Casirivimab και Imdevimab σε ασθενείς που εισήχθησαν στο νοσοκομείο με COVID-19 (ΑΝΑΚΤΗΣΗ): Μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη, ανοιχτή δοκιμή πλατφόρμας

Για περισσότερες πληροφορίες:ali.ma@wecistanche.com

Περίληψη

Ιστορικό

Το Casirivimab και το imdevimab είναι μη ανταγωνιστικά μονοκλωνικά αντισώματα που συνδέονται σε δύο διαφορετικές θέσεις στην περιοχή δέσμευσης υποδοχέα τουSARS-CoV-2ακίδα γλυκοπρωτεΐνης, εμποδίζοντας την είσοδο του ιού στα κύτταρα ξενιστές. Στόχος μας ήταν να αξιολογήσουμε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του casirivimab και του imdevimab που χορηγούνται σε συνδυασμό σε ασθενείς που εισάγονται στο νοσοκομείο μεCOVID-19.

Μέθοδοι

Το RECOVERY είναι μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη, ανοιχτή δοκιμή πλατφόρμας που συγκρίνει διάφορες πιθανές θεραπείες με τη συνήθη φροντίδα σε ασθενείς που εισάγονται σε νοσοκομείο μεCOVID-19. 127 νοσοκομεία του Ηνωμένου Βασιλείου συμμετείχαν στην αξιολόγηση των casirivimab και imdevimab. Κατάλληλοι συμμετέχοντες ήταν ασθενείς ηλικίας τουλάχιστον 12 ετών που εισήχθησαν στο νοσοκομείο με κλινικά ύποπτη ή εργαστηριακά επιβεβαιωμένη λοίμωξη SARS-CoV-2. Οι συμμετέχοντες κατανεμήθηκαν τυχαία (1:1) είτε στο συνηθισμένο πρότυπο φροντίδας μόνο είτε στη συνήθη φροντίδα συν casirivimab 4 g και imdevimab 4 g που χορηγήθηκαν μαζί σε μία μόνο ενδοφλέβια έγχυση. Οι ερευνητές και οι αξιολογητές δεδομένων καλύφθηκαν σε αναλύσεις των δεδομένων αποτελέσματος κατά τη διάρκεια της δοκιμής. Το πρωταρχικό αποτέλεσμα ήταν 28-η ημερήσια θνησιμότητα από κάθε αιτία που αξιολογήθηκε με βάση την πρόθεση θεραπείας, πρώτα μόνο σε ασθενείς χωρίς ανιχνεύσιμα αντισώματα έναντι της λοίμωξης SARS-CoV-2 τυχαιοποιημένα (δηλαδή, σε αυτούς που ήταν οροαρνητικοί) και στη συνέχεια σε ο συνολικός πληθυσμός. Η ασφάλεια αξιολογήθηκε σε όλους τους συμμετέχοντες που έλαβαν casirivimab και imdevimab. Η δοκιμή έχει καταχωρηθεί στο ISRCTN (50189673) και στο ClinicalTrials.gov (NCT04381936).

Ευρήματα

Μεταξύ 18 Σεπτεμβρίου, 2020 και 22 Μαΐου, 2{{30}}21, 9785 ασθενείς που εγγράφηκαν στο RECOVERY ήταν κατάλληλοι για casirivimab και imdevimab, εκ των οποίων οι 4839 ήταν τυχαία κατανεμήθηκε σε casirivimab και imdevimab συν τη συνήθη φροντίδα και 4946 μόνο στη συνήθη φροντίδα. 3153 (32 τοις εκατό ) από 9785 ασθενείς ήταν οροαρνητικοί, 5272 (54 τοις εκατό ) ήταν οροθετικοί και 1360 (14 τοις εκατό ) είχαν άγνωστη αρχική κατάσταση αντισωμάτων. 812 (8 τοις εκατό ) ασθενείς ήταν γνωστό ότι είχαν λάβει τουλάχιστον μία δόση εμβολίου SARS-CoV-2. Στον πληθυσμό πρωτογενούς αποτελεσματικότητας των οροαρνητικών ασθενών, 396 (24 τοις εκατό ) από 1633 ασθενείς που κατανεμήθηκαν σε casirivimab και imdevimab έναντι 452 (30 τοις εκατό ) από 1520 ασθενείς που χορηγήθηκαν στη συνήθη φροντίδα πέθαναν μέσα σε 28 ημέρες (αναλογία ποσοστού [RR] 0,79, 9 τοις εκατό CI 0,69–0,91, p=0·0009). Σε μια ανάλυση όλων των ασθενών που μοιράστηκαν τυχαία (ανεξάρτητα από την αρχική κατάσταση αντισωμάτων), 943 (19 τοις εκατό ) από 4839 ασθενείς που κατανεμήθηκαν σε casirivimab και imdevimab έναντι 1029 (21 τοις εκατό) από 4946 ασθενείς που χορηγήθηκαν στη συνήθη φροντίδα πέθαναν μέσα σε 28 ημέρες (RR 0· 94, 95 τοις εκατό CI 0·86–1·02· p=0·14). Η αναλογική επίδραση του casirivimab και του imdevimab στη θνησιμότητα διέφερε σημαντικά μεταξύ οροθετικών και οροαρνητικών ασθενών (τιμή p για ετερογένεια=0·002). Δεν υπήρξαν θάνατοι που να αποδίδονται στη θεραπεία ή σημαντικές διαφορές μεταξύ των ομάδων στις προκαθορισμένες εκβάσεις ασφάλειας της θνησιμότητας λόγω ειδικής αιτίας, καρδιακής αρρυθμίας, θρόμβωσης ή μείζονος αιμορραγίας. Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε επτά (<1%) participants="" were="" believed="" by="" the="" local="" investigator="" to="" be="" related="" to="" treatment="" with="" casirivimab="" and="">

Ερμηνεία

Σε ασθενείς που εισήχθησαν στο νοσοκομείο με COVID-19, ο συνδυασμός μονοκλωνικών αντισωμάτων casirivimab και imdevimab μείωσε την 28-ημερήσια θνησιμότητα σε ασθενείς που ήταν οροαρνητικοί (και επομένως δεν είχαν δημιουργήσει τη δική τους χυμικήαπρόσβλητοςαπάντηση) κατά την έναρξη αλλά όχι σε εκείνους που ήταν οροθετικοί κατά την έναρξη.

Χρηματοδότηση

Έρευνα και Καινοτομία του Ηνωμένου Βασιλείου (Συμβούλιο Ιατρικής Έρευνας) και Εθνικό Ινστιτούτο Έρευνας Υγείας

Ομάδα συνεργασίας RECOVERY

Εισαγωγή

Τα μονοκλωνικά αντισώματα είναι ένα σύνολο πανομοιότυπων αντισωμάτων που έχουν υψηλή ειδικότητα και συγγένεια για έναν μόνο επίτοπο. Έχει αποδειχθεί ότι είναι ασφαλή και αποτελεσματικά σε επιλεγμένες ιογενείς ασθένειες όταν χρησιμοποιούνται για προφύλαξη (αναπνευστικός συγκυτιακός ιός) ή θεραπεία (νόσος του ιού Έμπολα). για την απελευθέρωση σωματιδίων του ιού και την εξουδετέρωση της ικανότητάς τους να μολύνουν τα κύτταρα ξενιστές. Τα μονοκλωνικά αντισώματα μπορεί επίσης να συνδεθούν με ιικά αντιγόνα που εκφράζονται στην επιφάνεια των μολυσμένων κυττάρων και να διεγείρουν την εξαρτώμενη από αντισώματα φαγοκυττάρωση και κυτταροτοξικότητα μέσω του κρυσταλλώσιμου τμήματος του αντισώματος.4

Κάντε κλικ στα προϊόντα Cistanches και Cistanche για ανοσία

Η μόλυνση από SARS-CoV-2 ξεκινά με τη δέσμευση της ιικής διαμεμβρανικής γλυκοπρωτεΐνης ακίδας στο ένζυμο μετατροπής της αγγειοτενσίνης 2 στην επιφάνεια των κυττάρων-ξενιστών.5 Η περιοχή δέσμευσης υποδοχέα της γλυκοπρωτεΐνης ακίδας είναι, κατά συνέπεια, ο κύριος στόχος για εξουδετέρωση αντισώματα.6 Μετά την εμφάνιση του SARS-CoV-2, τα μονοκλωνικά αντισώματα που στοχεύουν την περιοχή δέσμευσης υποδοχέα ακίδας απομονώθηκαν γρήγορα από εξανθρωπισμένα ποντίκια και από περιφερικά Β κύτταρα αναρρωθέντων ασθενών.7,8 Anti-SARS-CoV{{ 14}} μονοκλωνικά αντισώματα εξουδετέρωσης πρωτεϊνών ακίδας έχουν δείξει in-vivo αποτελεσματικότητα τόσο σε θεραπευτικές όσο και σε προφυλακτικές ρυθμίσεις σε μοντέλα ποντικών και μοντέλα πρωτευόντων πλην του ανθρώπου, με μειώσεις στο ιικό φορτίο και την παθολογία των πνευμόνων.9–12

