Συσχέτιση μεταξύ διαλυτής πρωτεΐνης Klotho και μεταβολικού συνδρόμου στον ενήλικο πληθυσμό

Παρακαλώ επικοινώνησεoscar.xiao@wecistanche.comΓια περισσότερες πληροφορίες

Αφηρημένη:Η πρωτεΐνη Klotho είναι μια αντιγηραντική πρωτεΐνη και παίζει πολλαπλούς ρόλους στη ρύθμιση των ιόντων, στο αντιοξειδωτικό στρες και στον ενεργειακό μεταβολισμό μέσω διαφόρων οδών. Το μεταβολικό σύνδρομο είναι ένας συνδυασμός πολλαπλών καταστάσεων που συνθέτουν πολλαπλούς παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο και διαβήτη τύπου 2. Η γονιδιακή ρύθμιση και η έκφραση πρωτεϊνών ανακαλύπτονται ότι σχετίζονται με το μεταβολικό σύνδρομο. Στόχος μας ήταν να καταλάβουμε τη συσχέτιση μεταξύ της πρωτεΐνης Klotho και του μεταβολικού συνδρόμου σε γενικά υγιείς ενήλικες. Μια συγχρονική μελέτη 9976 ερωτηθέντων Μεγαλύτερων ή ίσων με 18 ετών από την Εθνική Έρευνα Εξέτασης για την Υγεία και τη Διατροφή των ΗΠΑ (2007-2012) χρησιμοποιώντας τις συγκεντρώσεις τους σε διαλυτή πρωτεΐνη Klotho. Χρησιμοποιήθηκαν πολυμεταβλητά μοντέλα γραμμικής παλινδρόμησης για την ανάλυση της επίδρασης της διαλυτής πρωτεΐνης Klotho στον επιπολασμό του μεταβολικού συνδρόμου. Η συγκέντρωση της διαλυτής πρωτεΐνης Klotho συσχετίστηκε αντιστρόφως με την παρουσία μεταβολικών συνδρόμων (ρ=0.013) και ενός αριθμού συστατικών που πληρούσαν τον ορισμό του μεταβολικού συνδρόμου (σ.<0.05).>εκχύλισμα cistanche tubulosaΗ συγκέντρωση της διαλυτής πρωτεΐνης Klotho συσχετίστηκε αρνητικά με την κοιλιακή παχυσαρκία και τα υψηλά τριγλυκερίδια (TG) στο προσαρμοσμένο μοντέλο (p<0.05). soluble="" klotho="" protein="" is="" correlated="" with="" changing="" metabolic="" syndrome="" components="" in="" adults,="" especially="" central="" obesity="" and="" high="" tg="" levels.="" despite="" conventional="" function="" as="" a="" co-factor="" with="" fibroblast="" growth="" factor-23="" (fgf23)="" that="" regulates="" phosphate="" and="" vitamin="" d="" homeostasis,="" fgf23-independent="" soluble="" klotho="" protein="" may="" act="" on="" multiple="" signal="" pathways="" in="" different="" organs="" and="" tissue="" in="" roles="" of="" anti-aging="" and="" protection="" from="" metabolic="">

