Αλληλεπιδράσεις βοτάνων-φαρμάκων με τη μεσολάβηση καρβοξυλεστερασών: Συστηματική ανασκόπηση

Για περισσότερες πληροφορίες:emily.li@wecistanche.com

Dan-Dan Wang, Yun-Qing Song, Ya-Di Zhu, Yi-Nan Wang, Hai-Feng Li, Guang-Bo Ge, Ling Yang

1 Institute of Interdisciplinary Integrative Medicine Research, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai, China.

2 Σχολή βασικής ιατρικής επιστήμης, Πανεπιστήμιο Παραδοσιακής Κινεζικής Ιατρικής της Σαγκάης, Σαγκάη, Κίνα.

Καλύτερες στιγμές

Αυτή η ανασκόπηση συνόψισε την πρόσφατη πρόοδο στις αλληλεπιδράσεις βοτάνου-φαρμάκου (HDIs) που προκαλούνται από ανθρώπινες καρβοξυλεστεράσες (hCEs). Οι βασικοί ρόλοι των hCEs στον μεταβολισμό των φαρμάκων, οι ανασταλτικές ικανότητες και ο μηχανισμός αναστολής μιας ποικιλίας εκχυλισμάτων βοτάνων και φυτικών συνιστωσών έναντι των hCEs έχουν συνοψιστεί καλά. Επιπλέον, οι προκλήσεις και οι μελλοντικές προοπτικές σε αυτόν τον τομέα επισημαίνονται από τους συγγραφείς. Όλες οι πληροφορίες και οι γνώσεις που παρουσιάζονται εδώ θα είναι πολύ χρήσιμες για τους φαρμακολόγους να κατανοήσουν βαθύτερα τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ φυτικών συστατικών και hCEs, καθώς και για τους κλινικούς γιατρούς να χρησιμοποιούν εύλογα φυτικά φάρμακα για την ανακούφιση της τοξικότητας φαρμάκων που σχετίζεται με hCEs ή την αποφυγή της εμφάνισης κλινικά σχετικών hCEs -διαμεσολαβούμενα HDI.

Το Cistanche είναι ένα είδος φαρμάκου Herba και έχει πολλές λειτουργίες

Αφηρημένη

Οι εστεράσες συμμετέχουν στο μεταβολισμό περίπου 10 τοις εκατό των κλινικών φαρμάκων που περιέχουν εστερικούς ή αμιδικούς δεσμούς, αλλά οι αλληλεπιδράσεις φαρμάκου/βοτάνου που προκαλούνται από εστεράσες (DDIs ή HDIs) δεν έχουν αναθεωρηθεί σε βάθος, οι καρβοξυλεστεράσες (CEs), οι περισσότερες Οι άφθονες εστεράσες που εκφράζονται στο μεταβολικό όργανο των θηλαστικών παίζουν καθοριστικό ρόλο στην υδρόλυση μιας ποικιλίας ενδογενών και ξενοβιοτικών εστέρων. Αυτά τα δύο ένζυμα έχουν βρεθεί με υδρολυτική δράση προς μια ποικιλία ενδογενών εστέρων και φαρμάκων που περιέχουν εστέρες. Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι η ισχυρή αναστολή των hCEs μπορεί να επιβραδύνει την υδρόλυση των υποστρωμάτων CEs. που μπορεί να επηρεάσουν τις φαρμακοκινητικές τους ιδιότητες και έτσι να πυροδοτήσουν πιθανά DDL ή HDl. Την τελευταία δεκαετία, πολλά εκχυλίσματα βοτάνων και φυτικά συστατικά έχουν βρεθεί με ισχυρά ανασταλτικά αποτελέσματα έναντι των CE, και οι πιθανοί κίνδυνοι τους στις αλληλεπιδράσεις βοτάνων-φαρμάκων (HDls) έχουν επίσης προσελκύσει μεγάλη προσοχή. Αυτή η ανασκόπηση επικεντρώθηκε στην πρόσφατη πρόοδο στις αλληλεπιδράσεις βοτάνων-φαρμάκων που προκαλούνται από hCEs. Οι ρόλοι των hCEs στο μεταβολισμό των φαρμάκων, οι ανασταλτικές ικανότητες και ο μηχανισμός αναστολής μιας ποικιλίας εκχυλισμάτων βοτάνων και φυτικών συνιστωσών έναντι των hCEs έχουν συνοψιστεί καλά. Επιπλέον, οι προκλήσεις και οι μελλοντικές προοπτικές σε αυτόν τον τομέα επισημαίνονται από τους συγγραφείς. Όλες οι πληροφορίες και οι γνώσεις που παρουσιάζονται σε αυτήν την ανασκόπηση θα είναι πολύ χρήσιμες για τους φαρμακολόγους να κατανοήσουν βαθύτερα τις μεταβολικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ των φυτικών συστατικών και των hCEs, καθώς και για τους κλινικούς γιατρούς λογική χρήσηφυτικόφάρμακαγια την ανακούφιση της τοξικότητας φαρμάκων που σχετίζεται με hCEs ή την αποφυγή της εμφάνισης κλινικά σχετικών HDIs που προκαλούνται από hCEs.

Λέξεις-κλειδιά: Ανθρώπινες καρβοξυλεστεράσες (CEs), hCE1. hCE2, αλληλεπιδράσεις βοτάνου-φαρμάκου. Φυσικοί αναστολείς

Ιστορικό

Τα ένζυμα μεταβολισμού φαρμάκων (DMEs) διαδραματίζουν κεντρικό ρόλο στη μεταβολική κάθαρση φαρμάκων ή άλλων ξενοβιοτικών ενώσεων μετατρέποντας τα λιπόφιλα μόρια σε περισσότερους υδατοδιαλυτούς μεταβολίτες, οι οποίοι μπορούν εύκολα να απεκκριθούν μέσω τουνεφρόή κάθαρση των χοληφόρων. Η αναστολή ή η επαγωγή των DMEs μπορεί να επηρεάσει τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες των θεραπευτικών φαρμάκων και έτσι να πυροδοτήσει κλινικά σχετικές αλληλεπιδράσεις φαρμάκου/βοτάνου-φαρμάκου (DDIs ή HDIs)[1-4]. Οι ρυθμιστικοί φορείς, όπως ο Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) και ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων (EMA), έχουν εκδώσει κατευθυντήριες γραμμές για τη βιομηχανία σχετικά με την αξιολόγηση των δυνατοτήτων αναστολής των υπό ανάπτυξη φαρμάκων στα βασικά ανθρώπινα DME πριν από την έγκριση [5, 6]. Ο μεταβολισμός του φαρμάκου χωρίζεται σε αντιδράσεις φάσης Ι και φάσης II. Στις αντιδράσεις φάσης Ι, πολικές ομάδες εισάγονται στα μόρια μέσω οξείδωσης, αναγωγής και υδρόλυσης. Στις αντιδράσεις φάσης II, οι μεταβολίτες της φάσης Ι ή οι ίδιες οι μητρικές ενώσεις υφίστανται αντιδράσεις σύζευξης με υδρόφιλα τμήματα που περιλαμβάνουν γλυκουρονικό οξύ, θειικό, γλουταθειόνη ή αμινοξέα. Μεταξύ όλων των γνωστών DME που εμπλέκονται στις αντιδράσεις φάσης Ι, τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450 (CYPs) διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο στο μεταβολισμό των φαρμάκων, ακολουθούμενα από τις εστεράσες, οι οποίες συνέβαλαν στο μεταβολισμό ~ 10 τοις εκατό των κλινικών φαρμάκων που περιέχουν δεσμούς εστέρα ή αμιδίου. Την τελευταία δεκαετία, τα DDI ή τα HDI που διαμεσολαβούνται από τα CYP έχουν συνοψιστεί καλά σε αρκετές ανασκοπήσεις, αλλά οι αλληλεπιδράσεις φαρμάκου/βοτάνου-φαρμάκου που προκαλούνται από εστεράσες δεν έχουν αναθεωρηθεί σε βάθος [5].