Το Casirivimab και το imdevimab είναι δύο μη ανταγωνιστικά, υψηλής συγγένειας ανθρώπινα IgG1 αντι-SARS-CoV-2 μονοκλωνικά αντισώματα, τα οποία συνδέονται ειδικά με τον τομέα δέσμευσης υποδοχέα της ακίδας γλυκοπρωτεΐνης του SARS-CoV-2, εμποδίζοντας την είσοδο του ιού στα κύτταρα ξενιστές.13 Ένας συνδυασμός αντισωμάτων που συνδέονται με μη επικαλυπτόμενους επιτόπους, αντί για ένα μεμονωμένο αντίσωμα, αποσκοπεί στην ελαχιστοποίηση της πιθανότητας απώλειας αντιϊκής δραστηριότητας λόγω ιικών παραλλαγών που κυκλοφορούν στη φύση ή ανάπτυξης μεταλλαγμάτων διαφυγής υπό το φάρμακο πίεση.14 Σε μια κλινική μελέτη σε ενήλικες εξωτερικούς ασθενείς με λοίμωξη SARS-CoV{-2 και παράγοντες κινδύνου για σοβαρή COVID-19, ο συνδυασμός casirivimab και imdevimab ήταν καλά ανεκτός και, σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο, μειωμένο ιικό φορτίο στον ανώτερο αεραγωγό, μείωσε το χρόνο μέχρι την υποχώρηση των συμπτωμάτων και μείωσε τη σύνθετη έκβαση της εισαγωγής στο νοσοκομείο που σχετίζεται με τον COVID ή τη θνησιμότητα από κάθε αιτία.15,16 Ο συνδυασμός casirivimab και imdevimab έχει επίσης αποδειχθεί ότι προλαμβάνει το SARS -CoV{ {20}} λοίμωξη σε προηγουμένως μη μολυσμένες οικιακές επαφές μολυσμένων ατόμων.17 Άλλα προϊόντα μονοκλωνικών αντισωμάτων κατά της ακίδας έχουν επίσης δείξει αντιική και κλινική δράση σε ενήλικους εξωτερικούς ασθενείς με λοίμωξη SARS-CoV-2.18,19 Στις Η.Π.Α. , Ο Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων των Η.Π.Α. έχει δώσει εξουσιοδότηση για τη χρήση έκτακτης ανάγκης για τη χρήση του bamlanivimab με etesevimab, casirivimab και imdevimab, και sotrovimab σε εξωτερικούς ασθενείς με ήπιο έως μέτριο COVID-19.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει εγκρίνει τον συνδυασμό casirivimab και imdevimab για χρήση σε ασθενείς που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο εξέλιξης σε σοβαρό COVID-19 αλλά δεν χρειάζονται συμπληρωματικό οξυγόνο. Τα ενδιάμεσα αποτελέσματα από μια μικρή δοκιμή20 του casirivimab και του imdevimab σε ασθενείς που εισήχθησαν σε νοσοκομείο με COVID-19 που απαιτούσαν οξυγόνο χαμηλής ροής ήταν σύμφωνα με κλινικό όφελος σε οροαρνητικούς ασθενείς. Ωστόσο, μέχρι σήμερα, καμία θεραπεία κατευθυνόμενη από τον ιό δεν έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τη θνησιμότητα σε ασθενείς που εισάγονται στο νοσοκομείο με COVID-19, για τους οποίους οι μόνες θεραπείες που έχουν αποδειχθεί μέχρι στιγμής ότι μειώνουν τη θνησιμότητα ήταν αυτές που τροποποιούν τη φλεγμονώδη απόκριση.21 –24 Η μόνη δημοσιευμένη δοκιμή ενός μονοκλωνικού αντισώματος κατά της ακίδας (bamlanivimab) σε ασθενείς που εισήχθησαν στο νοσοκομείο τερματίστηκε λόγω ματαιότητας αφού 314 ασθενείς είχαν τυχαιοποιηθεί σε θεραπεία.25

Δύο άλλες υπομελέτες προϊόντων μονοκλωνικών αντισωμάτων (μονοθεραπεία με σοτροβιμάμπη και BRII-196 με συνδυαστική θεραπεία BRII{-198) σε ασθενείς που εισήχθησαν στο νοσοκομείο με COVID{-19 τερματίστηκαν επίσης λόγω ματαιότητας με μεγέθη δείγματος 344 , και 343, αντίστοιχα.26 Στις πρώτες αρχές, η κλινική ανταπόκριση σε θεραπείες που βασίζονται σε αντισώματα μπορεί να είναι μεγαλύτερη σε άτομα στην αρχή της νόσου ή σε άτομα που δεν έχουν αποτελεσματικήαπρόσβλητοςαπάντηση. Αυτή η θεωρία υποστηρίζεται από στοιχεία κλινικού οφέλους στην πρώιμη νόσο και στοιχεία ότι η αρχική κατάσταση αντισωμάτων κατά του SARS-CoV-2 μπορεί να είναι ένας σημαντικός προγνωστικός παράγοντας της επίδρασης των μονοκλωνικών αντισωμάτων κατά της ακίδας στο ιικό φορτίο.15,16, 20,27 Ένα σημαντικό ποσοστό των ασθενών με COVID-19 που εισάγονται στο νοσοκομείο είναι οροαρνητικοί κατά την εισαγωγή και παρόλο που ένα μεγαλύτερο ποσοστό έχει ήδη ανιχνεύσιμα αντισώματα κατά του SARS-CoV-2, η ποιότητα τωνανοσολογικόΗ ανταπόκριση μπορεί να είναι κακή, καθώς δεν κατάφερε να αποτρέψει την εξέλιξη της νόσου.28 Ως εκ τούτου, τα μονοκλωνικά αντισώματα κατά της ακίδας μπορεί να έχουν οφέλη ακόμη και σε μεταγενέστερη νόσο COVID-19. Εδώ αναφέρουμε τα αποτελέσματα μιας μεγάλης τυχαιοποιημένης ελεγχόμενης δοκιμής συνδυασμού casirivimab και imdevimab σε ασθενείς που εισήχθησαν σε νοσοκομείο με COVID-19.

Μέθοδοι

Σχεδιασμός μελέτης και συμμετέχοντες

Η δοκιμή τυχαιοποιημένης αξιολόγησης της θεραπείας COVID-19 (RECOVERY) είναι μια μεμονωμένα τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη, ανοιχτής ετικέτας, δοκιμή πλατφόρμας που ξεκίνησε από ερευνητές και έχει σχεδιαστεί για την αξιολόγηση των επιπτώσεων πιθανών θεραπειών σε ασθενείς που εισάγονται σε νοσοκομείο με COVID{{3 }}. Λεπτομέρειες του σχεδιασμού της δοκιμής και τα αποτελέσματα για άλλες πιθανές θεραπείες (δεξαμεθαζόνη, υδροξυχλωροκίνη, λοπιναβίρη-ριτοναβίρη, αζιθρομυκίνη, τοσιλιζουμάμπη, πλάσμα ανάρρωσης, κολχικίνη και ασπιρίνη) έχουν δημοσιευτεί στο παρελθόν.22,23,28-33 Η δοκιμή βρίσκεται σε εξέλιξη στις νοσοκομειακοί οργανισμοί στο Ηνωμένο Βασίλειο που υποστηρίζονται από το Εθνικό Ινστιτούτο για την Έρευνα Υγείας για την Κλινική Έρευνα του Δικτύου (παράρτημα σελ. 3–27). Από αυτά, 127 νοσοκομεία του Ηνωμένου Βασιλείου συμμετείχαν στην αξιολόγηση του casirivimab και του imdevimab (Regeneron Pharmaceuticals, Tarrytown, Νέα Υόρκη, ΗΠΑ). Η δοκιμή συντονίστηκε από το Τμήμα Υγείας του Πληθυσμού του Nuffield στο Πανεπιστήμιο της Οξφόρδης (Οξφόρδη, Ηνωμένο Βασίλειο), τον χορηγό της δοκιμής.

Η δοκιμή διεξάγεται σύμφωνα με τις αρχές του International Conference on Harmonisation–Good Clinical Practice και έχει εγκριθεί από τη Ρυθμιστική Υπηρεσία Φαρμάκων και Προϊόντων Υγείας του Ηνωμένου Βασιλείου (MHRA) και την Επιτροπή Δεοντολογίας της Έρευνας του Cambridge East (αναφ.: 20/EE/0101). . Το πρωτόκολλο και το σχέδιο στατιστικής ανάλυσης βρίσκονται στο παράρτημα (σελ. 69–150) με πρόσθετες πληροφορίες διαθέσιμες στον ιστότοπο της μελέτης. Οι ασθενείς που εισήχθησαν στο νοσοκομείο ήταν επιλέξιμοι για τη μελέτη εάν είχαν κλινικά ύποπτη ή εργαστηριακά επιβεβαιωμένη λοίμωξη από SARS-CoV-2 και κανένα ιατρικό ιστορικό που θα μπορούσε, κατά τη γνώμη του θεράποντος ιατρού, να έθετε τον ασθενή σε σημαντικό κίνδυνο εάν επρόκειτο να συμμετάσχουν στη δίκη. Ασθενείς που είχαν λάβει ενδοφλέβιαανοσοσφαιρίνηθεραπεία κατά την τρέχουσα εισαγωγή και τα παιδιά που ζυγίζουν<40 kg="" or="" aged=""><12 years="" were="" not="" eligible="" for="" randomization="" to="" casirivimab="" and="" imdevimab.="" pregnant="" and="" breastfeeding="" women="" were="" eligible="" for="" inclusion.="" written="" informed="" consent="" was="" obtained="" from="" all="" patients,="" or="" a="" legal="" representative="" if="" they="" were="" too="" unwell="" or="" unable="" to="" provide="">