Λέξεις-κλειδιά:Klotho; FGF23; μεταβολικό σύνδρομο

1. Εισαγωγή

Το γονίδιο klotho αρχικά αναγνωρίστηκε ως γονίδιο που κληρονόμησε ένα σύνδρομο που μοιάζει με την ανθρώπινη γήρανση, που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη Klotho και εκφράζεται κυρίως στους νεφρούς, τον εγκέφαλο και τους παραθυρεοειδείς αδένες [1-5]. Οι πρωτεΐνες Klotho είναι βασικά συστατικά των συμπλοκών υποδοχέα ενδοκρινικού αυξητικού παράγοντα ινοβλαστών (FGF), καθώς απαιτούνται για τη σύνδεση υψηλής συγγένειας των FGF19, FGF21 και FGF23 με τους συγγενείς υποδοχείς FGF (FGFRs). Υπάρχουν τρεις υποοικογένειες των Κλωθώ∶ -Κλωθώ, -Κλωθώ και -Κλωθώ. -Το Klotho ενεργοποιεί το FGF23 και το -Kotho ενεργοποιεί τα FGF19 και FGF21 [6]. Η λέξη «Κλωθώ» σημαίνει γενικά γ-Κλωθώ. Το Klotho μπορεί να υπάρχει σε μορφή δεσμευμένη στη μεμβράνη, σε διαλυτή, κυκλοφορούσα ή εκκρινόμενη μορφή, δυνητικά λειτουργώντας ως ενδοκρινικός παράγοντας[3]. Κλασικά, η πρωτεΐνη Klotho είναι ένας συμπαράγοντας του FGF23, ο οποίος ρυθμίζει την ομοιόσταση του φωσφόρου και της βιταμίνης D [2,3,7-10]. Έχει υποτεθεί ότι η εξωκυτταρική περιοχή της πρωτεΐνης Klotho κόβεται στην κυτταρική επιφάνεια και εκκρίνεται στην κυκλοφορία του αίματος, με τη μορφή διαλυτής πρωτεΐνης Klotho, δρα διαφορετικά στους ιστούς στόχους και παίζει ρόλο στην ορμονική λειτουργία και διέπει πολλαπλές μεταβολικές διεργασίες στα θηλαστικά [2,3,5,7,8,10].

Κάντε κλικ εδώ για να μάθετε περισσότερα

Metabolic syndrome is the combination of several metabolic abnormalities that are highly associated with increased risks of developing diabetes, stroke, and cardiovascular disease (CVD). The components of metabolic syndrome include central obesity (waist circumference over 35 inches or 88 cm of women and over 40 inches or 102 cm of men), insulin resistance(fasting serum glucose over 100 mg/dL or under-treatment of diabetes), hypertension (SBP>130 mmHg or DBP>85 mmHg or under medical treatment of hypertension), high triglycerides(TG>150) και χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη (HDL) χοληστερόλη (HDL)<40 in="" men="" or=""><50 in="" women).="" the="" national="" cholesterol="" education="" program's="" adult="" treatment="" panel="" ii="" (ncep="" atp="" iii)="" defines="" metabolic="" syndrome="" as="" having="" three="" or="" more="" of="" the="" above="" traits="">

Το Cistanche μπορεί να αντιγηρανθεί

Καθώς η ηλικία αυξάνεται, η μείωση της πρωτεΐνης Klotho οδηγεί σε διάφορες ασθένειες και οι συνθήκες υγείας αυξάνονται με την ηλικία. Πολλαπλοί παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου, συμπεριλαμβανομένης της υπέρτασης, του διαβήτη, της παχυσαρκίας και της υπερλιπιδαιμίας, ανακαλύφθηκαν σε μοντέλο επίμυος[12]. Από την άλλη πλευρά, ο επιπολασμός του μεταβολικού συνδρόμου αυξάνεται με την ηλικία, τον βαθμό παχυσαρκίας και την τάση για διαβήτη τύπου 2. Δεδομένου ότι η πρωτεΐνη Klotho είναι γνωστή ως πρωτεΐνη κατά της γήρανσης, έχει μεγάλη σχέση με τον ενεργειακό μεταβολισμό. Η μελέτη μας είχε ως στόχο να υπολογίσει τη συσχέτιση μεταξύ της συγκέντρωσης Klotho και του μεταβολικού συνδρόμου.

2. Υλικά και μέθοδοι

2.1.Σχεδιασμός Σπουδών και Επιλογή Συμμετεχόντων

Study participants were adults aged 20 and over enrolled in the National Health and Nutrition Examination Survey(NHANES), which is a nationally representative, complex sampling survey that combines interviews and the results of physical examinations. From the 2007-2008, 2009-2010, and 2011-2012 study cycles, 11,128 respondents were screened, and those with missing data were excluded. Finally, 9976 participants were recruited. All data were acquired from the NHANES website. The use of the NHANES data was approved by the National Center for Health Statistics (NCHS) Research Ethics Review Board, and all participants provided written informed consent. Participants were divided into 2 groups based on the presence or absence of metabolic syndrome. Definition of metabolic syndrome is according to the NCEP ATP IⅢI panels, in the presence of 3 or more of the following criteria: waist circumferences(>102 cm in men or >88 cm in women), hyperglycemia (fasting serum glucose over 100mg/dL or under-treatment of diabetes), hypertension (SBP≥ 130 mmHg or DBP ≥85 mmHg or under medical treatment of hypertension), high triglycerides(TG>150 mg/dL) και χαμηλή HDL-χοληστερόλη (HDL<40 mg/dl="" in="" men="" or="" hdl=""><50 mg/dl="" in="" women)="">