Οι εστεράσες ανήκουν στην οικογένεια ενζύμων υδρολάσης σερίνης, που μοιράζονται έναν διατηρημένο καταλυτικό μηχανισμό που στρατολογεί ένα βασικό πυρηνόφιλο σερίνης σε μια καταλυτική τριάδα. Όπως υποδηλώνει το όνομά τους, οι εστεράσες καταλύουν την υδρόλυση πολλών ενώσεων με δεσμούς εστέρα/αμιδίου στην αντίστοιχη αλκοόλη και καρβοξυλικό οξύ και επομένως παίζουν κρίσιμους ρόλους σε ένα ευρύ φάσμα φυσιολογικών και παθολογικών διεργασιών, όπως ο ξενοβιοτικός μεταβολισμός, η ομοιόσταση λιπιδίων, ο καρκίνος, ο διαβήτης. και παχυσαρκία [7,8]. Στα θηλαστικά, οι καρβοξυλεστεράσες (CEs) είναι οι πιο άφθονες εστεράσες στο μεταβολικό όργανο (όπως το συκώτι, το έντερο και τα νεφρά), οι οποίες παίζουν καθοριστικό ρόλο στην υδρόλυση μιας ποικιλίας ενδογενών και ξενοβιοτικών εστέρων και έχουν μελετηθεί εκτενώς σε περασμένη δεκαετία [9]. Στο ανθρώπινο σώμα, η ανθρώπινη καρβοξυλεστεράση 1 (hCE1) και η ανθρώπινη καρβοξυλεστεράση 2 (hCE2) είναι δύο βασικοί μεσολαβητές που είναι υπεύθυνοι για τον υδρολυτικό μεταβολισμό διαφόρων ξενοβιοτικών εστέρων, συμπεριλαμβανομένων των φαρμάκων εστέρα (όπως οσελταμιβίρη, κλοπιδογρέλη, ιρινοτεκάνη και καπεσιταβίνη) και περιβαλλοντικές τοξικές ουσίες. όπως τα πυρεθροειδή)[9, 10]. Το ανθρώπινο CE1 και το ανθρώπινο CE2 μοιράζονται 47 τοις εκατό ταυτότητα αλληλουχίας αμινοξέων, αλλά αυτά τα δύο ένζυμα παρουσιάζουν εξαιρετικά διαφορετική κατανομή υποστρώματος και ειδικότητα. Γενικά, το hCE1 εκφράζεται σε αφθονία στα ανθρώπινα ηπατοκύτταρα και στα λιποκύτταρα, με μικρότερες ποσότητες στανεφρό, μονοκύτταρα,πνεύμονας, έντερο, όρχεις, καρδιά και μακροφάγα. Σε αντίθεση. Το hCE2 εκφράζεται κυρίως στο λεπτό έντερο και το κόλον και είναι επίσης ανιχνεύσιμο στους νεφρούς, το ήπαρ, την καρδιά, τον εγκέφαλο και τους όρχεις. Το ανθρώπινο CEl και το CE2 παρουσιάζουν επίσης ξεχωριστές ειδικότητες υποστρώματος. Γενικά, η hCEl προτιμά να υδρολύει τα εστερικά υποστρώματα με μια μικρή αλκοολική ομάδα και μια μεγάλη, ογκώδη ομάδα ακυλίου, όπως η εναλαπρίλη, οσελταμιβίρη, ιμιδαπρίλη, κλοπιδογρέλη, μεπεριδίνη, μεθυλεστέρας D-λουσιφερίνης και τα παράνομα ναρκωτικά ηρωίνη και κοκαΐνη [9] . Αντίθετα, το CE2 προτιμά να υδρολύει εστέρες με μια σχετικά μεγάλη ομάδα αλκοόλης και μια μικρή ομάδα ακυλίου, όπως η ιρινοτεκάνη, η πρασουγρέλη, η καπεσιταβίνη, η φλουταμίδη και η διοξική φλουορεσκεΐνη [8].

Η αναστολή των hCEs μπορεί να επιβραδύνει την υδρόλυση των φαρμάκων του υποστρώματος hCEs in vivo, και έτσι να ρυθμίσει τα φαρμακολογικά και τοξικολογικά τους αποτελέσματα. Για παράδειγμα, η κλοπιδογρέλη, ένας από τους πιο συχνά συνταγογραφούμενους αντιαιμοπεταλιακούς παράγοντες, η πλειονότητα της οποίας μπορεί να υδρολυθεί γρήγορα σε έναν ανενεργό μεταβολίτη από την ηπατική hCE1, μόνο ένα μικρό ποσοστό της οποίας μπορεί να ενεργοποιηθεί από τα CYP για να σχηματίσει 2-οξο- κλοπιδογρέλη, ακολουθούμενη από μετατροπή στον ενεργό μεταβολίτη [11-14]. Η συγχορήγηση με αναστολείς hCE1 μπορεί να αποκλείσει εν μέρει την υδρολυτική οδό της κλοπιδογρέλης, ενώ οι ρυθμοί σχηματισμού του ενεργού μεταβολίτη μέσω βιοενεργοποίησης με τη μεσολάβηση του CYP θα αυξηθούν, γεγονός που μπορεί να αυξήσει την έκθεση στον ενεργό μεταβολίτη της κλοπιδογρέλης και να ενισχύσει τις αντιαιμοπεταλιακές της επιδράσεις. Επιπλέον, η ιρινοτεκάνη, ένα φάρμακο υποστρώματος hCE2, θα μπορούσε να προκαλέσει σοβαρή καθυστερημένη διάρροια λόγω της υπερπαραγωγής του SN-38 (του υδρολυτικού μεταβολίτη της ιρινοτεκάνης) στο λεπτό έντερο. Η συγχορήγηση με ισχυρούς αναστολείς hCE2 μπορεί να βελτιώσει την CPT{11 }} σχετίζεται με απειλητική για τη ζωή διάρροια σε ασθενείς και συνεπώς βελτιώνει την ποιότητα ζωής του ασθενούς [15-18]. Με αυτόν τον στόχο κατά νου, πολλοί αναστολείς hCE2 έχουν αναπτυχθεί για την ανακούφιση της τοξικότητας που προκαλείται από την ιρινοτεκάνη ή για την παράταση του χρόνου ημιζωής των φαρμάκων του υποστρώματος hCE2.

Οι βασικοί ρόλοι των CEs τόσο στην ανθρώπινη υγεία όσο και στον ξενοβιοτικό μεταβολισμό προκαλούν μεγάλο ενδιαφέρον για την ανακάλυψη αναστολέων CEs για τη ρύθμιση του ενδογενούς μεταβολισμού ή τη βελτίωση των αποτελεσμάτων των ασθενών που λαμβάνουν εστερικά φάρμακα, καθώς και για την αποφυγή πιθανών κινδύνων DDI ή HDIs. Κατά την τελευταία δεκαετία, αναπτύχθηκε ένα πάνελ υποστρωμάτων οπτικών ανιχνευτών ειδικά για ισομορφές, το οποίο διευκόλυνε σημαντικά τον έλεγχο υψηλής απόδοσης και τον χαρακτηρισμό των διαμορφωτών CEs και τις έρευνες σε DDI ή HDI που σχετίζονται με hCEs [19-22]. Με τη βοήθεια αυτών των πρόσφατα αναπτυγμένων υποστρωμάτων οπτικών ανιχνευτών, οι ανασταλτικές επιδράσεις των εκχυλισμάτων βοτάνων και των συστατικών τους στα hCEs έχουν διερευνηθεί καλά [9]. Λαμβάνοντας υπόψη ότι τα φυτικά φάρμακα χρησιμοποιούνται ευρέως στις χώρες της Ασίας για τη θεραπεία διαφόρων ασθενειών σε κλινικές, είναι απαραίτητο να διερευνηθούν οι μεταβολικές αλληλεπιδράσεις των φυτικών συστατικών με τα hCEs πριν από τη συνδυασμένη χρήση φυτικών φαρμάκων και κλινικών φαρμάκων. Με την πρόθεση να βελτιωθεί η γνώση του αναγνώστη σχετικά με τους HDIs που σχετίζονται με τα hCEs, οι ρόλοι των hCEs στη διάθεση των φαρμάκων, οι ανασταλτικές επιδράσεις των φυτικών φαρμάκων, οι δυνατότητες αναστολής και ο μηχανισμός δράσης των φυτικών συστατικών έναντι των hCEs έχουν συνοψιστεί καλά σε αυτό ανασκόπηση. Όλες οι πληροφορίες και οι γνώσεις που παρουσιάζονται σε αυτήν την ανασκόπηση θα είναι πολύ χρήσιμες για τη βαθιά κατανόηση των αλληλεπιδράσεων μεταξύ φυτικών συστατικών και hCEs, καθώς και για τους κλινικούς γιατρούς να χρησιμοποιούν εύλογα φυτικά φάρμακα για την ανακούφιση της τοξικότητας φαρμάκων που σχετίζεται με hCEs ή την αποφυγή της εμφάνισης κλινικά σχετικών HDI που διαμεσολαβούνται από hCEs.

