Οι συν-κυρίαρχοι εξουδετερωτικοί επίτοποι κάνουν την ανοσία κατά της ιλαράς ανθεκτική στην εξέλιξη του ιού

Ένα διαρκές μυστήριο είναι γιατί ορισμένοι ιοί υφίστανται ταχεία αντιγονική εξέλιξη ενώ άλλοι είναι πιο αντιγονικά σταθεροί. Η απάντηση είναι πιο περίπλοκη από το ποσοστό μετάλλαξης του ιού. Οι ιοί της γρίπης και της ιλαράς είναι και οι δύο ιοί RNA με παρόμοια υψηλά ποσοστά μετάλλαξης.2 Ωστόσο, η γρίπη εξελίσσεται αντιγονικά για να διαβρώσει την ανοσία των αντισωμάτων, ενώ η ιλαρά είναι αντιγονικά σταθερή έτσι ώστε ένα εμβόλιο που αναπτύχθηκε πριν από μισό αιώνα εξακολουθεί να παρέχει πλήρη προστασία έναντι όλων των κυκλοφορούντων επί του παρόντος. στελέχη.

Η εξέλιξη του αντιγόνου και η ανοσία συνδέονται στενά. Το αντιγόνο αναφέρεται σε μια συγκεκριμένη ουσία που μπορεί να προκαλέσει μια ανοσολογική απόκριση στο σώμα, συμπεριλαμβανομένων βακτηρίων, ιών, μυκήτων, παρασίτων και άλλων μικροοργανισμών και των μεταβολιτών τους, μόρια κυτταρικής επιφάνειας, χημικές ουσίες κ.λπ. Τα αντιγόνα έχουν αλλάξει κατά την εξέλιξη, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε αλλαγές στην ανοσία σε αυτό το αντιγόνο. Μπορεί να φανεί ότι η ανοσία είναι πολύ σημαντική. Πρέπει επίσης να βελτιώσουμε το ανοσοποιητικό στην καθημερινή μας ζωή. Μέσω μιας υγιεινής διατροφής, η κατανάλωση Cistanche μπορεί επίσης να βελτιώσει το ανοσοποιητικό. Οι πολυσακχαρίτες του Cistanche μπορούν να ρυθμίσουν το ανοσοποιητικό σύστημα του ανθρώπινου σώματος. Η ανοσοαπόκριση βελτιώνει την ικανότητα στρες των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος και ενισχύει τη βακτηριοκτόνο δράση των κυττάρων του ανοσοποιητικού.

Κάντε κλικ στα οφέλη του σωληνίσκου cistanche

Μια υπόθεση είναι ότι οι επιφανειακές πρωτεΐνες ορισμένων ιών είναι λειτουργικά πιο ανεκτικές σε μεταλλάξεις από άλλες. Πράγματι, οι επιφανειακές πρωτεΐνες των ταχέως εξελισσόμενων ιών όπως η αιμοσυγκολλητίνη της γρίπης είναι αρκετά ανεκτικές σε μεταλλάξεις,3 ενώ η πρωτεΐνη της αιμοσυγκολλητίνης (Η) του ιού της ιλαράς είναι λιγότερο ανεκτική σε μεταλλάξεις.4 Ωστόσο, αυτή η υπόθεση δεν φαίνεται να είναι όλη η ιστορία, αφού είναι δυνατή η επιλογή μεταλλαγμάτων του ιού της ιλαράς που διαφεύγουν της εξουδετέρωσης από μεμονωμένα μονοκλωνικά αντισώματα.5

Σε μια νέα μελέτη, ο Mun˜ oz-Alı´a και οι συνεργάτες του1 αποδεικνύουν ότι τα χαρακτηριστικά της απόκρισης πολυκλωνικών αντισωμάτων στον ιό της ιλαράς διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στον περιορισμό της ιικής εξέλιξης. Η εξουδετερωτική δραστηριότητα της απόκρισης πολυκλωνικού αντισώματος στη μόλυνση ή τον εμβολιασμό μπορεί να εστιάζεται στενά σε έναν ή σε λίγους ανοσοκυρίαρχους επίτοπους, ή ευρέως αντιδραστική σε πολλαπλούς συνεπικρατούντες επίτοπους (Εικόνα 1).