2.2. Μέτρηση Πρωτεΐνης Κλωθώ

Η μελέτη μέτρησε τη διαλυτή πρωτεΐνη -Klotho, η οποία είναι μια πλειοτροπική πρωτεΐνη που δρα σε πολλαπλούς στόχους. Παρθένα δείγματα ορού ελήφθησαν από το εργαστήριο του Εθνικού Κέντρου Στατιστικών Υγείας NHANES, για τον Έλεγχο και την Πρόληψη Νοσημάτων. Τα δείγματα παραλήφθηκαν σε ξηρό πάγο και αποθηκεύτηκαν στους -80 βαθμούς Κελσίου μέχρι να παρασχεθούν για ανάλυση. Η ανάλυση πραγματοποιήθηκε από ένα εμπορικό κιτ ELISA που παράγεται από την IBL International, Ιαπωνία. Δεν υπάρχει συγκεκριμένο σημείο αποκοπής του Klotho που να μπορεί να υποδεικνύει τη βιολογική ηλικία ενός ανθρώπου. Δείγματα με υψηλές και πολύ υψηλές συγκεντρώσεις Klotho χρησιμοποιούσαν διαφορετικές αραιώσεις. Η αναμενόμενη τιμή και η ληφθείσα τιμή έδειξαν καλή γραμμικότητα στο εύρος μέτρησης (R2=0.998 και 0.997, αντίστοιχα). Η ακρίβεια εντός της ανάλυσης έδειξε συντελεστή διακύμανσης (CV) 3,2 τοις εκατό και 3,9 τοις εκατό για 2 ανασυνδυασμένα δείγματα και 2,3 τοις εκατό και 3,3 τοις εκατό για 2 ανθρώπινα δείγματα. Το CV μεταξύ της ανάλυσης 2,8 τοις εκατό και 3,5 τοις εκατό, 3,8 τοις εκατό και 3,4 τοις εκατό, αντίστοιχα. Το ίδιο δείγμα θα αναλυθεί δύο φορές και το αποτέλεσμα θα είναι ο μέσος όρος των 2 τιμών.κριτικές cistanche tubulosaΔείγματα ποιοτικού ελέγχου με χαμηλές και υψηλές συγκεντρώσεις αναλύθηκαν επίσης εις διπλούν σε κάθε κιτ ELISA. Εάν η τιμή του δείγματος ποιοτικού ελέγχου δεν βρίσκεται εντός του εύρους 2SD, όλα τα αποτελέσματα της ανάλυσης θα απορριφθούν και οι αναλύσεις θα επαναληφθούν. Η ληφθείσα ευαισθησία της δοκιμασίας ήταν 6 pg/mL. Η τιμή αναφοράς των επιπέδων -Klotho κυμαινόταν από 285,8 έως 1638,6 pg/mL (μέση τιμή: 698.0 pg/mL) [13].