Ανθρώπινα φάρμακα υποστρώματος CE

Τα ανθρώπινα CE είναι βασικά ένζυμα από την υπεροικογένεια της υδρολάσης σερίνης, τα οποία καταλύουν αποτελεσματικά την υδρόλυση μιας ποικιλίας φαρμακευτικών προϊόντων που περιέχουν εστέρα/αμίδιο [23-25]. Είναι ευρέως αναγνωρισμένο ότι η λειτουργία των hCEs μπορεί να επηρεάσει το φάρμακομεταβολισμόςκαι κλινικά αποτελέσματα. Σε αυτήν την ανασκόπηση, περιγράφουμε τα γνωστά φάρμακα υποστρώματος των hCE1 και hCE2 και υπογραμμίζουμε τη συνάφεια των λειτουργιών του hCEs με τη σύγχρονη φαρμακοθεραπεία [26, 27].

Ως ένα από τα πιο σημαντικά ένζυμα μεταβολισμού του φαρμάκου φάσης Ι, το hCE1 εμπλέκεται στην αποτοξίνωση των τοξινών και στον μεταβολισμό των φαρμάκων (Πίνακας 1). Από τη μια πλευρά, το hCE1 μεσολαβεί στη μεταβολική ενεργοποίηση πολλών προφαρμάκων (όπως η τεμοκαπρίλη, οσελταμιβίρη, σακουμπιτρίλ κ.λπ. )[27. Από την άλλη πλευρά, το hCE1 προάγει τη μεταβολική αδρανοποίηση και κάθαρση ορισμένων εστεροποιημένων φαρμάκων (όπως η κλοπιδογρέλη, η μεθυλφαινιδάτη και η κοκαΐνη, κ.λπ.). Μια πρόσφατη μελέτη ανέφερε ότι μια νέα κατηγορία πολλά υποσχόμενη αντικαρκινική

φωσφο-μη στεροειδείς ενώσεις,αντι-φλεγμονώδηςφάρμακα (φωσφορο-ΜΣΑΦ), απενεργοποιούνται επίσης από hCEl και οι αναστολείς hCEl θα βελτιώσουν την αποτελεσματικότητα αυτών των φωσφο-ΜΣΑΦ τόσο in vitro όσο και in vivo. Όσον αφορά το hCE2, έχει αναφερθεί ότι είναι υπεύθυνο για την ενεργοποίηση αρκετών αντικαρκινικών προφαρμάκων, για παράδειγμα, CPT-11 και LY2334737 (Πίνακας 1)[28]. Στην πραγματικότητα, πολλοί παράγοντες, συμπεριλαμβανομένων των φαρμάκων, των γενετικών παραγόντων και της κατάστασης της νόσου, μπορούν να προκαλέσουν διαφορές σε άτομα και ιστούς τόσο στην έκφραση όσο και στη λειτουργία των hCE1 και hCE2 και να επηρεάσουν περαιτέρω τα κλινικά αποτελέσματα των φαρμάκων υποστρώματος hCEs [29].

Ο γενετικός παράγοντας ήταν ένας από τους εκτενώς μελετημένους παράγοντες που επηρεάζουν τα κλινικά αποτελέσματα των φαρμάκων υποστρώματος CEs [44, 45]. Κατά την τελευταία δεκαετία, ένας τεράστιος αριθμός μονονουκλεοτιδικών πολυμορφισμών (SNPs) έχει αναφερθεί στη βάση δεδομένων NCBI SNP. Συγκεκριμένα, οι συχνότητες αλληλόμορφων και απλοτύπων γνωστών SNPs έδειξαν σημαντικές διαφορές μεταξύ διαφορετικών εθνοτικών ομάδων. Για παράδειγμα, οι παραλλαγές D260fs και G143E ήταν δύο σημαντικά λειτουργικά SNP σε πληθυσμούς του Καυκάσου, ενώ αυτοί οι δύο γενετικοί πολυμορφισμοί CES1 δεν βρέθηκαν σε κορεατικό πληθυσμό. Μέχρι τώρα, έχουν αναφερθεί πολλές λειτουργικές γενετικές παραλλαγές των CES1 και CES2, οι οποίες μπορεί να σχετίζονται με την ατομική διαφορά στις ανταποκρίσεις στη σύγχρονη φαρμακοθεραπεία [10,46-49]. Η κλοπιδογρέλη είναι ένα προφάρμακο που έχει χρησιμοποιηθεί ευρέως για την αναστολή της συσσώρευσης αιμοπεταλίων. Μετά από χορήγηση από το στόμα, περισσότερο από το 85 τοις εκατό της κλοπιδογρέλης μπορεί να υδρολυθεί γρήγορα στο καρβοξυλικό της οξύ (ένας ανενεργός μεταβολίτης) από τον hCE1.Zhu et al. Ανέφερε ότι οι παραλλαγές CES1 G143E και D260fs μείωσαν τη δραστηριότητα της hCE1, η οποία μείωσε τον μεταβολισμό της κλοπιδογρέλης [46][10]. Η ασπιρίνη είναι ένας αντιαιμοπεταλιακός παράγοντας που χρησιμοποιείται συχνά για την πρόληψη εγκεφαλοαγγειακών και καρδιαγγειακών επεισοδίων. Η ασπιρίνη είναι επίσης ένα φάρμακο υποστρώματος CEs που υδρολύεται κυρίως από το γαστρεντερικό CE2 για να σχηματίσει τον ενεργό υδρολυτικό μεταβολίτη του. Οι Tang et al. ανέφερε ότι η παραλλαγή CES2 A139T μείωσε τη δραστηριότητα του ανθρώπινου CES2 και επομένως μείωσε την υδρόλυση της ασπιρίνης [46]. Η συσχέτιση μεταξύ των SNP στο ανθρώπινο γονίδιο CES2 και της υδρόλυσης CPT-11 έχει επίσης αναφερθεί [48,50]. Μεταξύ των Ιάπωνων εθελοντών, οι παραλλαγές CES2 rs72547531 και rs72547532 συσχετίστηκαν με μειωμένη ανθρώπινη δραστηριότητα CE2 και μειωμένη δραστηριότητα υδρόλυσης CPT{31}} in vivo. [48] ​​Επιπλέον, η κατάσταση της νόσου μπορεί επίσης να επηρεάσει την έκφραση ή τη λειτουργία των CE και την απόκριση στα φάρμακα. Οι Xu et al συνέλεξαν και ανέλυσαν 18 τύπους όγκων, βρήκαν ότι 2 τύποι (όγκος χοληδόχου κύστης και λέμφωμα) δεν εξέφραζαν hCE2, 5 τύποι εξέφραζαν ασθενή hCE2 και 11 τύποι εξέφραζαν μέτρια έως υψηλά επίπεδα hCE2. Επιπλέον, η πρωτεΐνη CE2 ήταν εξαιρετικά μεταβλητή μεταξύ των δειγμάτων ήπατος, με 15-πλάσιο εύρος στο κυτταρόπλασμα και 3-πλάσιο εύρος στα κλάσματα μικροσωμάτων. Κυρίως. Η έκφραση της ηπατικής μικροσωμικής πρωτεΐνης hCE2 συσχετίστηκε σημαντικά με την ενεργοποίηση της ιρινοτεκάνης σε SN-38 [51]. Το LY2334737 είναι ένα από του στόματος προφάρμακο του κλινικά αποτελεσματικού αντικαρκινικού παράγοντα, της γεμσιταβίνης. Η υδρόλυση του LY2334737 σε γεμσιταβίνη προκαλείται από την hCE2. Μια πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι η κυτταρική έκφραση hCE2 προσδίδει ευαισθησία σε προφάρμακο [43]. Δεδομένου ότι αυτά τα δύο ένζυμα διαδραματίζουν κρίσιμους ρόλους στην υδρόλυση μιας ποικιλίας ενδογενών εστέρων και φαρμάκων που περιέχουν εστέρες, η ισχυρή αναστολή στα ανθρώπινα CEs μπορεί να επιβραδύνει την υδρόλυση των υποστρωμάτων CEs, γεγονός που μπορεί να επηρεάσει τις φαρμακοκινητικές τους ιδιότητες και έτσι να ενεργοποιήσει πιθανό φάρμακο/βότανο -αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα.