Τυχαιοποίηση και κάλυψη

Τα βασικά δεδομένα συλλέχθηκαν χρησιμοποιώντας μια διαδικτυακή φόρμα αναφοράς περιστατικών που περιελάμβανε πληροφορίες για τα δημογραφικά χαρακτηριστικά, το επίπεδο αναπνευστικής υποστήριξης, τις κύριες συννοσηρότητες, την καταλληλότητα της θεραπείας της μελέτης για έναν συγκεκριμένο ασθενή και τη διαθεσιμότητα της θεραπείας στο χώρο της μελέτης (παράρτημα σελ. 34– 36). Τα δεδομένα σχετικά με την κατάσταση εμβολιασμού SARS-CoV-2 συλλέχθηκαν από τις 22 Δεκεμβρίου 2020

Η βασική παρουσία τουκατά του SARS-CoV-2Τα αντισώματα προσδιορίστηκαν για κάθε συμμετέχοντα χρησιμοποιώντας δείγματα ορού που ελήφθησαν τη στιγμή της τυχαιοποίησης. Η ανάλυση έγινε σε κεντρικό εργαστήριο χρησιμοποιώντας το OxfordΑνοσοδοκιμασία(the University of Oxford, Oxford, UK), μια επικυρωμένη 384-πλάκα έμμεσης ELISA για IgG κατά της ακίδας (παράρτημα σελ 28).34 Οι συμμετέχοντες κατηγοριοποιήθηκαν ως οροθετικοί ή οροαρνητικοί χρησιμοποιώντας ένα προκαθορισμένο όριο ανάλυσης με 99 τοις εκατό ή υψηλότερη ευαισθησία και ειδικότητα στην ανίχνευση ατόμων με λοίμωξη από SARS-CoV-2 τουλάχιστον 20 ημέρες πριν.ανοσοδοκιμασίεςγια ολικά αντισώματα κατά των ακίδων και αντινουκλεοκαψιδών (Roche Diagnostics, Βασιλεία, Ελβετία) με οροθετικά κατώφλια που ορίζονται ως μεγαλύτερα από 0·8 και μεγαλύτερα από 0·1, αντίστοιχα (παράρτημα σελ 28) .

Οι επιλέξιμοι και συναινούντες ασθενείς κατατάχθηκαν (1:1:1) είτε με το συνηθισμένο πρότυπο περίθαλψης, το συνηθισμένο πρότυπο περίθαλψης συν το casirivimab και το imdevimab (συνδυασμός αντισωμάτων), το συνηθισμένο μας πρότυπο περίθαλψης και το πλάσμα ανάρρωσης (μέχρι τις 15 Ιανουαρίου 2021), χρησιμοποιώντας απλή (μη στρωματοποιημένη) τυχαιοποίηση βασισμένη στον ιστό με την κατανομή απόκρυψη μέχρι την τυχαιοποίηση (παράρτημα σελ. 32–34). Η δοκιμή δεν σχεδιάστηκε για να συγκρίνει άμεσα το πλάσμα της αναρρώσεως με το casirivimab και το imdevimab και η σύγκριση του αναρρωτικού πλάσματος έναντι της συνήθους φροντίδας έχει αναφερθεί προηγουμένως.28 Για ορισμένους ασθενείς, ο συνδυασμός αντισωμάτων δεν ήταν διαθέσιμος στο νοσοκομείο τη στιγμή της εγγραφής ή εξετάστηκε από τον θεράποντα ιατρό είτε οπωσδήποτε ενδείκνυται είτε οπωσδήποτε αντενδείκνυται.

Αυτοί οι ασθενείς αποκλείστηκαν από την τυχαιοποιημένη σύγκριση μεταξύ casirivimab και imdevimab έναντι της συνήθους φροντίδας. Ως δοκιμή πλατφόρμας και σε παραγοντικό σχεδιασμό, οι ασθενείς θα μπορούσαν να ταξινομηθούν ταυτόχρονα τυχαία σε άλλες ομάδες θεραπείας: αζιθρομυκίνη, κολχικίνη, ασπιρίνη ή βαρισιτινίμπη έναντι της συνήθους φροντίδας. Περισσότερες λεπτομέρειες για το πότε ήταν ανοιχτές αυτές οι παραγοντικές αναθέσεις παρέχονται στο παράρτημα (σελ. 32–34). Μέχρι τις 24 Ιανουαρίου 2021, η δοκιμή επέτρεπε επίσης μια επακόλουθη τυχαία ανάθεση σε ασθενείς με προοδευτική COVID-19 (στοιχεία υποξίας και υπερφλεγμονώδους κατάστασης) στο tocilizumab έναντι της συνήθους φροντίδας. Οι συμμετέχοντες και το τοπικό προσωπικό της μελέτης δεν ήταν καλυμμένοι στη θεραπεία που χορηγήθηκε. Η διευθύνουσα επιτροπή της δοκιμής, οι ερευνητές και όλα τα άλλα άτομα που συμμετείχαν στη δοκιμή καλύφθηκαν σε αναλύσεις των δεδομένων έκβασης κατά τη διάρκεια της δοκιμής.

Διαδικασίες

Οι ασθενείς που κατανεμήθηκαν στον συνδυασμό αντισωμάτων επρόκειτο να λάβουν μία εφάπαξ δόση casirivimab 4 g και imdevimab 4 g χορηγούμενα μαζί σε 250 ml αλατούχου ορού 0,9 τοις εκατό που εγχύθηκαν ενδοφλεβίως σε διάστημα 60 λεπτών (συν ή πλην 15 λεπτά) το συντομότερο είναι δυνατή μετά από τυχαιοποίηση. Η δόση των 4 g ανά αντίσωμα επιλέχθηκε για να μεγιστοποιήσει την πιθανότητα θεραπευτικού αποτελέσματος διασφαλίζοντας παράλληλα την ασφάλεια των ασθενών, με βάση προκαταρκτικά δεδομένα από μελέτες εσωτερικού νοσηλευτικού ιδρύματος (NCT04426695) και εξωτερικού (NCT04425629) για την ασφάλεια, την ανεκτικότητα και την αποτελεσματικότητα του casirivimab (και imdevimab) αδημοσίευτα στοιχεία, Regeneron Pharmaceuticals). Τα πρώιμα αποτελέσματα ασφάλειας καταγράφηκαν από το προσωπικό του ιστότοπου χρησιμοποιώντας μια ηλεκτρονική φόρμα 72 ώρες μετά την τυχαιοποίηση (παράρτημα σελ. 37–41).

Μια ηλεκτρονική φόρμα παρακολούθησης συμπληρώθηκε από το προσωπικό του ιστότοπου όταν οι ασθενείς έβγαιναν εξιτήριο, είχαν πεθάνει ή 28 ημέρες μετά την τυχαιοποίηση, όποιο από τα δύο συνέβη πρώτο (παράρτημα σελ. 42-48). Καταγράφηκαν πληροφορίες σχετικά με τη συμμόρφωση με την εκχωρημένη δοκιμαστική θεραπεία, τη λήψη άλλων θεραπειών για τον COVID-19, τη διάρκεια εισαγωγής, τη λήψη αναπνευστικής ή νεφρικής υποστήριξης και τη ζωτική κατάσταση (συμπεριλαμβανομένης της αιτίας θανάτου). Επιπλέον, συλλέχθηκαν τακτικά δεδομένα υγειονομικής περίθαλψης και μητρώου, συμπεριλαμβανομένων πληροφοριών για τη ζωτική κατάσταση την ημέρα 28 (με ημερομηνία και αιτία θανάτου), εξιτήριο από το νοσοκομείο και λήψη αναπνευστικής υποστήριξης ή θεραπείας νεφρικής υποκατάστασης.

Αποτελέσματα

Τα αποτελέσματα αξιολογήθηκαν σε 28 ημέρες μετά την τυχαιοποίηση, με περαιτέρω αναλύσεις να προσδιορίζονται στους 6 μήνες. Το πρωταρχικό αποτέλεσμα ήταν 28-ημερήσια θνησιμότητα από κάθε αιτία. Τα δευτερεύοντα αποτελέσματα ήταν ο χρόνος εξόδου από το νοσοκομείο και, σε ασθενείς που δεν υποβάλλονταν σε επεμβατικό μηχανικό αερισμό τυχαιοποιημένα, το σύνθετο αποτέλεσμα του επεμβατικού μηχανικού αερισμού (συμπεριλαμβανομένης της εξωσωματικής οξυγόνωσης μεμβράνης) ή ο θάνατος. Τα προκαθορισμένα επικουρικά κλινικά αποτελέσματα ήταν η χρήση επεμβατικού ή μη επεμβατικού αερισμού μεταξύ ασθενών που δεν υποβάλλονταν σε κανέναν αερισμό τυχαιοποιημένα, ο χρόνος μέχρι την επιτυχή διακοπή του επεμβατικού μηχανικού αερισμού (που ορίζεται ως η διακοπή του επεμβατικού μηχανικού αερισμού εντός και η επιβίωση σε 28 ημέρες) , και χρήση θεραπείας νεφρικής υποκατάστασης (αιμοκάθαρση ή αιμοδιήθηση). Οι πληροφορίες σχετικά με τις πιθανολογούμενες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες συλλέχθηκαν με ταχεία τρόπο για συμμόρφωση με τις κανονιστικές απαιτήσεις. Λεπτομέρειες για τις μεθόδους που χρησιμοποιούνται για την εξακρίβωση και την εξαγωγή των αποτελεσμάτων βρίσκονται στο παράρτημα (σελ. 151–71).