2.3. Βιοχημικά Προφίλ

Λήφθηκαν δείγματα τυπικών βιοχημικών προφίλ από τη βάση δεδομένων 2007-2008 NHANES. Συμπεριλαμβανομένης της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST), της κρεατινίνης (Cr), της χοληστερόλης και των επιπέδων γλυκόζης, οι 21 αναλύτες αποτελούσαν το βιοχημικό προφίλ ρουτίνας. Το δείγμα ορού αποθηκεύτηκε σε συνθήκες -30 βαθμού C μέχρι τη δοκιμή από το Εθνικό Κέντρο Περιβαλλοντικής Υγείας. Το σύστημα DxC800 χρησιμοποιεί μια μέθοδο ενζυματικού ρυθμού για τον προσδιορισμό της AST, μια μέθοδο ρυθμού Caffe για την κρεατινίνη και μια μέθοδο ρυθμού οξυγόνου για τη μέτρηση της γλυκόζης στον ορό. Το Πανεπιστήμιο της Μινεσότα, Μινεάπολη, MN διεξήγαγε τις δοκιμές των επιπέδων λιπιδίων στο αίμα, συμπεριλαμβανομένης της HDL-χοληστερόλης και των τριγλυκεριδίων. Ο αναλυτής χημείας Roche Modular P χρησιμοποιήθηκε για τον προσδιορισμό της ενζυματικής μεθόδου HDL-χοληστερόλης και TGby με αντίδραση τελικού σημείου. Το γραμμικό εύρος της μεθόδου:0-120 mg/dL για την HDL-χοληστερόλη. Το αναλυτικό εύρος μέτρησης για το TG ήταν 0-1000 mg/dL.

2.4.Άλλες Συμμεταβλητές

Οι συμμεταβλητές περιελάμβαναν: ηλικία, φύλο, φυλή/εθνικότητα, δείκτη μάζας σώματος που λήφθηκε από τη δημογραφική μεταβλητή και εξέταση μετρήσεων σώματος. Οι αυτοαναφερόμενες διαγνώσεις προσδιορίστηκαν από την ερώτηση "σας είπε ποτέ γιατρός ή άλλος επαγγελματίας υγείας ότι είχατε (στεφανιαία νόσο και στηθάγχη/στηθάγχη)"(ναι/όχι).cistanche UKΟι συμμετέχοντες με φάρμακα που χρησιμοποιήθηκαν για την υψηλή αρτηριακή πίεση και τον διαβήτη ταυτοποιήθηκαν από τα δεδομένα του ερωτηματολογίου συνταγογραφούμενων φαρμάκων. Από το ερωτηματολόγιο σχετικά με τη χρήση τσιγάρου παρέχονταν δεδομένα για το κάπνισμα.

2.5.Στατιστική Ανάλυση

Οι συνεχείς μεταβλητές εκφράστηκαν ως μέσος όρος ± SD. Επιπλέον, οι μεταβλητές κατηγορίας εκφράστηκαν ως αριθμοί και ποσοστά. Η στατιστική σημαντικότητα αναλύθηκε με τεστ t ή τεστ Chi-square χρησιμοποιώντας SPSS 18.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) για Windows. Η ανάλυση γραμμικής παλινδρόμησης πολλαπλών παραλλαγών χρησιμοποιήθηκε για τις συγκεντρώσεις πρωτεΐνης Klotho και τις συνεχείς μεταβλητές για κάθε συστατικό (περίμετρος μέσης, αρτηριακή πίεση, γλυκόζη και προφίλ λιπιδίων). Το μοντέλο 1 δεν ήταν προσαρμοσμένο, ενώ το μοντέλο 2 προσαρμόστηκε για την ηλικία, το φύλο, τη φυλή-εθνικότητα, τον ΔΜΣ, το AST ορού, την κρεατινίνη ορού, τη στεφανιαία νόσο, τη στηθάγχη/στηθάγχη και το κάπνισμα. Π<0.05 indicates="" a="" statistically="" significant="">

3. Αποτελέσματα

3.1. Χαρακτηριστικά των Συμμετεχόντων στη Μελέτη

Συνολικά 9976 ενήλικες συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη και χωρίστηκαν στην ομάδα του μεταβολικού συνδρόμου (N=3906) και στην ομάδα του μη μεταβολικού συνδρόμου (N=6070). Υπήρχαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των δύο ομάδων σε σχέση με τα βασικά χαρακτηριστικά (Πίνακας 1). Η μέση ηλικία της ομάδας με μεταβολικό σύνδρομο κατά την έναρξη ήταν 58,93 έτη (SD 10,84) και 56,64 έτη (SD10,83) της ομάδας με μη μεταβολικό σύνδρομο. Όσον αφορά την κατανομή ανά φύλο, το 48,1 τοις εκατό και το 50,3 τοις εκατό ήταν άνδρες στην ομάδα του μεταβολικού συνδρόμου και στην ομάδα του μη μεταβολικού συνδρόμου.