Αλληλεπιδράσεις βοτάνων-φαρμάκων με τη μεσολάβηση του CES

Ως μια σημαντική κατηγορία ενζύμων που μεταβολίζουν το φάρμακο φάσης Ι, τα hCEs διαδραματίζουν βασικό ρόλο στην αποτοξίνωση των τοξινών και στο μεταβολισμό των φαρμάκων. Δεδομένου ότι η καταλυτική δραστηριότητα των CEs έχει αναφερθεί ότι επηρεάζει την αποτελεσματικότητα και τα κλινικά αποτελέσματα πολλών εστεροποιημένων φαρμάκων, η ισχυρή αναστολή των hCEs από συστατικά βοτάνων μπορεί να οδηγήσει σε αλληλεπιδράσεις βοτάνου-φαρμάκου. Έτσι, τα αναφερόμενα εκχυλίσματα βοτάνων ή φυτικά συστατικά που εμφανίζουν ισχυρή αναστολή έναντι των CE συνοψίζονται και συζητούνται στην επόμενη ενότητα.

Εκχυλίσματα βοτάνων με δράση αναστολής CEs

Ένας αριθμός μελετών έχει διερευνήσει τις ανασταλτικές επιδράσεις των εκχυλισμάτων βοτάνων στη δραστηριότητα των hCEs. Τα εκχυλίσματα βοτάνων που εμφανίζουν ανασταλτικές επιδράσεις στα hCEs παρατίθενται στον Πίνακα 2. Ο φλοιός ρίζας της λευκής μουριάς (WMR) είναι ένα βρώσιμο κινέζικο βότανο που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της φλεγμονής, της νεφρίτιδας και του άσθματος. Το αιθανολικό εκχύλισμα από το WMR εμφάνισε ισχυρά ανασταλτικά αποτελέσματα έναντι του hCE2 και η τιμή IC50 30,32 ug/mL【52】. Το ακατέργαστο εκχύλισμα Fructus Psoraleae (FP) έδειξε επίσης μια σημαντική ανασταλτική επίδραση στην υδρόλυση FD που προκαλείται από hCE2- και η καταλυτική δραστηριότητα του hCE2 θα μπορούσε να ανασταλεί πλήρως σε συγκέντρωση 12 ug/mL ενώ το αιθανολικό εκχύλισμα FP εμφάνισαν σχετικά ασθενή ανασταλτικά αποτελέσματα έναντι του hCEI στην ίδια δόση. Οι ανασταλτικές επιδράσεις στο hCE2 από διαφορετικά εκχυλίσματα Salvia miltiorrhiza ("Danshen") παρασκευασμένα με ζεστό νερό, ακετόνη ή 56 τοις εκατό αιθανόλη. Όπως συνοψίζεται στον Πίνακα 2, τα εκχυλίσματα οργανικών διαλυτών των ριζών "Danshen" εμφάνισαν τον ισχυρότερο ανασταλτικό παράγοντα έναντι της hCE2 με την τιμή IC50 να προσδιορίζεται τόσο χαμηλή όσο 160 ng/ml [53], υποδηλώνοντας ότι υπάρχουν ισχυροί αναστολείς hCE2 εντός της ακετόνης ή της αιθανολικής "Danshen εκχυλίσματα ρίζας. Αξίζει να σημειωθεί ότι το εκχύλισμα ακετόνης της "ρίζας Danshen", είμαστε σε θέση να μειώσουμε την ευαισθησία των κυττάρων U373G που εκφράζουν hCE2 στην ιρινοτεκάνη, υποδηλώνοντας ότι οι αναστολείς hCE2 από τη "ρίζα Danshen" είναι διαπερατά από κύτταρα και μπορεί να ρυθμίζουν το SN{{ 22}} παραγωγή in vivo. Μια άλλη μελέτη διαπίστωσε ότι το βαλσαμόχορτο, το μαύρο cohosh και το εκχύλισμα ρίζας τζίντζερ θα μπορούσαν ενδεχομένως να αναστείλουν τον βιομετασχηματισμό της ιρινοτεκάνης που προκαλείται από CE. Όπως φαίνεται στον Πίνακα 2, τοαναχαίτησηικανότητααπό αυτά τα εκχυλίσματα βοτάνων κατατάχθηκε ως black cohosh > Ginger > St John's wort [54]. Επιπλέον, οι Li et al έχουν συλλέξει και αξιολογήσει συστηματικά τις ανασταλτικές επιδράσεις 100 εκχυλισμάτων βοτάνων στο hCE2 χρησιμοποιώντας το FD ως υπόστρωμα ανίχνευσης (Πίνακας 3), το οποίο παρέχει σημαντικές πληροφορίες για την περαιτέρω μελέτη σχετικά με τα φυτικά συστατικά με hCEsαναχαίτησηδραστηριότητα [55].

Η αναστολή των βοτάνων συνιστά στα ανθρώπινα CE

Φλαβονοειδή. Τα φλαβονοειδή είναι πολυφαινολικές ενώσεις που διανέμονται ευρέως σε λαχανικά, φρούτα και ποτά, όπως το τσάι και το κρασί, τα οποία έχουν φαρμακολογικές ιδιότητες. Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι ορισμένα φυσικά φλαβονοειδή, συμπεριλαμβανομένης της 5,6-διυδροξυφλαβόνης, της ιστιδουλίνης, της ευπατιλίνης, της ισοραμνετίνης και της απιγενίνης 7-Ο-μεθυλαιθέρας, είναι ισχυροί αναστολείς έναντι του hCE2 [56], ενώ η νεβαδενσίνη, σε αφθονία φυσικό συστατικό από το Lysionotus pauciflorus Maxim., είναι ένας σχετικά ειδικός αναστολέας της hCE1 [57]. Οι Sun και συνεργάτες βρήκαν ότι τα κύρια συστατικά του FP, όπως η νεοβαβαισοφλαβόνη, η κορυλιφολινίνη, η Corey Olin, η ψωραλένη, η κορυλίνη και η βαβακινίνη έδειξαν ισχυρή αναστολή στη δράση του hCE1 με δοσοεξαρτώμενο τρόπο [58]. Οι Li et al ανέφεραν ότι τα κύρια συστατικά του Fructus Psoraleae, η ισοβαβαχαλκόνη, συμπεριλαμβανομένης της φλαβόνης neobavaiso, της βαβακινίνης, της κορτιζόλης Α και της βακουχιόλης μπορούν να αναστείλουν δυναμικά την υδρόλυση FD που προκαλείται από hCE2-στο HLM [55]. Και οι δύο γραφικές παραστάσεις Lineweaver-Burk και Dixon έδειξαν ότι αυτά τα πέντε φυσικά φλαβονοειδή έναντι της hCE2 στο HLM λειτούργησαν ως μη ανταγωνιστικός αναστολέας έναντι της υδρόλυσης FD που προκαλείται από hCE2-στο HLM, με το Κ. Οι τιμές αξιολογήθηκαν ως 3,89 μΜ, 1,64 μΜ, 1,12 μΜ, 0,62 μΜ και 2,12 μΜ, αντίστοιχα. Οι Liu και συνεργάτες εντόπισαν και χαρακτήρισαν τα κύρια φλαβονοειδή στον φλοιό της ρίζας της λευκής μουριάς είναι φυσικοί αναστολείς hCE2, χρησιμοποιώντας χημική ανάλυση δακτυλικών αποτυπωμάτων σε συνδυασμό με προσδιορισμούς αναστολής hCE2 [52]. Με βάση τους χρόνους κατακράτησης LC, τα φασματικά δεδομένα UV και MS, τρία κύρια συστατικά στον φλοιό ρίζας της λευκής μουριάς προσδιορίζονται αποτελεσματικά ως SD (sanggenone D), KG (kuwanon G) και SC (sanggenone C). Οι επίσης τιμές των SD, KG και SC έναντι του CE2 στο HLM αξιολογήθηκαν ως 1,09 uM, 1,14 uM και 1,02 uM, αντίστοιχα 52]. Αυτά τα ευρήματα είναι πολύ χρήσιμα για τους φαρμακοποιούς να σχεδιάσουν και να αναπτύξουν πιο ισχυρούς και εξαιρετικά εκλεκτικούς αναστολείς hCE2 τύπου φλαβονοειδών [64].