Τα προκαθορισμένα αποτελέσματα ασφάλειας ήταν η θνησιμότητα λόγω ειδικής αιτίας, η μείζονα καρδιακή αρρυθμία και τα θρομβωτικά και μείζονα αιμορραγικά συμβάντα (συλλέγονται μόνο από τις 6 Νοεμβρίου 2021). Οι πληροφορίες για τα πρώιμα αποτελέσματα ασφάλειας στις 72 ώρες μετά την τυχαιοποίηση (επιδείνωση της αναπνευστικής κατάστασης, σοβαρές αλλεργικές αντιδράσεις, πυρετός, αιφνίδια υπόταση, κλινική αιμόλυση και θρομβωτικά επεισόδια) σταμάτησαν στις 19 Φεβρουαρίου 2021, κατόπιν συμβουλής της επιτροπής παρακολούθησης δεδομένων της μελέτης και σύμφωνα με με το πρωτόκολλο.

Στατιστική ανάλυση

Για όλα τα αποτελέσματα, κάναμε αναλύσεις πρόθεσης για θεραπεία συγκρίνοντας ασθενείς που κατανεμήθηκαν τυχαία σε casirivimab και imdevimab με ασθενείς που είχαν τυχαία χορηγηθεί στη συνήθη φροντίδα αλλά για τους οποίους ο συνδυασμός αντισωμάτων ήταν διαθέσιμος και κατάλληλος ως θεραπεία. Για το πρωταρχικό αποτέλεσμα της θνησιμότητας 28-ημέρας, το log-rank που παρατηρήθηκε μείον το αναμενόμενο στατιστικό στοιχείο και η διακύμανσή του χρησιμοποιήθηκαν τόσο για τον έλεγχο της μηδενικής υπόθεσης των ίσων καμπυλών επιβίωσης (δηλ., του log-rank test) όσο και για τον υπολογισμό του εκτίμηση ενός σταδίου του μέσου ποσοστού θνησιμότητας (RR). Κατασκευάσαμε καμπύλες επιβίωσης Kaplan-Meier για να εμφανίσουμε τη αθροιστική θνησιμότητα κατά την περίοδο 28-ημέρας. Χρησιμοποιήσαμε την ίδια μέθοδο για να αναλύσουμε το χρόνο μέχρι την έξοδο από το νοσοκομείο και την επιτυχή διακοπή του επεμβατικού μηχανικού αερισμού, με ασθενείς που πέθαναν στο νοσοκομείο να λογοκρίνονται την 29η ημέρα.

Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την εκφόρτωση προέκυψε από τις εκτιμήσεις Kaplan-Meier. Για την προκαθορισμένη σύνθετη δευτερογενή έκβαση της εξέλιξης σε επεμβατικό μηχανικό αερισμό ή θάνατο εντός 28 ημερών (σε όσους δεν λαμβάνουν επεμβατικό μηχανικό αερισμό τυχαία) και τα επικουρικά κλινικά αποτελέσματα λήψης αερισμού και χρήσης αιμοκάθαρσης ή αιμοδιήθησης, οι ακριβείς ημερομηνίες δεν ήταν διαθέσιμα και έτσι υπολογίστηκε ο λόγος κινδύνου. Οι εκτιμήσεις του ποσοστού και των αναλογιών κινδύνου εμφανίζονται με 95 τοις εκατό CI. Υπό το φως των νέων στοιχείων που έγιναν διαθέσιμα κατά τη διάρκεια της δοκιμής, υποτέθηκε η υπόθεση ότι οποιαδήποτε ευεργετική επίδραση του casirivimab και του imdevimab θα ήταν μεγαλύτερη μεταξύ των οροαρνητικών συμμετεχόντων (και μπορεί να είναι αμελητέα στους οροθετικούς συμμετέχοντες).20,35

Συνεπώς, πριν από οποιαδήποτε αποκάλυψη των αποτελεσμάτων, η διευθύνουσα επιτροπή της δοκιμής διευκρίνισε ότι ο έλεγχος υποθέσεων της επίδρασης της κατανομής του casirivimab και του imdevimab στο πρωτογενές αποτέλεσμα της θνησιμότητας 28-ημέρας (και των δευτερογενών αποτελεσμάτων) θα γινόταν πρώτα μόνο σε οροαρνητικά συμμετέχοντες (δηλαδή, εκείνοι χωρίς ανιχνεύσιμα αντισώματα στη λοίμωξη SARS-CoV-2· παράρτημα σελ. 144–46). Ο έλεγχος υπόθεσης του πρωτεύοντος αποτελέσματος σε όλους τους τυχαιοποιημένους ασθενείς έπρεπε να γίνει τότε μόνο εάν σημειωνόταν μείωση της θνησιμότητας σε οροαρνητικούς ασθενείς με αμφίπλευρη τιμή p μικρότερη από 0·05. Πραγματοποιήθηκε μια προκαθορισμένη σύγκριση των επιδράσεων της κατανομής σε casirivimab και imdevimab στη θνησιμότητα 28-ημέρας σε οροαρνητικούς έναντι οροθετικών συμμετεχόντων πραγματοποιώντας μια δοκιμή ετερογένειας. Δοκιμές για ετερογένεια ή τάση σύμφωνα με άλλα βασικά χαρακτηριστικά (ηλικία, φύλο, εθνικότητα, επίπεδο αναπνευστικής υποστήριξης, ημέρες από την έναρξη των συμπτωμάτων και χρήση κορτικοστεροειδών, παράρτημα σελ. 135-36) προκαθορίστηκαν επίσης.

Η πλήρης βάση δεδομένων διατηρείται από την ομάδα μελέτης, η οποία συνέλεξε τα δεδομένα από τοποθεσίες μελέτης και πραγματοποίησε τις αναλύσεις στο Τμήμα Υγείας του Πληθυσμού Nuffield, Πανεπιστήμιο της Οξφόρδης (Οξφόρδη, Ηνωμένο Βασίλειο).

Όπως αναφέρεται στο πρωτόκολλο, τα κατάλληλα μεγέθη δειγμάτων δεν ήταν δυνατό να εκτιμηθούν όταν σχεδιαζόταν η δοκιμή στην αρχή της πανδημίας COVID{{{0}}. Στις 27 Απριλίου 2021, η διευθύνουσα επιτροπή της δοκιμής, τα μέλη της οποίας δεν γνώριζαν τα αποτελέσματα των συγκρίσεων των δοκιμών, διαπίστωσε ότι, με περισσότερους από 9700 ασθενείς που στρατολογήθηκαν στη σύγκριση casirivimab και imdevimab και μέση ημερήσια στρατολόγηση τεσσάρων ασθενών, η περαιτέρω στρατολόγηση ήταν απίθανη να αυξηθεί ουσιαστικά η αξιοπιστία των αποτελεσμάτων και έτσι θα πρέπει να διακοπεί (παράρτημα σελ 34). Το σχέδιο στατιστικής ανάλυσης οριστικοποιήθηκε και δημοσιεύτηκε στις 21 Μαΐου 2021 (χωρίς γνώση των αποτελεσμάτων της μελέτης, παράρτημα σελ. 114–50) και η πρόσληψη στη σύγκριση casirivimab και imdevimab έκλεισε στις 22 Μαΐου 2021. Η συντονιστική επιτροπή της δοκιμής και Όλα τα άλλα άτομα που συμμετείχαν στη δοκιμή ήταν καλυμμένα σε δεδομένα έκβασης μέχρι το τέλος της πρόσληψης (παράρτημα σελ 49). Οι αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν χρησιμοποιώντας SAS έκδοση 9.4 και R έκδοση 4.0.3. Η δοκιμή έχει καταχωρηθεί στο ISRCTN (50189673) και στο ClinicalTrials.gov (NCT04381936).

Αποτελέσματα

Μεταξύ 18 Σεπτεμβρίου 2020 και 22 Μαΐου 2021, 11 464 (47 τοις εκατό ) από 24 343 ασθενείς που εγγράφηκαν στη δοκιμή RECOVERY σε έναν από τους 127 συμμετέχοντες ιστότοπους ήταν κατάλληλοι για τυχαία ανάθεση σε casirivimab και imdevimab (δηλαδή, η θεραπεία ήταν διαθέσιμη στο νοσοκομείο εκείνη τη στιγμή και ο θεράπων ιατρός ήταν της γνώμης ότι ο ασθενής δεν είχε καμία γνωστή ένδειξη ή αντένδειξη γι' αυτήν· εικόνα 1). Από αυτούς τους ασθενείς, 4839 κατανεμήθηκαν τυχαία σε συνδυασμό casirivimab και imdevimab και 4946 τυχαιοποιήθηκαν στη συνήθη φροντίδα. Η μέση ηλικία των συμμετεχόντων στη μελέτη σε αυτή τη σύγκριση ήταν 61,9 έτη (SD 14,5) και ο διάμεσος χρόνος από την έναρξη των συμπτωμάτων ήταν 9 ημέρες (IQR 6–12, παράρτημα σελ 52).

Τα χαρακτηριστικά των ασθενών που θεωρούνται ακατάλληλα για αυτή τη σύγκριση βρίσκονται στο παράρτημα (σελ. 51). Στην τυχαιοποίηση, 5272 (54 τοις εκατό ) ήταν οροθετικοί κατά την έναρξη, 3153 (32 τοις εκατό ) ήταν οροαρνητικοί και η οροκατάσταση ήταν άγνωστη για το 1360 (14 τοις εκατό ).