3.2. Συσχέτιση μεταξύ της πρωτεΐνης Klotho και των συστατικών του Μεταβολικού Συνδρόμου

Ο Πίνακας 2 παρέχει τις συγκεντρώσεις πρωτεΐνης Klotho και την παρουσία του μεταβολικού συνδρόμου. Στο προσαρμοσμένο μοντέλο, η συγκέντρωση πρωτεΐνης Klotho συσχετίστηκε αντιστρόφως με την παρουσία μεταβολικού συνδρόμου (ρ=0.013). Ο Πίνακας 3 δείχνει τη συσχέτιση μεταξύ της συγκέντρωσης πρωτεΐνης Klotho και των συστατικών του μεταβολικού συνδρόμου. Στο προσαρμοσμένο μοντέλο, η συγκέντρωση πρωτεΐνης Klotho συσχετίστηκε αντιστρόφως με τον αριθμό των συστατικών του μεταβολικού συνδρόμου (3:p<0.001 and="" 4-5:p="0.002).In" statistical="" analysis="" of="" each="" component,="" klotho="" protein="" concentrations="" were="" inversely="" correlated="" with="" abdominal="" obesity=""><0.001) and="" high=""><0.001). a="" positive="" correlation="" was="" noted="" between="" klotho="" protein="" concentration="" and="" high="" glucose.="" (p="">

4. Συζήτηση

Αυτή είναι η πρώτη μελέτη που καταδεικνύει τη σχέση μεταξύ του μεταβολικού συνδρόμου και της συγκέντρωσης διαλυτής πρωτεΐνης Klotho σε γενικά υγιείς ενήλικες. Σύμφωνα με τα αποτελέσματά μας, υπάρχει σημαντική αρνητική συσχέτιση μεταξύ του επιπολασμού του μεταβολικού συνδρόμου και της συγκέντρωσης της πρωτεΐνης Klotho. Μεταξύ των συστατικών του μεταβολικού συνδρόμου, αποκαλύφθηκαν αρνητικές συσχετίσεις για την κοιλιακή παχυσαρκία, καθώς και τα υψηλά τριγλυκερίδια.

4.1.Ο Βασικός Βιολογικός Ρόλος της Πρωτεΐνης Klotho

Με την αύξηση της ηλικίας, η μείωση της πρωτεΐνης Klotho in vivo, η οποία οδηγεί σε διάφορες ασθένειες και καταστάσεις υγείας, αυξάνεται με την ηλικία. Σε ένα μοντέλο αρουραίου με πολλαπλούς παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου, συμπεριλαμβανομένης της υπέρτασης, του διαβήτη, της παχυσαρκίας και της υπερλιπιδαιμίας, η in vivo παράδοση γονιδίου Klotho μπορεί να βελτιώσει την αγγειακή ενδοθηλιακή δυσλειτουργία [12]. Η συμβολή του Klotho οδηγεί στη συρρίκνωση των εταιρειών ενδοθηλιακής λειτουργίας με μείωση του μονοξειδίου του αζώτου (NO) και ενίσχυση της αγγειοσυστολής. Η ασβεστοποίηση των τοιχωμάτων των αγγείων και η μείωση της αγγειακής ελαστικότητας μπορεί να είναι ένας σημαντικός λόγος για την εμφάνιση υπερτασικής συχνότητας στους ηλικιωμένους [14]. Η έκφραση και η παραγωγή του Klotho καταστέλλεται σε αυθόρμητα υπερτασικούς αρουραίους και οι επιδράσεις προστασίας των νεφρών [15]. Οι πρωτεΐνες c-Klotho, -Klotho, FGF21 και FGF23 εκφράζονται σε καρδιομυοκύτταρα. Συγκρίνοντας άτομα που ταξινομήθηκαν κατά καρδιαγγειακό κίνδυνο, τα δείγματα βιοψίας καρδιακών κόλπων αποκάλυψαν μείωση της έκφρασης του καρδιακού Klotho και μια αυξημένη έκφραση των καρδιακών FGF συσχετίστηκε με υψηλότερους καρδιαγγειακούς κινδύνους CV [16].