Τριτερπενοειδή. Τα τριτερπενοειδή είναι μια ποικιλόμορφη ομάδα φυσικών προϊόντων με ευρεία κατανομή, υψηλή χημική ποικιλομορφία και σημαντικές φαρμακολογικές ιδιότητες. Οι Zou et al συνέλεξαν μια σειρά από φυσικά τριτερπενοειδή και τα δοκίμασανκωλυτικόςυπάρχονταέναντι των CEs χρησιμοποιώντας D-luciferin methyl

(DME), και εστέρας 6,8-διχλωρο-9,9-διμεθυλ-7-οξο-7,9-διυδροπυριδίνη-2-υλ βενζοϊκό (DDAB) ως ειδικό οπτικό υπόστρωμα για hCE1 και hCE2, αντίστοιχα. Μετά τον έλεγχο αυτών των φυσικών τριτερπενοειδών, το ολεανολικό οξύ (OA) και το ουρσολικό οξύ (UA) βρέθηκαν με ισχυρές ανασταλτικές επιδράσεις στην hCEI ενώ έδειξαν ασθενή ανασταλτικά αποτελέσματα στην hCE2 [59]. Δώδεκα νέα και δέκα γνωστά πρωτοστανικά τριτερπενοειδή απομονώθηκαν από το ρίζωμα του Alismaorientale, ενώ τέσσερα από αυτά (Alismanol B,25-O-Ethylalisol A, Alismanol D, Alismanol F) έδειξαν μέτριες ανασταλτικές δραστηριότητες και ήταν εκλεκτικά προς τα ένζυμα hCE2. με τιμές IC 8,68, 4,72, 4,58 και 2,02 μM, αντίστοιχα 【65】. Επιπλέον, η κινητική αναστολής της Alismanol F προς την υδρόλυση με τη μεσολάβηση hCE{2-4-βενζοϋλ-Ν-βουτυλ-1,8-ναφθαλιμιδίου (MPN) καθιερώθηκε και το Κ. Η τιμή προσδιορίστηκε τόσο χαμηλή όσο 1,76 μM χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο μικτής αναστολής.

Τα λιπαρά οξέα υπάρχουν σε πολλά εκχυλίσματα βοτάνων. Πρόσφατη εργασία ανέφερε την αναστολή της δραστηριότητας των hCEs χρησιμοποιώντας μονοκύτταρα/μακροφάγα THP1 και hCEs από λιπαρά οξέα. Crow et al. διαπίστωσε ότι τα περισσότερα φυσικά λιπαρά οξέα ανέστειλαν έντονα τις υδρολυτικές δραστηριότητες του hCE1, με τις τιμές IC50 εντός του μικρομοριακού εύρους και τα ακόρεστα λιπαρά οξέα εμφανίζονταν καλύτερακωλυτικόςυπάρχοντασε hCE1 από τα κορεσμένα, αλλά δεν εμφάνισαν ισχυρή αναστολή προς το hCE2 (Πίνακας 4). Μεταξύ αυτών των λιπαρών οξέων που δοκιμάστηκαν, τα 5Z, 8Z, 11Z, 14Z-Eicosatetraenoic acid (αραχιδονικό οξύ, C20:4 ω6) παρουσίασαν τα ισχυρότερα ανασταλτικά αποτελέσματα προς το hCE1, με τιμή IC50 2 μM [60].

Άλλα Εκτός από τις προαναφερθείσες ενώσεις, έχουν επίσης αναφερθεί και άλλες ενώσεις με ικανότητα αναστολής καρβοξυλεστεράσης. Wang et. έλαβε φαινολικούς γλυκοσίδες και μονοτερπενοειδή από τις ρίζες του Euphorbia bracteolate, όλα έδειξαν την ανασταλτική δράση έναντι του hCE2 με βιοδοκιμασία φθορισμού βασισμένη σε MPN in vitro, με τον ισχυρότερο αναστολέα scopoletin-7-O- -d-( 6'-γαλλοϋλ)-γλυκοπυρανοσίδη (IC50 7.17 μΜ) [61]. Η Shikonin, μια φυσική ένωση ναφθοκινόνης που προέρχεται από το βότανο Lithospermumerythrorhizon, χρησιμοποιείται ευρέως για τις διάφορες φαρμακολογικές της δραστηριότητες. Μια πρόσφατη μελέτη δείχνει ότι η σικονίνη αναστέλλει σημαντικά τη δραστηριότητα του CE2 όταν τα FD και NCEN χρησιμοποιούνται ως υποστρώματα [62]. Μια χημική έρευνα των ριζών του Euphorbia ebracteolate εντόπισε δεκαοκτώ διτερπενοειδή και γλυκοσίδες και τα περισσότερα από αυτά έδειξαν μέτρια ανασταλτικά αποτελέσματα έναντι του hCE2 [63]. Πρόσφατες μελέτες έδειξαν ότι ορισμένες τανσινόνες είναι ισχυροί αναστολείς hCEs τόσο προς το hCE1 όσο και προς το hCE2 in vitro, όπως η τανσινόνη IIA και η τανσινόνη Ι. Εν τω μεταξύ, η ικανότητά τους να επηρεάζουν την ενδοκυτταρική αναστολή του hCE2 προσδιορίστηκε χρησιμοποιώντας 4-methylumbellifer }}MUA) ως υπόστρωμα. Χρησιμοποιώντας κύτταρα που εκφράζουν hCE2, tanshinone IIA και tanshinone I, αποδείχθηκε ότι θα μπορούσαν να μειώσουν την ευαισθησία των κυττάρων στο CPT-11, λόγω της μείωσης της παραγωγής SN-38 [53]. Πρόσφατη εργασία έδειξε ότι η τανσινόνη ΙΙΑ, η τανσινόνη Ι, η διυδροτανσινόνη και η κρυπτοτανσινόνη ήταν όλες μη αναστρέψιμες αναστολές των hCEs και μπορούν να αδρανοποιήσουν τα ανθρώπινα CE τόσο in vitro όσο και σε συστήματα κυτταροκαλλιέργειας και μπορούν να ρυθμίσουν το μεταβολισμό του εστεροποιημένου φαρμάκου oseltamivir [64].

Συμπέρασμα και μελλοντικές προοπτικές

Την τελευταία δεκαετία, οι βασικοί ρόλοι των hCEs στην υδρόλυση μιας ποικιλίας ενδογενών και ξενοβιοτικών εστέρων έχουν διερευνηθεί καλά. Λαμβάνοντας υπόψη τους κρίσιμους ρόλους των hCEs τόσο στον ενδογενή όσο και στον ξενοβιοτικό μεταβολισμό, είναι απαραίτητο να αξιολογηθούν οι ρυθμιστικές επιδράσεις των κλινικών φαρμάκων και φυτικών φαρμάκων στα hCEs και να προβλεφθούν οι πιθανές ευεργετικές ή ανεπιθύμητες επιδράσεις των αλληλεπιδράσεων βοτάνου-ενδοβιοτικού που σχετίζονται με hCEs ή αλληλεπιδράσεις φαρμάκων (HDIs). Τα τελευταία δέκα χρόνια, οι βιοχημικοί έχουν κάνει μια σημαντική ανακάλυψη στην ανάπτυξη πρακτικών και ειδικών οπτικών