Άλλα βασικά χαρακτηριστικά, συμπεριλαμβανομένης της λήψης κορτικοστεροειδών και των αποτελεσμάτων των εξετάσεων PCR για SARS-CoV-2 βρίσκονται στον πίνακα 1 και στο παράρτημα (σελ. 52). 812 (8 τοις εκατό ) ήταν γνωστό ότι είχαν λάβει τουλάχιστον μία δόση εμβολίου SARS-CoV-2. Η φόρμα παρακολούθησης συμπληρώθηκε για 4790 (99 τοις εκατό ) από 4839 ασθενείς στην ομάδα casirivimab και imdevimab και 4916 (99 τοις εκατό ) από 4946 ασθενείς στην ομάδα συνήθους φροντίδας. Μεταξύ των ασθενών με συμπληρωμένο έντυπο παρακολούθησης, το 90 τοις εκατό στους οποίους ανατέθηκε το casirivimab και το imdevimab έλαβαν casirivimab και imdevimab. κανένας ασθενής στους οποίους χορηγήθηκε η συνήθης φροντίδα δεν έλαβε casirivimab και imdevimab (εικόνα 1, παράρτημα σελ 53). Η χρήση άλλων θεραπειών για τον COVID-19 ήταν παρόμοια μεταξύ των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε casirivimab και imdevimab και μεταξύ αυτών που έλαβαν συνήθη φροντίδα, με περίπου 25 τοις εκατό να λάμβαναν εκ νέου χορήγηση και περίπου 15 τοις εκατό έλαβαν tocilizumab ή sarilumab (παράρτημα σελ 53).

Τα πρωτογενή και δευτερογενή δεδομένα έκβασης είναι γνωστά για περισσότερο από το 99 τοις εκατό των τυχαιοποιημένων ασθενών. Σε ασθενείς που ήταν γνωστό ότι ήταν οροαρνητικοί κατά την έναρξη, η χορήγηση σε casirivimab και imdevimab συσχετίστηκε με σημαντική μείωση στην πρωτογενή έκβαση της θνησιμότητας 28-ημέρα σε σύγκριση με τη συνήθη φροντίδα μόνο: 396 (24 τοις εκατό ) από 1633 ασθενείς στην Η ομάδα casirivimab και imdevimab πέθανε έναντι 452 (30 τοις εκατό ) από 1520 ασθενείς στην ομάδα συνήθους φροντίδας (RR 0·79, 95 τοις εκατό CI 0,69–0,91; p=0·0009· πίνακας 2, εικόνα 2, εικόνα 3).

Η αναλογική επίδραση του casirivimab και του imdevimab στη θνησιμότητα διέφερε σημαντικά μεταξύ οροθετικών και οροαρνητικών ασθενών (δοκιμή για ετερογένεια p{{{{10}}}·002, εικόνα 3). Μεταξύ όλων των ασθενών που μοιράστηκαν τυχαία (συμπεριλαμβανομένων εκείνων με αρνητική, θετική ή άγνωστη αρχική κατάσταση αντισωμάτων), δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στην πρωτογενή έκβαση της θνησιμότητας 28-ημέρας μεταξύ του casirivimab και του imdevimab έναντι των ομάδων συνήθους φροντίδας: 943 ( 19 τοις εκατό ) από 4839 ασθενείς στην ομάδα casirivimab και imdevimab πέθανε έναντι 1029 (21 τοις εκατό ) από 4946 ασθενείς στην ομάδα συνήθους φροντίδας (RR 0,94, 95 τοις εκατό CI 0·86–1·02, p{ {17}}·14· σχήμα 2, σχήμα 3, παράρτημα σελ 54). Παρόμοια αποτελέσματα σημειώθηκαν σε αναλύσεις ευαισθησίας εκ των υστέρων χρησιμοποιώντας μια εμπορική ανοσοδοκιμασία για τον ορισμό της οροκατάστασης είτε αντι-S είτε αντι-Ν (παράρτημα σελ. 62-63).

In seronegative patients, the proportional effects of casirivimab and imdevimab on mortality were consistent across all other pre-specified subgroups (figure 4), including by the level of respiratory support received at randomization (test for trend p=0·55; figure 4) and, in a post-hoc exploratory analysis, by use of redelivering at baseline (test for heterogeneity p=0·36; appendix p 64), and by baseline C-reactive protein concentration divided into thirds (test for trend p=0·22). Likewise, among all randomly assigned patients combined (ie, irrespective of serostatus), there was similar consistency across subgroups (appendix p 65). Results were also similar when restricted to participants with a positive SARS-CoV-2 PCR test (appendix p 55). In a sensitivity analysis using a Cox model adjusted for all pre-specified subgroups, allocation to casirivimab and imdevimab was associated with a mortality RR of 0·85 (95% CI 0·74–0·97) in seronegative patients (appendix p 55). In all participants, there was no evidence that the effect of casirivimab and imdevimab on mortality varied depending on concurrent randomized allocation to azithromycin, colchicine, or aspirin (all interaction p values >0·11).

In seronegative patients, discharge alive within 28 days was more common for those assigned to casirivimab and imdevimab than those assigned to usual care (table 2, figure 3, appendix p 66). However, there was no meaningful between-group difference in the overall study population for this outcome (median 10 days [IQR 6 to >28] vs 10 days [5 to >28]; σχήμα 3, παράρτημα σελ. 54). Σε οροαρνητικούς ασθενείς που δεν υποβάλλονταν σε επεμβατικό μηχανικό αερισμό κατά την έναρξη, το casirivimab και το imdevimab συσχετίστηκαν με χαμηλότερο κίνδυνο εξέλιξης στο σύνθετο δευτερογενές αποτέλεσμα επεμβατικού μηχανικού αερισμού ή θανάτου (πίνακας 2, σχήμα 3). Ωστόσο, δεν υπήρχε διαφορά μεταξύ των ομάδων στο συνολικό πληθυσμό της μελέτης (εικόνα 3, παράρτημα σελ 54).

Οι αναλογικές επιδράσεις του casirivimab και του imdevimab στα δευτερογενή αποτελέσματα της εξόδου από το νοσοκομείο και του επεμβατικού μηχανικού αερισμού ή του θανάτου διέφεραν σημαντικά μεταξύ οροθετικών και οροαρνητικών ασθενών (τιμή p για ετερογένεια και για τους δύο<0·001; figure="" 3).="" in="" all="" participants="" (irrespective="" of="" baseline="" serostatus),="" there="" was="" no="" evidence="" of="" differences="" in="" secondary="" outcomes="" in="" prespecified="" subgroups="" of="" patients="" (appendix="" pp="" 67–68).="" in="" patients="" who="" were="" not="" on="" ventilation="" at="" baseline,="" casirivimab="" and="" imdevimab="" were="" associated="" with="" less="" frequent="" progression="" to="" use="" of="" ventilation="" than="" usual="" care="" in="" those="" who="" were="" seronegative="" (table="" 2)="" but="" not="" in="" the="" overall="" study="" population="" (appendix="" p="">

Δεν υπήρξαν σημαντικές διαφορές στην εξέλιξη σε θεραπεία νεφρικής υποκατάστασης, θνησιμότητα μη λόγω COVID, καρδιακή αρρυθμία, θρόμβωση ή μείζονα αιμορραγία είτε στον οροαρνητικό είτε στο συνολικό πληθυσμό της μελέτης (Πίνακας 2, παράρτημα σελ. 56-58). Συλλέχθηκαν πληροφορίες σχετικά με πιθανές αντιδράσεις στην έγχυση που εμφανίστηκαν εντός των πρώτων 72 ωρών μετά την τυχαιοποίηση για 1792 ασθενείς στην ομάδα casirivimab και imdevimab και 1715 ασθενείς στην ομάδα συνήθους φροντίδας (πριν η συλλογή αυτών των δεδομένων σταματήσει στις 19 Φεβρουαρίου 2021). Στο συνολικό πληθυσμό της μελέτης, η αναφερόμενη συχνότητα πυρετού (σε 79 [4 τοις εκατό ] του 1792 έναντι 52 [3 τοις εκατό ] του 1715), αιφνίδιας υπότασης (66 [4 τοις εκατό ] έναντι 39 [2 τοις εκατό ]) και θρομβωτικών επεισοδίων ( 31 [2 τοις εκατό ] έναντι 24 [1 τοις εκατό ]) ήταν αριθμητικά υψηλότερα στην ομάδα casirivimab και imdevimab έναντι της ομάδας συνήθους φροντίδας και η συχνότητα ξαφνικής επιδείνωσης της αναπνευστικής κατάστασης (369 [21 τοις εκατό ] έναντι 372 [22 τοις εκατό ]) και η κλινική αιμόλυση (26 [1 τοις εκατό ] έναντι 31 [2 τοις εκατό ]) ήταν αριθμητικά χαμηλότερη (παράρτημα σελ 59).