Για τον ιό της γρίπης, η απόκριση του πολυκλωνικού εξουδετερωτικού αντισώματος είναι στενά εστιασμένη, έτσι ώστε οι μεμονωμένες ιικές μεταλλάξεις μπορούν να μειώσουν την εξουδετέρωση κατά 10-πλάσιο ή περισσότερο.6 Ο Mun˜ oz-Alı´a και οι συνεργάτες του δείχνουν ότι αντίθετα, το εξουδετερωτικό αντίσωμα απόκριση στον ιό της ιλαράς στοχεύει πολυάριθμους συνεπικρατούντες επίτοπους.

Συγκεκριμένα, ο Mun˜ oz-Alı´a και οι συνεργάτες του1 χρησιμοποιούν μια κομψή σειρά πειραμάτων μεταλλαξιογένεσης για να αποδείξουν ότι η ικανότητα της γλυκοπρωτεΐνης H του ιού της ιλαράς να διαφεύγει από τα εξουδετερωτικά αντισώματα περιορίζεται από πολλαπλούς συνεπικρατούντες επίτοπους. Χρησιμοποιούν in vitro επιλογές διαφυγής για τον εντοπισμό παραλλαγών του ιού της ιλαράς με μεταλλάξεις που διαφεύγουν της εξουδετέρωσης από μονοκλωνικά αντισώματα που στοχεύουν καθένα από τους οκτώ διακριτούς επιτόπους της πρωτεΐνης Η.

Στη συνέχεια εισάγουν μεταλλάξεις σε κάθε έναν από αυτούς τους επίτοπους έναν προς έναν και σε συνδυασμό και δοκιμάζουν πώς επηρεάζουν την εξουδετέρωση από πολυκλωνικά αντισώματα ορού. Τα αποτελέσματά τους δείχνουν ότι απαιτείται αφαίρεση τουλάχιστον πέντε συνεπικρατών επιτόπων για να παρατηρηθεί μια σημαντική μείωση στην εξουδετέρωση από πολυκλωνικό ορό που κατευθύνεται προς την πρωτεΐνη Η.

Επιπλέον, αποδεικνύουν ότι η ίδια η πρωτεΐνη Η είναι συνεπικρατούσα για την εξουδετέρωση του ιού με την άλλη κύρια επιφανειακή γλυκοπρωτεΐνη (F), έτσι ώστε οι μεταλλάξεις και στις δύο πρωτεΐνες απαιτούνται για μεγάλες σταγόνες στην εξουδετέρωση του ιού.

Έτσι, η ύπαρξη πολυάριθμων συνεπικρατών εξουδετερωτικών επιτόπων περιορίζει την αντιγονική εξέλιξη του ιού της ιλαράς. Ενώ ένας ιός όπως η γρίπη μπορεί συχνά να κερδίσει ένα μεγάλο όφελος διαφυγής του ανοσοποιητικού μέσω μιας μόνο μετάλλαξης, 6 ιοί ιλαράς μπορεί να απαιτούν πέντε ή περισσότερες συγκεκριμένες μεταλλάξεις για να αποκτήσουν ένα συγκρίσιμο όφελος. Ακόμη και για έναν ιό RNA επιρρεπή σε μεταλλάξεις, η απόκτηση πέντε συγκεκριμένων μεταλλάξεων είναι ένα γεγονός εξαιρετικά χαμηλής πιθανότητας - ειδικά επειδή, όπως αναφέρουν ο Mun˜ oz-Alı´a και οι συνεργάτες του1, αυτοί οι συνδυασμοί μεταλλάξεων διαφυγής είναι εξαιρετικά λειτουργικά επιβλαβείς.