υποστρώματα για την ανίχνευση hCE1 ή hCE2 σε πολύπλοκα βιολογικά συστήματα [66-69], τα οποία διευκολύνουν σημαντικά τον έλεγχο υψηλής απόδοσης και τον χαρακτηρισμό των διαμορφωτών hCE1 (όπως αναστολείς, απενεργοποιητές, προσομοιωτές και επαγωγείς) και περαιτέρω έρευνες σε HDI που σχετίζονται με hCEs . Με αυτά τα υποστρώματα ανιχνευτών στα χέρια, οι δοκιμές αναστολής ή επαγωγής εκχυλισμάτων βοτάνων ή φυτικών συνιστωσών σε hCEs σε παρασκευάσματα ιστών ή ζωντανά συστήματα μπορούν να διεξαχθούν με πιο βολικό και αποτελεσματικό τρόπο. Μέχρι τώρα, έχει βρεθεί μια ποικιλία από εκχυλίσματα βοτάνων και φυτικά συστατικά με δράση αναστολής του hCEs. Ωστόσο, οι περισσότερες από τις προηγούμενες έρευνες για την αναστολή των hCEs διεξήχθησαν σε ηπατικά μικροσώματα και η ικανότητα όλων των αναφερόμενων βοτάνων συνιστά στόχευση των ενδοκυτταρικών hCEs και η ισχύς τους έναντι των hCEs σε ζωντανά συστήματα δεν έχει διερευνηθεί καλά. Επομένως, είναι επειγόντως απαραίτητο να κατασκευαστούν πιο πρακτικές μέθοδοι για τον έλεγχο και τον χαρακτηρισμό των ανασταλτικών επιδράσεων των φυτικών ουσιών για τη στόχευση των ενδοκυτταρικών hCEs σε ζωντανά συστήματα ή in vivo [70]. Για εκείνα τα εκχυλίσματα βοτάνων με ισχυρή ανασταλτική δράση των hCEs, είναι απαραίτητο να εντοπιστούν περαιτέρω οι κύριοι φυσικοί αναστολείς από βότανα. Σε αυτές τις περιπτώσεις, η χημική ανάλυση δακτυλικών αποτυπωμάτων θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με προσδιορισμούς αναστολής που βασίζονται σε φθορισμό, μια τέτοια στρατηγική έχει χρησιμοποιηθεί με επιτυχία για τον εντοπισμό και τον χαρακτηρισμό των φυσικών αναστολέων του hCE2 σε πολλά φυτικά φάρμακα [55]. Επιπλέον, για την καλύτερη πρόβλεψη των κλινικά σχετικών HDIs που σχετίζονται με hCEs, είναι πολύ απαραίτητο να διεξαχθεί in vitro-in vivo παρέκταση (IVIVE) χρησιμοποιώντας αξιόπιστα δεδομένα τόσο για ανθρώπους όσο και για αναστολείς hCEs, συμπεριλαμβανομένων των φυσιολογικών παραμέτρων των συγκεκριμένων ασθενών, της φαρμακοκινητικής δεδομένα και σταθερές αναστολής των κύριων αναστολέων hCEs σε ανθρώπινους ιστούς. Συνολικά, τα επί του παρόντος διαθέσιμα δεδομένα απαιτούν πιο εις βάθος μελέτες σχετικά με τις αλληλεπιδράσεις βοτάνου-ενδοβιοτικού που σχετίζονται με hCEs ή τις αλληλεπιδράσεις βοτάνων-φαρμάκων (HDIs), όπως οι βιολογικές λειτουργίες των hCEs στον ενδογενή μεταβολισμό, η σχέση των hCEs με τις ανθρώπινες ασθένειες, απόκριση των αναστολέων hCEs σε CEs θηλαστικών από διάφορα είδη, καθώς και τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ των hCEs και των προσδέματών τους. Όλες αυτές οι μελέτες θα είναι πολύ χρήσιμες για περαιτέρω έρευνες σχετικά με τους HDI που σχετίζονται με hCEs και τις πιθανές συνέπειες.

βιβλιογραφικές αναφορές

1. Fang ZZhang YY, Wang XL, et al. Βιοενεργοποίηση φυτικών συστατικών: απλές ειδοποιήσεις στο σύνθετο σύστημα. Expert Opin.Drug Metab.Toxicol.2011;7:989-1007.

2. Hanlon JT, Sloane RJ, Pieper CF, et al. Δυσμενής . Οι αντιδράσεις φαρμάκων (ADR) σχετίζονται τόσο με τις αλληλεπιδράσεις φαρμάκου-φαρμάκου όσο και με τις αλληλεπιδράσεις φαρμάκων-νόσων σε εύθραυστους ηλικιωμένους εξωτερικούς ασθενείς, J Am Geriatr Soc 2010;58:166-166.

3. Hu ZP, Yang XX, Ho PCL, et al.herb-drug interactions -A Library review, Drugs 2005;65:1239-1282.

4. Izzo AA. Αλληλεπιδράσεις βοτάνων-φαρμάκων: μια επισκόπηση των κλινικών στοιχείων, Fund Clin Pharmacol 2005;19:1-16.

5. Schreck I, Yasuda S, Beck S, et al. Αξιολόγηση της επαγωγής ενζύμου Cyp450 σε φρέσκα ανθρώπινα ηπατοκύτταρα: Σύγκριση των κατευθυντήριων γραμμών Fda και Ema Ddi Drug Metab Rev2015;47:127-128.

6. Barberan O, Ijaali I, Dubus E, et al. Πρόβλεψη αλληλεπιδράσεων φαρμάκου-φαρμάκου που βασίζονται σε αναστολή χρησιμοποιώντας βάση γνώσης ADME/DDI (R) auriscope από δεδομένα in vitro και in vivo. Μελέτη περίπτωσης σχετικά με υποστρώματα ανιχνευτών in vivo που συνιστά η FDA, Drug Metab Rev 2006;38:79-80.

7. Fu SN, Yang L, Li P, et al. Ο ανώμαλος μεταβολισμός των λιπιδίων διαταράσσει την ομοιόσταση του ασβεστίου προκαλώντας στρες στο ενδοπλασματικό δίκτυο του ήπατος στην παχυσαρκία, Nature 2011;473:528-531.

8. Dominguez E.Galmozzi Α, Chang JW, et al. Το ολοκληρωμένο φαινοτυπικό προφίλ και το προφίλ βάσει δραστηριότητας συνδέει το Ces3 με την παχυσαρκία και τον διαβήτη, Nat Chem Biol 2014;10:113-121.

9. Wang DD.Zou LW, Jin Q.et al. Ανθρώπινες καρβοξυλεστεράσες: μια ολοκληρωμένη ανασκόπηση. Acta Pharmaceutica Sinica B2018.85)699-712.

10. Zhu HJ, Wang XW, Gawronski BE, et al. Η Carboxvylesterase I as a Determinant of Clopidogrel Metabolism and Activation, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2013;344:665-672.

11. Neuvonen M,Tarkiainen EK, Tornio A,etal.Effects of Genetic Variants on Carboxylesterase 1 Gene Expression, and Clopidogrel Pharmacokinetics and Antiplatelet Effects, Basic Clin Pharmacol 2018;122:341-345.

12.Shao H,Lu J, Xu YT, et al.Δυνατότητα μεταβολικής αλληλεπίδρασης μεταξύ Clopidogrel and Sulfonylurea Antidiabetic Agents: Effects on Clopidogrel Bioactivation, Pharmacology 2016;97:18-24.

13. Zou JJ, Ding L. Tan J, et al. Φαρμακοκινητική της κλοπιδογρέλης σε υγιείς Κινέζους εθελοντές Pharmazie 2012;67:792-794.

14. Zhu YO, Zhou J.Identification of the Significant Involvement and Mechanistic Role of CYP3A4/5 in Clopidogrel Bioactivation.Acs Med Chem Lett 2012;3:844-849.

15.Lokiec F, Canal P, MathieuBoue A, et al. CPT-11 μεταβολισμός στο αίμα, τη χολή και τα ούρα σε ασθενείς με καρκίνο,Eur JCancer 1995;31A:947-947.

16. Yano Η, Kayukawa S, Iida S, et αϊ. Η υπερέκφραση της καρβοξυλεστεράσης-2 οδηγεί σε ενισχυμένη αποτελεσματικότητα του αναστολέα της τοποϊσομεράσης Ι, της ιρινοτεκάνης (CPT11). για πολλαπλό μυέλωμα, Cancer Sci 2008;99:2309-2314.