Υπήρχαν επτά αναφορές (<1% of="" participants)="" of="" a="" serious="" adverse="" reaction="" believed="" to="" be="" related="" to="" treatment="" with="" the="" combination="" of="" casirivimab="" and="" imdevimab="" (three="" allergic="" reactions,="" two="" seizures,="" one="" acute="" desaturation,="" and="" one="" transient="" loss="" of="" consciousness;="" appendix="" p="" 60),="" and="" no="" deaths="" attributed="" to="" the="">

Συζήτηση

Σε αυτή τη μεγάλη, τυχαιοποιημένη δοκιμή, ο συνδυασμός αντισωμάτων casirivimab και imdevimab σε ασθενείς που ήταν αρνητικοί έναντι του SARS-CoV-2 σε αντίσωμα (δηλ. δεν είχαν ακόμη δημιουργήσει το δικό τους χυμικόαπρόσβλητοςανταπόκριση) μείωσε σημαντικά τη 28-ημερήσια θνησιμότητα κατά περίπου το ένα πέμπτο σε σύγκριση με τη συνήθη φροντίδα, ένα απόλυτο όφελος έξι λιγότερους θανάτους ανά 100 ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε η θεραπεία. Επιπλέον, το casirivimab και το imdevimab συσχετίστηκαν με αυξημένο ποσοστό εξιτηρίου ζωντανών από το νοσοκομείο εντός των πρώτων 28 ημερών και μειωμένο ρυθμό εξέλιξης σε επεμβατικό μηχανικό αερισμό ή θάνατο σε αυτούς τους ασθενείς. Αντίθετα, δεν παρατηρήθηκαν τέτοια οφέλη για ασθενείς που ήταν θετικοί σε αντισώματα κατά του SARS-CoV-2 κατά την τυχαιοποίηση.

Κατά συνέπεια, όταν όλοι οι ασθενείς εξετάστηκαν μαζί (συμπεριλαμβανομένων εκείνων με άγνωστη κατάσταση αντισωμάτων), το casirivimab και το imdevimab συσχετίστηκαν με μη σημαντικές διαφορές στα κλινικά αποτελέσματα. Τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές τριών σκευασμάτων εξουδετερωτικών μονοκλωνικών αντισωμάτων (LY-CoV555, sotrovimab και BRII-196 με BRII-198) σε ασθενείς που εισήχθησαν στο νοσοκομείο για COVID-19 ολοκληρώθηκαν όλες έγκαιρα με βάση ενδιάμεσες αναλύσεις ματαιότητας.25,26

Παρόλο που υπήρχαν κάποιες ενδείξεις πιθανής ετερογένειας της επίδρασης του BRII-196 με το BRII-198 από την αρχική οροκατάσταση, καμία από αυτές τις τρεις αξιολογήσεις δεν ήταν δυνατό να ανιχνεύσει μέτριες επιδράσεις θεραπείας σε υποομάδες που ορίζονται από την αρχική οροκατάσταση. Ο συνολικός αριθμός των ασθενών που εγγράφηκαν σε αυτές τις τρεις αξιολογήσεις ήταν 860, λιγότερο από το 10 τοις εκατό του αριθμού που εγγράφηκαν στην αξιολόγηση RECOVERY του casirivimab και του imdevimab.

Με βάση τα ευρήματά μας, οποιαδήποτε θεραπευτική χρήση συνδυασμού casirivimab και imdevimab στο νοσοκομειακό περιβάλλον θα ήταν καλύτερα να περιορίζεται σε οροαρνητικούς ασθενείς, όπως έχει εφαρμοστεί τώρα στο Ηνωμένο Βασίλειο με βάση τα αποτελέσματά μας.36 Αυτή η προσέγγιση απαιτεί ορολογικό έλεγχο πριν από τη χορήγηση του φαρμάκου. Εμπορικές αναλύσεις υψηλής απόδοσης, βασισμένες σε εργαστήριο, για αντισώματα κατά του SARS-CoV-2 είναι διαθέσιμες και χρησιμοποιούνται σε περιβάλλοντα υγειονομικής περίθαλψης υψηλού εισοδήματος. Για παράδειγμα, σημειώσαμε παρόμοια αποτελέσματα όταν επαναλήφθηκαν οι αναλύσεις των πρωτογενών και δευτερογενών αποτελεσμάτων χρησιμοποιώντας μια εμπορικά διαθέσιμη δοκιμασία είτε για αντισώματα κατά της ακίδας είτε για αντι-νουκλεοκαψιδικά αντισώματα.

Ωστόσο, οι ορολογικές δοκιμασίες δεν είναι ευρέως διαθέσιμες σε περιβάλλοντα χαμηλότερου εισοδήματος.37 Έχουν αναπτυχθεί ανοσοδοκιμασίες πλευρικής ροής σημείου φροντίδας, αλλά ορισμένες έχουν μη βέλτιστη απόδοση και η καταλληλότητά τους για την καθοδήγηση θεραπευτικών αποφάσεων, σε αντίθεση με τις οροεπιδημιολογικές μελέτες, απαιτεί περαιτέρω αξιολόγηση. 34,38,39 Αναλύσεις με χαμηλότερο κόστος και τεχνολογικές απαιτήσεις από τα εμπορικά συστήματα πάγκου και καλύτερη απόδοση από τις ανοσοδοκιμασίες πλευρικής ροής έχουν αναπτυχθεί και μπορεί να προσφέρουν πιο επεκτάσιμες και προσιτές επιλογές για την αξιολόγηση του οροκατάστασης, αλλά αυτές απαιτούν επίσης περαιτέρω αξιολόγηση πριν από την κλινική χρήση. 40 Αυτή η μελέτη διεξήχθη κυρίως σε μια περίοδο πριν από την ευρεία χρήση των εμβολίων SARS-CoV-2, όταν η οροκατάσταση (η παρουσία αντισωμάτων στην πρωτεΐνη ακίδας του ιού) αντανακλά την οξεία απόκριση στη μόλυνση. Τώρα, ωστόσο, η οροθετική κατάσταση μπορεί επιπλέον να αντικατοπτρίζει την ανταπόκριση στον προηγούμενο εμβολιασμό κατά του SARS-CoV-2 και όχι σε οξεία λοίμωξη. Η επαγόμενη από το εμβόλιο απόκριση αντισωμάτων μπορεί να είναι ποσοτικά και ποιοτικά διαφορετική από την απόκριση αντισωμάτων που προκαλείται από τον ιό.

Αν και οι στρατηγικές ορολογικών δοκιμών, όπως ο έλεγχος για αντισώματα κατά των πρωτεϊνών ακίδας και νουκλεοκαψιδίου, μπορεί να βοηθήσουν στη διάκριση μεταξύ των αποκρίσεων αντισωμάτων που προκαλούνται από το εμβόλιο και των οξέων αποκρίσεων αντισωμάτων που προκαλούνται από τον ιό, δεν είναι γνωστό εάν η θεραπεία με casirivimab και imdevimab θα ήταν ωφέλιμη σε εμβολιασμένους ασθενείς με COVID -19 που είναι θετικοί για S-αντίσωμα αλλά αρνητικό για N-αντίσωμα. Η αξιοπιστία της οροθετικής κατάστασης ως παράγοντα πρόβλεψης της θεραπευτικής μη ανταπόκρισης στα μονοκλωνικά αντισώματα περιπλέκεται περαιτέρω από την εμφάνιση της παραλλαγής B.1.1.529 (omicron) που μπορεί να αποφύγει τα αντισώματα που δημιουργήθηκαν ενάντια σε παλαιότερες παραλλαγές του SARS-CoV{10}}. Στο μέλλον, η κατάσταση του αντιγόνου μπορεί να είναι ένας πιο σημαντικός βιοδείκτης πιθανής θεραπευτικής απόκρισης στα μονοκλωνικά αντισώματα από την κατάσταση των αντισωμάτων.26

Τον Οκτώβριο του 2020, η ανεξάρτητη επιτροπή παρακολούθησης δεδομένων μιας δοκιμής που χορηγήθηκε από τη βιομηχανία41 του casirivimab και του imdevimab σε ασθενείς με COVID-19 που εισήχθησαν στο νοσοκομείο συνέστησε την αναστολή της πρόσληψης ασθενών με οξυγόνο υψηλής ροής ή μηχανικό αερισμό λόγω πιθανής σήμα ασφαλείας, ενώ μια ενδιάμεση ανάλυση της ίδιας δοκιμής τον Δεκέμβριο του 2020, πρότεινε ένα πιθανό όφελος σε ασθενείς που λάμβαναν οξυγόνο χαμηλής ροής.20 Ωστόσο, δεν παρατηρήσαμε κανένα στοιχείο ότι η αναλογική επίδραση του casirivimab και του imdevimab στη θνησιμότητα διέφερε ανάλογα με το επίπεδο αναπνευστική υποστήριξη που ελήφθη με τυχαιοποίηση, είτε όταν αξιολογήθηκε σε όλους τους συμμετέχοντες είτε όταν αξιολογήθηκε μόνο στην υποομάδα των οροαρνητικών συμμετεχόντων.