Αυτά τα αποτελέσματα έχουν σημαντικές επιπτώσεις καθώς σκεφτόμαστε τη δυνατότητα για αντιγονική εξέλιξη νέων ιών, όπως ο SARS-CoV-2. Στις αρχές της πανδημίας, ορισμένοι πρότειναν ότι οι κοροναϊοί ήταν πιθανό να είναι αντιγονικά σταθεροί (όπως ο ιός ιλαράς) επειδή έχουν χαμηλότερο ρυθμό μετάλλαξης από άλλους ιούς RNA λόγω της κατοχής μιας πολυμεράσης με «διόρθωση» δράσης.2 Αλλά το αποτέλεσμα του Mun Ο oz-Alı´a και οι συνεργάτες του1 δείχνουν ότι ο ρυθμός μετάλλαξης είναι μόνο ένας παράγοντας που επηρεάζει την ιική αντιγονική εξέλιξη και η δυνατότητα για αντιγονική εξέλιξη εξαρτάται επίσης από την ανοσοκυριαρχία της απόκρισης του πολυκλωνικού εξουδετερωτικού αντισώματος.

Δυστυχώς, αυτή η απόκριση στους κοροναϊούς φαίνεται να είναι στενά εστιασμένη, έτσι ώστε οι μεμονωμένες ιικές μεταλλάξεις μπορούν να έχουν μεγάλες επιδράσεις στην εξουδετέρωση των πολυκλωνικών αντισωμάτων7,8 με τρόπο πιο παρόμοιο με τη γρίπη από τον ιό της ιλαράς. Αυτή η στενή εστίαση της απόκρισης του εξουδετερωτικού αντισώματος είναι πιθανώς ένας σημαντικός παράγοντας που επιτρέπει την αντιγονική εξέλιξη του SARS-CoV-29 και άλλων ανθρώπινων κοροναϊών.10

Γενικότερα, η εργασία του Mun˜ oz-Alı´a και των συνεργατών του1 προτείνει ότι για να αντιμετωπίσουμε την εξέλιξη του ιού, θα πρέπει να προσπαθήσουμε να αναπτύξουμε εμβόλια που προκαλούν αντισώματα που στοχεύουν πολλαπλούς διακριτούς εξουδετερωτικούς επιτόπους και επομένως μπορεί να είναι ανθεκτικά στη διαφυγή μέσω της ιικής αντιγονικής εξέλιξης, όπως τα φυσικά ανοσία κατά της ιλαράς.

Φυσικά, αυτό είναι πιο εύκολο να το λες παρά να το κάνεις! Αλλά η πρόοδος θα μπορούσε να προέλθει από την ανάπτυξη των συγκριτικών μελετών που περιγράφηκαν παραπάνω για την ανάπτυξη μιας βελτιωμένης μηχανιστικής κατανόησης του γιατί η απόκριση εξουδετερωτικού αντισώματος σε ορισμένους ιούς στοχεύει πολλούς συνεπικρατούντες επίτοπους, ενώ για άλλους εστιάζεται σε μεγάλο βαθμό σε έναν μόνο ανοσοκυρίαρχο επίτοπο.

Σχήμα 1. Η απόκριση πολυκλωνικού αντισώματος σε έναν ιό μπορεί να είναι εστιασμένη ή ευρεία Σε αυτό το παράδειγμα, ο ιός Α έχει έναν μόνο ανοσοκυρίαρχο επίτοπο, έτσι ώστε μια μοναδική μετάλλαξη μειώνει πολύ την εξουδετέρωση αντισωμάτων. Αντίθετα, οι πολλαπλοί συνεπικρατούντες επίτοποι στον ιό Β καθιστούν την ανοσολογική διαφυγή εξαιρετικά απίθανη, καθώς αυτό θα απαιτούσε μεγάλο αριθμό μεταλλάξεων που μπορεί να έχουν κόστος φυσικής κατάστασης.

ΔΗΛΩΣΗ ΣΥΜΦΕΡΟΝΤΩΝ

Οι συγγραφείς δεν δηλώνουν ανταγωνιστικά συμφέροντα.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΚΕΣ ΑΝΑΦΟΡΕΣ

1. Mun˜ oz-Alı´a, MA, Nace, RA, Zhang, L., and Russell, SJ (2021). Η στερεοτυπική εξέλιξη του ιού της ιλαράς περιορίζεται από πολλαπλούς συν-κυρίαρχους επίτοπους Β κυττάρων στις επιφανειακές γλυκοπρωτεΐνες του. Cell Rep. Med.