17. Weirdly M, Tsurkan L, Hyatt JL, et al. Μια βελτιωμένη ανθρώπινη καρβοξυλεστεράση για θεραπεία ενζύμων/προφαρμάκων με CPT-11, Cancer Gene Ther 2008;15:183-192.

18. Tobin PJ, Seale Ρ, Lee S, et αϊ. Ο in vitro μεταβολισμός της ιρινοτεκάνης (CPT-11) από την καρβοξυλεστεράση και τη βήτα-γλυκουρονιδάση σε ανθρώπινους ορθοκολικούς όγκους., J Clin Oncol 2005; 23:283s-283s.

19. Wang DD, Jin Q, Zou LW, et al. Ένας αισθητήρας βιοφωταύγειας για εξαιρετικά επιλεκτική και ευαίσθητη ανίχνευση ανθρώπινης καρβοξυλεστεράσης 1 σε σύνθετα βιολογικά δείγματα, Chem Commun 2016. 52:3183-3186.

20. Feng L, Liu ZM, Xu L, et αϊ. Ένας εξαιρετικά επιλεκτικός ανιχνευτής φθορισμού μεγάλου μήκους κύματος για την ανίχνευση της ανθρώπινης καρβοξυλεστεράσης 2 και των βιοϊατρικών εφαρμογών της, Chem Commun 2014. 50:14519-14522.

21. Feng L, Liu ZM, Hou J, et αϊ. Ένας εξαιρετικά επιλεκτικός ανιχνευτής φθορισμού ESIPT για την ανίχνευση της ανθρώπινης καρβοξυλεστεράσης 2 και των βιολογικών εφαρμογών της, Biosens Bioelectron 2015. 65:9-15.

22. Jin Q, Feng L, Wang DD, et al. A Two-Photon Ratiometric Fluorescent Probe for Imaging Carboxylesterase 2 in Living Cells and Tissues, Acs Appl Mater Inter 2015; 7:28474-28481.

23. Potter PM, Wolverton JS, Morton CL, et al. Τομείς κυτταρικού εντοπισμού ενός κουνελιού και μιας ανθρώπινης καρβοξυλεστεράσης: Επίδραση στον μεταβολισμό της ιρινοτεκάνης (CPT-11) από το ένζυμο κουνελιού, Cancer Res 1998;58:3627-3632.

24. Sanghani SP, Sanghani PC, Schiel ΜΑ, et al. Human Carboxylesterases: An Update on CES1, CES2 και CES3, Protein Peptide Lett 2009; 16:1207-1214.

25. Satoh T, Hosokawa M. Structure, function andregulation of carboxylesterases, Chem-Biol Interact 2006; 162:195-211.

26. Ross MK, Crow JA. Οι ανθρώπινες καρβοξυλεστεράσες και ο ρόλος τους στον ξενοβιοτικό και ενδοβιοτικό μεταβολισμό, J Biochem Mol Toxic 2007; 21:187-196.

27. Hosokawa M. Δομή και καταλυτικές ιδιότητες των ισοενζύμων καρβοξυλεστεράσης που εμπλέκονται στη μεταβολική ενεργοποίηση των προφαρμάκων, Molecules 2008; 13:412-431.

28. Imai T, Ohura K. The Role of Intestinal Carboxylesterase in the Oral Absorption of Prodrugs, Curr Drug Metab 2010; 11:793-805.

29. Xu YJ, Zhang CL, He WX, et al. Κανονισμοί ξενοβιοτικών και ενδοβιοτικών στις καρβοξυλεστεράσες: Μια ολοκληρωμένη ανασκόπηση, Eur J Drug Metab Ph 2016; 41:321-330.

30. Thomsen R, Rasmussen HB, Linnet K. In vitro Drug Metabolism by Human Carboxylesterase 1 with Focus on Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors, Drug Metab Rev 2014; 45:192-193.

31. Takahashi S, Katoh Μ, Saitoh Τ, et αϊ. Allosteric Kinetics of Human Carboxylesterase 1: Species Differences and Interindividual Variability, J Pharm Sci-Us 2008; 97:5434-5445.

32. Shi J, Wang XW, Nguyen J, et αϊ. Το Sacubitril ενεργοποιείται επιλεκτικά από την καρβοξυλεστεράση 1 (CES1) στο ήπαρ και η ενεργοποίηση επηρεάζεται από τη γενετική παραλλαγή του CES1, Faseb Journal 2016; 30.

33. Sun ZJ, Murry DJ, Sanghani SP, et al. Η μεθυλφαινιδάτη υδρολύεται στερεοεκλεκτικά από την ανθρώπινη καρβοξυλεστεράση CES1A1, J Pharmacol Exp Ther 2004; 310:469-476.

34. Lv X, Wang DD, Feng L, et al. Μια εξαιρετικά εκλεκτική αντίδραση δείκτη για τη μέτρηση της δραστικότητας της ανθρώπινης καρβοξυλεστεράσης 1 σε σύνθετα βιολογικά δείγματα, RSC Adv 2016; 6:4302-4309.

35. Higuchi R, Fukami T, Nakajima Μ, et αϊ. Η προκαλούμενη από την πριλοκαΐνη και η μεθαιμοσφαιριναιμία προκαλείται από την ανθρώπινη καρβοξυλεστεράση, το CYP2E1- και το CYP3A4-Μεσολαβημένη μεταβολική ενεργοποίηση, μεταβολισμός φαρμάκων και διάθεση 2013. 41:1220-1230.

36. Parker RB, Hu ZY, Meibohm Β, et αϊ. Effects of Alcohol on Human Carboxylesterase Drug Metabolism, Clin Pharmacokinet 2015; 54:627-638.

37. Zhang J, Burnell JC, Dumaual Ν, et αϊ. Σύνδεση και υδρόλυση της μεπεριδίνης από ανθρώπινη καρβοξυλεστεράση ήπατος hCE-1, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1999; 290:314-318.

38. Quinney SK, Sanghani SP, Davis WI, et al. Hydrolysis of capecitabine to 5'-deoxy-5-fluorocytidine by human carboxylesterases and inhibition by loperamide, The Journal of pharmacology and experimental therapeutics 2005; 313:1011-1016.

39. Hatfield MJ, Tsurkan L, Hyatt JL, et al. Βιοχημική και μοριακή ανάλυση της υδρόλυσης κοκαΐνης και ηρωίνης που προκαλείται από καρβοξυλεστεράση, Brit J Pharmacol 2010; 160:1916-1928.

40. Williams ET, Jones KO, Ponsler GD, et al. Ο βιομετασχηματισμός της πρασουγρέλης, μιας νέας θειενοπυριδίνης του προφαρμάκου, από τις ανθρώπινες καρβοξυλεστεράσες 1 και 2, Drug Metab Dispos 2008; 36:1227-1232.

41. Fukami Τ, Takahashi S, Nakagawa Ν, et αϊ. In Vitro Evaluation of Inhibitory Effects of Antidiabetic and Antihyperlipidemic Drugs on Human Carboxylesterase Activities, Drug Metabolism and Disposition 2010; 38:2173-2178.

42. Watanabe Α, Fukami Τ, Nakajima Μ, et al. Η ανθρώπινη δεακετυλάση αρυλακεταμίδης είναι ένα κύριο ένζυμο στην υδρόλυση φλουταμιδίου, τον μεταβολισμό και τη διάθεση φαρμάκων 2009; 37:1513-1520.

43. Pratt SE, Durland-Busbice S, Shepard RL, et αϊ. Η ανθρώπινη καρβοξυλεστεράση-2 υδρολύει το προφάρμακο της γεμσιταβίνης (LY2334737) και προσδίδει ευαισθησία σε προφάρμακα στα καρκινικά κύτταρα, Clin Cancer Res 2013. 19:1159-1168.

44. Sai K, Saito Y, Tatewaki Ν, et αϊ. Συσχέτιση γονότυπων καρβοξυλεστεράσης 1Α με φαρμακοκινητική της ιρινοτεκάνης σε Ιάπωνες ασθενείς με καρκίνο, Βρετανικό περιοδικό κλινικής φαρμακολογίας 2010; 70:222-233.