Τα μονοκλωνικά αντισώματα είναι επιρρεπή στην εξέλιξη της ιικής αντίστασης εάν οι υποκαταστάσεις στον στοχευόμενο επίτοπο μειώνουν ή καταργούν τη δέσμευση αντισωμάτων και η Άδεια Χρήσης Έκτακτης Ανάγκης των ΗΠΑ για μονοθεραπεία με το μονοκλωνικό αντίσωμα LY-CoV555 ανακλήθηκε λόγω αντοχής σε πολλές κύριες παραλλαγές του ιού.42 Ο κίνδυνος μπορεί να μειωθεί με τη χρήση ενός συνδυασμού μονοκλωνικών αντισωμάτων που συνδέονται με μη επικαλυπτόμενους επιτόπους.14 Αν και δεν μελετήσαμε την εμφάνιση παραλλαγών αντοχής σε αυτή τη δοκιμή, οι κύριες παραλλαγές που κυκλοφορούν στο Ηνωμένο Βασίλειο καθ' όλη τη διάρκεια της δοκιμής, συμπεριλαμβανομένου του B.1.1 Η παραλλαγή .7 (άλφα) που ήταν η κυρίαρχη παραλλαγή στο Ηνωμένο Βασίλειο από τον Δεκέμβριο του 2020 έως τον Απρίλιο του 2021, παρέμεινε ευαίσθητη στο casirivimab και το imdevimab.{10}}

Αν και οι μεταλλάξεις γλυκοπρωτεΐνης ακίδας στο υπόλειμμα Ε484 της γλυκοπρωτεΐνης ακίδας σε ορισμένες παραλλαγές (π.χ. B.1.351 [βήτα, E484K] και B.1.617.1 [kappa, E484Q]) σχετίζονται με σημαντική μείωση της δραστικότητας εξουδετέρωσης του casirivimab, ο συνδυασμός του casirivimab με το imdevimab διατηρεί την ισχύ έναντι αυτών των παραλλαγών λόγω της ανασταλτικής δραστηριότητας του imdevimab.43–45,47 Αν και η παραλλαγή B.1.617.2 (δέλτα) σχετίζεται με σημαντικά μειωμένη δραστηριότητα εξουδετέρωσης του imdevimab, η εξουδετερωτική δραστηριότητα του casirivimab διατηρείται, έτσι ώστε ο συνδυασμός πιθανότατα διατηρεί την κλινική αποτελεσματικότητα έναντι της παραλλαγής δέλτα.46,48 Στα τέλη του 2021, μετά την ολοκλήρωση αυτής της μελέτης για το casirivimab και το imdevimab, εμφανίστηκε η παραλλαγή omicron του SARS-CoV-2. Με πολυάριθμες υποκαταστάσεις αμινοξέων στη γλυκοπρωτεΐνη ακίδας, το omicron είναι σε θέση να αποφύγει την εξουδετέρωση από ορισμένα φυσικά απαντώμενα, επαγόμενα από το εμβόλιο και μονοκλωνικά αντισώματα.

Τόσο το casirivimab όσο και το imdevimab έχουν σημαντικά μειωμένη ικανότητα εξουδετέρωσης του omicron in vitro και, ως εκ τούτου, είναι απίθανο να διατηρήσουν την κλινική αποτελεσματικότητα έναντι της παραλλαγής του omicron. Ωστόσο, αυτή η μελέτη είναι απόδειξη της αρχής ότι η θεραπεία με μονοκλωνικά αντισώματα μπορεί να έχει κλινικά οφέλη σε νοσηλευόμενους ασθενείς με COVID-19. Η εμφάνιση της παραλλαγής omicron υπογραμμίζει τη σημασία της συνεχούς παρακολούθησης της αντοχής, της συνεχιζόμενης ανάπτυξης και αξιολόγησης παρασκευασμάτων μονοκλωνικών αντισωμάτων που δεν είναι ευαίσθητα σε κοινές και νεοεμφανιζόμενες υποκαταστάσεις και τη διερεύνηση συνδυαστικών θεραπειών κατά των ιών με διαφορετικούς μηχανισμούς δράσης.49

Τα δυνατά σημεία αυτής της δοκιμής περιελάμβαναν ότι ήταν τυχαιοποιημένη, είχε μεγάλο μέγεθος δείγματος, ευρεία κριτήρια καταλληλότητας και ότι περισσότερο από το 99 τοις εκατό των ασθενών παρακολουθήθηκαν για την πρωτογενή έκβαση. Η μελέτη έχει ορισμένους περιορισμούς: δεν συλλέχθηκαν πληροφορίες για ιολογικά αποτελέσματα, ούτε πληροφορίες για ακτινολογικά ή φυσιολογικά αποτελέσματα. Αν και αυτή η τυχαιοποιημένη δοκιμή είναι ανοιχτής ετικέτας (δηλαδή, οι συμμετέχοντες και το προσωπικό του τοπικού νοσοκομείου γνωρίζουν την αντιστοιχισμένη θεραπεία), τα αποτελέσματα είναι ξεκάθαρα και επιβεβαιώθηκαν χωρίς μεροληψία μέσω της σύνδεσης με τα αρχεία υγείας ρουτίνας.

Η δόση του casirivimab και του imdevimab που χρησιμοποιήθηκε σε αυτή τη μελέτη ήταν υψηλή σε σύγκριση με εκείνες που χρησιμοποιήθηκαν σε μελέτες εξωτερικών ασθενών. Η κατανόηση των επιπτώσεων χαμηλότερων δόσεων θα απαιτούσε πρόσθετα στοιχεία από μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή.16 Συνοπτικά, αυτή η μεγάλη, τυχαιοποιημένη δοκιμή παρέχει τα πρώτα στοιχεία ότι η αντιική θεραπεία μπορεί να μειώσει τη θνησιμότητα σε ασθενείς που εισάγονται σε νοσοκομεία με COVID-19. Τα αποτελέσματα υποστηρίζουν τη χρήση του συνδυασμού μονοκλωνικών εξουδετερωτικών αντισωμάτων casirivimab και imdevimab σε οροαρνητικούς ασθενείς που εισάγονται στο νοσοκομείο με COVID-19 που προκαλείται από παραλλαγές SARS-CoV-2 που είναι ευαίσθητες σε αυτά τα αντισώματα.

Αναφορά

1 Laustsen AH. Πώς μπορούν να αξιοποιηθούν τα μονοκλωνικά αντισώματα ενάντια σε παραμελημένες τροπικές ασθένειες και άλλες μολυσματικές ασθένειες; Expert Opin Drug Discov 2019; 14: 1103–12.

2 Mulangu S, Dodd LE, Davey RT Jr, et al. Μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη δοκιμή θεραπείας της νόσου του ιού Έμπολα. N Engl J Med 2019; 381: 2293–303.

3 Το Palivizumab, ένα εξανθρωπισμένο μονοκλωνικό αντίσωμα του αναπνευστικού συγκυτιακού ιού, μειώνει τη νοσηλεία από λοίμωξη από αναπνευστικό συγκυτιακό ιό σε βρέφη υψηλού κινδύνου. Παιδιατρική 1998; 102: 531–37.

4 Winkler ES, Gilchuk P, Yu J, et al. Τα ανθρώπινα εξουδετερωτικά αντισώματα κατά του SARS-CoV-2 απαιτούν άθικτες λειτουργίες τελεστή Fc για βέλτιστη θεραπευτική προστασία. Cell 2021; 184: 1804–20. Για περισσότερα σχετικά με την ΑΝΑΚΤΗΣΗ, ανατρέξτε στη δοκιμή https://www.recoverytrial.net

5 Walls AC, Park YJ, Tortorici MA, Wall A, McGuire AT, Veesler D. Δομή, λειτουργία και αντιγονικότητα της γλυκοπρωτεΐνης ακίδας SARS-CoV-2. Κύτταρο 2020; 181: 281–92.

6 Ju B, Zhang Q, Ge J, et αϊ. Ανθρώπινα εξουδετερωτικά αντισώματα που προκαλούνται από μόλυνση από SARS-CoV-2. Φύση 2020; 584: 115–19.

7 Wang C, Li W, Drabek D, et al. Ένα ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα που αναστέλλει τη μόλυνση από SARS-CoV-2. Nat Commun 2020; 11: 2251.

8 Pinto D, Park YJ, Beltramello M, et al. Διασταυρούμενη εξουδετέρωση του SARS-CoV-2 από ένα ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα SARS-CoV. Φύση 2020; 583: 290–95.

9 Zost SJ, Gilchuk P, Case JB, et al. Ισχυρά εξουδετερωτικά και προστατευτικά ανθρώπινα αντισώματα έναντι του SARS-CoV-2. Φύση 2020; 584: 443–49.

10 Shi R, Shan C, Duan X, et αϊ. Ένα ανθρώπινο εξουδετερωτικό αντίσωμα στοχεύει τη θέση δέσμευσης υποδοχέα του SARS-CoV-2. Φύση 2020; 584: 120–24.

11 Cao Y, Su B, Guo X, et al. Ισχυρά εξουδετερωτικά αντισώματα κατά του SARS-CoV-2 που εντοπίζονται με προσδιορισμό αλληλουχίας μονοκυττάρου υψηλής απόδοσης των Β κυττάρων ασθενών που βρίσκονται σε ανάρρωση. Κύτταρο 2020; 182: 73–84.

12 Baum A, Ajithdoss D, Copin R, et al. Τα αντισώματα REGN-COV2 προλαμβάνουν και θεραπεύουν τη μόλυνση από SARS-CoV-2 σε μακάκους ρέζους και χάμστερ. Επιστήμη 2020; 370: 1110–15.

13 Hansen J, Baum A, Pascal KE, et al. Μελέτες σε εξανθρωπισμένα ποντίκια και ανθρώπους που βρίσκονται σε ανάρρωση αποδίδουν ένα κοκτέιλ αντισωμάτων SARS-CoV-2. Επιστήμη 2020; 369: 1010–14.

14 Baum A, Fulton BO, Wloga E, et al. Το κοκτέιλ αντισωμάτων στην πρωτεΐνη ακίδας SARS-CoV-2 αποτρέπει την ταχεία διαφυγή μετάλλαξης που παρατηρείται με μεμονωμένα αντισώματα. Επιστήμη 2020; 369: 1014–18.

15 Weinreich DM, Sivapalasingam S, Norton Τ, et al. REGN-COV2, ένα κοκτέιλ εξουδετερωτικών αντισωμάτων, σε εξωτερικούς ασθενείς με COVID-19. N Engl J Med 2021; 384: 238–51.