2, 100225. 2. Sanjua´ n, R., Nebot, MR, Chirico, N., Mansky, LM, and Belshaw, R. (2010). Τα ποσοστά μετάλλαξης του ιού. J. Virol. 84, 9733–9748.

3. Doud, MB και Bloom, JD (2016). Ακριβής μέτρηση των επιπτώσεων όλων των μεταλλάξεων αμινοξέων στην αιμοσυγκολλητίνη της γρίπης. Ιοί 8, 8.

4. Fulton, BO, Sachs, D., Beaty, SM, Won, ST, Lee, B., Palese, P. και Heaton, NS (2015). Η ανάλυση μετάλλαξης του ιού της ιλαράς υποδηλώνει περιορισμούς στην αντιγονική παραλλαγή των γλυκοπρωτεϊνών. Cell Rep. 11, 1331– 1338.

5. Birrer, MJ, Udem, S., Nathenson, S., and Bloom, BR (1981). Αντιγονικές παραλλαγές του ιού της ιλαράς. Nature 293, 67–69.

6. Lee, JM, Eguia, R., Zost, SJ, Choudhary, S., Wilson, PC, Bedford, T., Stevens-Ayers, T., Boeckh, M., Hurt, AC, Lakdawala, SS, κ.ά. al. (2019). Χαρτογράφηση της παραλλαγής από άτομο σε άτομο σε ιικές μεταλλάξεις που διαφεύγουν από πολυκλωνικό ορό που στοχεύει την αιμοσυγκολλητίνη της γρίπης. eLife 8, e49324.

7. Greaney, AJ, Loes, AN, Crawford, KHD, Starr, TN, Malone, KD, Chu, HY και Bloom, JD (2021). Ολοκληρωμένη χαρτογράφηση μεταλλάξεων στον τομέα δέσμευσης υποδοχέα SARS-CoV-2 που επηρεάζουν την αναγνώριση από πολυκλωνικά αντισώματα ανθρώπινου πλάσματος. Cell Host Microbe 29, 463–476.e6.

8. Weisblum, Y., Schmidt, F., Zhang, F., DaSilva, J., Poston, D., Lorenzi, JC, Muecksch, F., Rutkowska, M., Hoffmann, H.-H., Μιχαηλίδης , Ε., et αϊ. (2020). Αποδράστε από τα εξουδετερωτικά αντισώματα από παραλλαγές πρωτεΐνης ακίδας SARS-CoV2. eLife 9, e61312.

9. Wibmer, CK, Ayres, F., Hermanus, T., Madzivhandila, M., Kgagudi, P., Lambson, BE, Vermeulen, M., Berg, K., van den Rossouw, T., Boswell, M ., et al. (2021). SARS-CoV-2 501Το Y.V2 διαφεύγει από την εξουδετέρωση από το πλάσμα δότη της Νότιας Αφρικής COVID-19. bioRxiv, 2021.01.18.427166.

10. Eguia, R., Crawford, KHD, Stevens-Ayers, T., Kelnhofer-Millevolte, L., Greninger, AL, Englund, JA, Boeckh, MJ και Bloom, JD (2020). Ένας ανθρώπινος κοροναϊός εξελίσσεται αντιγονικά για να ξεφύγει από την ανοσία των αντισωμάτων. bioRxiv, 2020.12.17.423313.

Ο Munoz-Alia και οι συνεργάτες του1 αποδεικνύουν ότι η εξουδετέρωση της ανοσίας αντισωμάτων στην ιλαρά αντιστέκεται στην εξελικτική διαφυγή του ιού επειδή στοχεύει πολλούς διαφορετικούς ιικούς επιτόπους. Το έργο τους συμβάλλει στην κατανόηση του τι καθορίζει εάν ένας ιός μπορεί να εξελιχθεί για να αποφύγει την ανοσία.

For more information:1950477648nn@gmail.com