45. Yoshimura Μ, Kimura Τ, Ishii Μ, et αϊ. Λειτουργικοί πολυμορφισμοί στο γονίδιο καρβοξυλεστεράσης 1Α2 (CES1A2) περιλαμβάνει συγκεκριμένες θέσεις δέσμευσης πρωτεΐνης 1 (Sp1), επικοινωνίες βιοχημικής και βιοφυσικής έρευνας 2008. 369:939-942.

46. ​​Tang Μ, Mukundan Μ, Yang J, et αϊ. Οι αντιαιμοπεταλικοί παράγοντες ασπιρίνη και κλοπιδογρέλη υδρολύονται από διακριτές καρβοξυλεστεράσες και η κλοπιδογρέλη είναι μετεστεροποίηση παρουσία αιθυλικής αλκοόλης, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2006. 319:1467-1476.

47. Shi J, Wang XW, Eyler RF, et αϊ. Συσχέτιση ενεργοποίησης οσελταμιβίρης με γενετικούς πολυμορφισμούς φύλου και καρβοξυλεστεράσης 1, Βασική

Clin Pharmacol 2016; 119:555-561.

48. Kubo T, Kim SR, Sai K, et al. Λειτουργικός χαρακτηρισμός τριών φυσικώς απαντώμενων μονονουκλεοτιδικών πολυμορφισμών στο γονίδιο CES2 που κωδικοποιεί την καρβοξυλεστεράση 2 (HCE-2), Drug Metabolism and Disposition 2005; 33:1482-1487.

49. Sai K, Saito Y, Tatewaki Ν, et αϊ. Συσχέτιση γονότυπων καρβοξυλεστεράσης 1Α με φαρμακοκινητική της ιρινοτεκάνης σε Ιάπωνες ασθενείς με καρκίνο, Βρετανικό περιοδικό κλινικής φαρμακολογίας 2010; 70:222-233.

50. Nemoda Ζ, Angyal Ν, Tarnok Ζ, et αϊ. Πολυμορφισμός γονιδίου καρβοξυλεστεράσης 1 και απόκριση μεθυλφαινιδάτη στη ΔΕΠΥ, Neuropharmacology 2009; 57:731-733.

51. Xu G, Zhang WH, Ma MK, et αϊ. Η ανθρώπινη καρβοξυλεστεράση 2 εκφράζεται συνήθως σε ιστό όγκου και συσχετίζεται με την ενεργοποίηση της ιρινοτεκάνης, Clinical Cancer Research 2002; 8:2605-2611.

52. Liu YJ, Li SY, Hou J, et αϊ. Προσδιορισμός και χαρακτηρισμός φυσικών αναστολέων κατά της ανθρώπινης καρβοξυλεστεράσης 2 σε φλοιό ρίζας λευκής μουριάς, Fitoterapia 2016. 115:57-63.

53. Hatfield MJ, Tsurkan LG, Hyatt JL, et al. Modulation of Esterified Drug Metabolism by Tanshinones from Salvia miltiorrhiza ("Danshen"), Journal of Natural Products 2013; 76:36-44.

54. Gorman GS, Coward L, Darby Α, et al. Επιδράσεις των φυτικών συμπληρωμάτων στη βιοενεργοποίηση χημειοθεραπευτικών παραγόντων, J Pharm Pharmacol 2013; 65:1014-1025.

55. Li YG, Hou J, Li SY, et αϊ. Το Fructus Psoraleae περιέχει φυσικές ενώσεις με ισχυρές ανασταλτικές επιδράσεις στην ανθρώπινη καρβοξυλεστεράση 2, Fitoterapia 2015. 101:99-106.

56. Weng ZM, Ge GB, Dou ΤΥ, et al. Μελέτες χαρακτηρισμού και σχέσης δομής-δραστικότητας των φλαβονοειδών ως αναστολέων κατά της ανθρώπινης καρβοξυλεστεράσης 2, Bioorganic Chemistry 2018; 77:320-329.

57. Wang YQ, Weng ZM, Dou ΤΥ, et al. Το Nevadensin είναι ένας εκλεκτικός αναστολέας της ανθρώπινης καρβοξυλεστεράσης 1 που απαντάται στη φύση, Int J Biol Macromol 2018. 120:1944-1954.

58. Sun DX, Ge GB, Dong PP, et al. Συμπεριφορά αναστολής των συστατικών του Fructus psoraleae προς την ανθρώπινη καρβοξυλεστεράση 1 (hCES1), Xenobiotica 2016; 46:503-510.

59. Zhuang S, Wang Η, Ding Κ, et αϊ. Αλληλεπιδράσεις σταθεροποιητών UV βενζοτριαζόλης με ανθρώπινη λευκωματίνη ορού: Ατομικές γνώσεις που αποκαλύπτονται από βιοαισθητήρες, φασματοσκοπίες και προσομοιώσεις μοριακής δυναμικής, Chemosphere 2016; 144:1050-1059.

60. Crow JA, Herring KL, Xie S, et αϊ. Αναστολή της δραστηριότητας καρβοξυλεστεράσης μονοκυττάρων/μακροφάγων THP1 και ανασυνδυασμένης ανθρώπινης καρβοξυλεστεράσης 1 από οξυστερόλες και λιπαρά οξέα, Bba-Mol Cell Biol L 2010; 1801:31-41.

61. Wang AH, Huo XK, Feng L, et al. Φαινολικοί γλυκοσίδες και μονοτερπενοειδή από τις ρίζες του Euphorbia ebracteolate και οι βιοδραστηριότητές τους, Fitoterapia 2017; 121:175-182.

62. Yoon KJ, Qi J, Remack JS, et al. Ανάπτυξη ενός προφαρμάκου ετοποσίδης για αντικαρκινική θεραπεία διπλού προφαρμάκου-ενζύμου, Molecular Cancer Therapeutics 2006; 5:1577-1584.

63. Wang AH, Tian XG, Cui YL, et al. Διτερπενοειδή από τις ρίζες του Euphorbia ebracteolate και τα ανασταλτικά τους αποτελέσματα στην ανθρώπινη καρβοξυλεστεράση 2, Phytochemistry 2018. 146:82-90.

64. Hatfield MJ, Binder RJ, Gannon R, et αϊ. Μη αναστρέψιμη αναστολή ανθρώπινων καρβοξυλεστερασών από ανυδρίτες τανσινόνης που απομονώθηκαν από Salvia miltiorrhiza ("Danshen"), J Nat Prod 2018.

65. Mai ZP, Zhou K, Ge GB, et al. Τα πρωτοστατικά τριτερπενοειδή από το ρίζωμα της Alisma Orientale παρουσιάζουν ανασταλτικές επιδράσεις στην ανθρώπινη καρβοξυλεστεράση 2, Journal of Natural Products 2015; 78:2372-2380.

66. Wang DD, Zou LW, Jin Q, et al. Πρόσφατη πρόοδος στην ανακάλυψη φυσικών αναστολέων κατά των ανθρώπινων καρβοξυλεστερασών. Fitoterapia, 2017, 117: 84-95.

67. Zou LW, Jin Q, Wang DD, et al. Αναστολείς καρβοξυλεστεράσης: μια ενημέρωση, Curr Med Chem, 2018, 25:1627-1649.

68. Ma HY, Yang JD, Hou J, et al. Συγκριτικός μεταβολισμός βενζοϊκού DDAO σε ηπατικά μικροσώματα από διάφορα είδη. Toxicol in Vitro, 2017, 44: 280-286.

69. Jin Q, Feng L, Wang DD, et al. Ένας εξαιρετικά εκλεκτικός ανιχνευτής φθορισμού κοντά στο υπέρυθρο για την καρβοξυλεστεράση 2 και τις εφαρμογές βιοαπεικονίσεώς της σε ζωντανά κύτταρα και ζώα. Biosens Bioelectron, 2016, 83: 193-199.

70. Lei W, Wang DD, Dou ΤΥ, et al. Εκτίμηση των ανασταλτικών επιδράσεων των πυρεθροειδών έναντι των ανθρώπινων καρβοξυλεστερασών. Toxicol Appl Pharmacol, 2017, 321: 48-56.