16 Weinreich DM, Sivapalasingam S, Norton Τ, et al. Συνδυασμός αντισωμάτων REGEN-COV και αποτελέσματα σε εξωτερικούς ασθενείς με COVID-19. N Engl J Med 2021; 385: ε81.

17 O'Brien MP, Forleo-Neto E, Musser BJ, et al. Υποδόριος συνδυασμός αντισωμάτων REGEN-COV για την πρόληψη του COVID-19. N Engl J Med 2021; 385: 1184–95.

18 Gottlieb RL, Nirula Α, Chen P, et al. Επίδραση του bamlanivimab ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με etesevimab στο ιικό φορτίο σε ασθενείς με ήπιο έως μέτριο COVID-19: μια τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή. JAMA 2021; 325: 632–44.

19 Chen P, Nirula A, Heller B, et al. SARS-CoV-2 εξουδετερωτικό αντίσωμα LY-CoV555 σε εξωτερικούς ασθενείς με COVID-19. N Engl J Med 2021; 384: 229–37.

20 Regeneron. Δελτίο τύπου: Η Regeneron ανακοινώνει ενθαρρυντικά αρχικά δεδομένα από δοκιμή κοκτέιλ αντισωμάτων για τον Covid-19 σε νοσηλευόμενους ασθενείς με χαμηλή ροή οξυγόνου. 2020.

21 Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, et al. Remdesivir για τη θεραπεία του COVID-19—τελική έκθεση. N Engl J Med 2020; 383: 1813–26.

22 RECOVERY Collaborative Group, Horby P, Lim WS, et al. Δεξαμεθαζόνη σε νοσηλευόμενους ασθενείς με COVID-19. N Engl J Med 2021; 384: 693–704.

23 Συνεργατική Ομάδα RECOVERY. Τοσιλιζουμάμπη σε ασθενείς που εισήχθησαν στο νοσοκομείο με COVID-19 (ΑΝΑΡΤΗΣΗ): μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη, ανοιχτή δοκιμή πλατφόρμας. Lancet 2021; 397: 1637–45.

24 WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID{1}} Therapies Working Group, Sterne JAC, Murthy S, et al. Συσχέτιση μεταξύ της χορήγησης συστηματικών κορτικοστεροειδών και της θνησιμότητας σε βαρέως πάσχοντες ασθενείς με COVID-19: μια μετα-ανάλυση. JAMA 2020; 324: 1330–41.

25 ACTIV-3/Θεραπευτικά για εσωτερικούς ασθενείς με COVID-19 (TICO) Ly- CoV555 Study Group. Ένα εξουδετερωτικό μονοκλωνικό αντίσωμα για νοσηλευόμενους ασθενείς με COVID-19. N Engl J Med 2021; 384: 905–14.

26 ACTIV-3/Therapeutics for Inpatients with COVID-19 (TICO) Study Group. Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια δύο θεραπειών εξουδετερωτικών μονοκλωνικών αντισωμάτων, του sotrovimab και του BRII-196 συν BRII-198, για ενήλικες που νοσηλεύονται με COVID-19 (TICO): μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή. Lancet Infect Dis 2021; δημοσιεύτηκε διαδικτυακά στις 23 Δεκεμβρίου.

27 Weisblum Y, Schmidt F, Zhang F, et al. Αποδράστε από τα εξουδετερωτικά αντισώματα από παραλλαγές πρωτεΐνης ακίδας SARS-CoV-2. Elife 2020; 9: e61312.

28 Συνεργατική Ομάδα RECOVERY. Πλάσμα ανάρρωσης σε ασθενείς που εισήχθησαν στο νοσοκομείο με COVID-19 (ΑΝΑΡΤΗΣΗ): μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη, ανοιχτή δοκιμή πλατφόρμας. Lancet 2021; 397: 2049–59.

29 Συνεργατική Ομάδα RECOVERY. Λοπιναβίρη-ριτοναβίρη σε ασθενείς που εισάγονται στο νοσοκομείο με COVID-19 (ΑΝΑΚΤΗΣΗ): μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη, ανοιχτή δοκιμή πλατφόρμας. Lancet 2020; 396: 1345–52.

30 Συνεργατική Ομάδα RECOVERY. Επίδραση της υδροξυχλωροκίνης σε νοσηλευόμενους ασθενείς με COVID-19. N Engl J Med 2020; 383: 2030–40.

31 Συνεργατική Ομάδα RECOVERY. Αζιθρομυκίνη σε ασθενείς που εισήχθησαν στο νοσοκομείο με COVID-19 (ΑΝΑΡΤΗΣΗ): μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη, ανοιχτή δοκιμή πλατφόρμας. Lancet 2021; 397: 605–12.

32 Συνεργατική Ομάδα RECOVERY. Κολχικίνη σε ασθενείς που εισήχθησαν στο νοσοκομείο με COVID-19 (ΑΝΑΡΤΗΣΗ): μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη, ανοιχτή δοκιμή πλατφόρμας. Lancet Respir Med 2021; 9: 1419–26.

33 Συνεργατική ομάδα RECOVERY. Ασπιρίνη σε ασθενείς που εισάγονται στο νοσοκομείο με COVID-19 (ΑΝΑΡΤΗΣΗ): μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη, ανοιχτή δοκιμή πλατφόρμας. Lancet 2021; δημοσιεύτηκε διαδικτυακά στις 17 Νοεμβρίου.

34 Εθνική Ομάδα Αξιολόγησης Ορολογίας SARS-CoV-Serology. Χαρακτηριστικά απόδοσης πέντε ανοσοδοκιμών για τον SARS-CoV-2: μια σύγκριση σημείων αναφοράς από τη μια με την άλλη. Lancet Infect Dis 2020; 20: 1390–400.

35 Weinreich DM, Sivapalasingam S, Norton Τ, et al. REGN-COV2, ένα κοκτέιλ εξουδετερωτικών αντισωμάτων, σε εξωτερικούς ασθενείς με COVID-19. N Engl J Med 2021; 384: 238–51.

36 Ρυθμιστικός Οργανισμός Φαρμάκων & Προϊόντων Υγείας. Πολιτική ενδιάμεσης κλινικής θέσης σε λειτουργία: casirivimab και imdevimab για ασθενείς που νοσηλεύονται λόγω COVID-19. 2021.

37 Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων. Επίδοση ορολογικού τεστ εγκεκριμένη από την EUA. 2021.

38 Moshe M, Daunt A, Flower B, et al. Δοκιμασίες πλευρικής ροής SARS-CoV-2 για πιθανή χρήση σε εθνικές έρευνες οροεπιπολασμού του Covid-19 (React 2): μελέτη διαγνωστικής ακρίβειας. BMJ 2021; 372: n423.

39 Adams ER, Ainsworth M, Anand R, et al. Δοκιμή αντισωμάτων για COVID-19: μια αναφορά από την Εθνική Επιστημονική Συμβουλευτική Επιτροπή για τον COVID. Wellcome Open Res 2020. 5: 139.

40 Townsend A, Rijal P, Xiao J, et al. Τεστ αιμοσυγκόλλησης για ταχεία ανίχνευση αντισωμάτων κατά του SARS-CoV-2. Nat Commun 2021; 12: 1951.

41 Regeneron. Η ανεξάρτητη επιτροπή παρακολούθησης δεδομένων του Regn-CoV2 συνιστά τη διεξαγωγή εγγραφών σε νοσηλευόμενους ασθενείς με υψηλές απαιτήσεις σε οξυγόνο και τη συνέχιση της εγγραφής σε ασθενείς με χαμηλές ή καθόλου απαιτήσεις οξυγόνου. 2020.

42 Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων. Ανακλητική επιστολή bamlanivimab 04162021. 2021.

43 Wang P, Nair MS, Liu L, et al. Αντοχή σε αντισώματα των παραλλαγών B.1.351 και B.1.1.7 του SARS-CoV-2. Nature 2021; 593: 130–35.

44 Chen RE, Winkler ES, Case JB, et al. Αποτελεσματικότητα μονοκλωνικών αντισωμάτων in vivo έναντι στελεχών παραλλαγής SARS-CoV-2. Nature 2021; 596: 103–08.

45 Widera M, Wilhelm A, Hoehl S, et al. Περιορισμένη εξουδετέρωση αυθεντικών παραλλαγών του κορωνοϊού 2 με σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο που φέρουν E484K in vitro. J Infect Dis 2021; 224: 1109–14.

46 Wilhelm A, Toptan T, Pallas C, et al. Εξουδετέρωση με τη μεσολάβηση αντισώματος αυθεντικών παραλλαγών SARS-CoV-2 B.1.617 που φιλοξενούν L452R και T478K/E484Q. Ιοί 2021; 13: 1693.

47 Hoffmann Μ, Hofmann-Winkler Η, Kruger Ν, et αϊ. Η παραλλαγή B.1.617 του SARS-CoV-2 είναι ανθεκτική στο bamlanivimab και αποφεύγει τα αντισώματα που προκαλούνται από μόλυνση και εμβολιασμό. Cell Rep 2021; 36: 109415.

48 Mlcochova Ρ, Kemp SA, Dhar MS, et αϊ. Αντιγραφή παραλλαγής δέλτα SARS-CoV-2 B.1.617.2 καιαπρόσβλητοςυπεκφυγή. Nature 2021; 599: 114–19.

49 Starr TN, Greaney AJ, Adetia A, et al. Προοπτική χαρτογράφηση ιικών μεταλλάξεων που διαφεύγουν των αντισωμάτων που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία του COVID-19. Science 2021; 371: 850–54.