4.2. Klotho πρωτεΐνη και μεταβολισμός γλυκόζης και λιπιδίων

Η γήρανση θεωρείται ότι σχετίζεται με μειωμένη ανοχή στη γλυκόζη και με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Το μεταλλαγμένο ποντίκι Klotho είναι ένα νέο μη παχύσαρκο ζωικό μοντέλο για μειωμένη έκκριση και παραγωγή ινσουλίνης |17]. -Τα ποντίκια Klotho knock-out παρουσιάζουν ατροφία σε πολλά μεταβολικά όργανα, συμπεριλαμβανομένου του λιπώδους ιστού και του ήπατος [18]. Επιπλέον, το νοκ-άουτ του γονιδίου Klotho σε ποντίκια με έλλειψη λεπτίνης μειώνει την παχυσαρκία και αυξάνει την ευαισθησία στην ινσουλίνη [10]. Η παχυσαρκία θεωρείται ένας από τους κύριους παράγοντες κινδύνου για μεταβολικό σύνδρομο. Αν και δεν υπήρξαν αλλαγές στην πρόσληψη τροφής, το σωματικό βάρος ή τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα, -τα ποντίκια που έλαβαν Klotho είχαν μειωμένη παχυσαρκία, αυξημένη άλιπη μάζα και αυξημένη ενεργειακή δαπάνη [19]CSF -Ο εξέχων ρόλος του Klotho στην ενεργειακή ισορροπία αποδείχθηκε με ισχυρό αντίστροφο συσχετίσεις με το σωματικό βάρος και την ικανότητα αύξησης της ενεργειακής δαπάνης [20].cistanche wirkungΤο διαλυτό Klotho βελτιώνει την ομοιόσταση των ηπατικών γλυκολιπιδίων για να βελτιώσει τους διαβητικούς φαινοτύπους και τη συσσώρευση λιπιδίων στο μοντέλο ποντικών με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 συγκρίνοντας τη διαγονιδιακή ομάδα άγριου τύπου, διαλυτού Klotho ετερόζυγου και διαλυτού Klotho [21]. Η ιστολογική εξέταση υποδηλώνει ότι τα ποντίκια Klotho διαθέτουν λιγότερη αποθήκευση ενέργειας από τα ποντίκια άγριου τύπου όσον αφορά το γλυκογόνο στο ήπαρ και τα λιπίδια στον καφέ λιπώδη ιστό [22]. Η θετική συσχέτιση μεταξύ της υψηλής γλυκόζης αίματος και της Klotho βρέθηκε σημαντική στη μελέτη μας. Στην ανασκόπηση της βιβλιογραφίας, μια υπόθεση πρότεινε ότι σε περίπτωση υπερθρεψίας, η πρωτεΐνη Klotho μπορεί να προκαλέσει αντίσταση στην ινσουλίνη για να αντιταχθεί στις συνέπειες της λιποτοξικότητας και της λιποαπόπτωσης που συντομεύουν τη ζωή [23]. Το Klotho παρεμβαίνει στη φωσφορυλίωση που προκαλείται από την ινσουλίνη, μπλοκάρει την διεγειρόμενη από την ινσουλίνη πρόσληψη γλυκόζης και μειώνει το μηλονυλ CoA, προάγοντας έτσι την οξείδωση λιπαρών οξέων, μειώνοντας την περιεκτικότητα σε ενδοκυτταρικά λιπίδια, αυξάνοντας τον αποπτωτικό ουδό και παρατείνοντας τη ζωή των κυττάρων [24]. Η ισορροπία της ρύθμισης του Klotho της αντίστασης στην ινσουλίνη ή της ευαισθησίας στην ινσουλίνη παραμένει ασαφής, ενώ ο μηχανισμός σηματοδότησης που είναι υπεύθυνος για αλλαγές που προκαλούνται από το o-Klotho στη γονιδιακή έκφραση που σχετίζεται με τα λιπίδια είναι ακόμη άγνωστος. Προς το παρόν, απαιτείται περαιτέρω έρευνα για να διερευνηθεί ο ρόλος της πρωτεΐνης Klotho σε διαφορετικά τερματικά όργανα και η σχέση μεταξύ γλυκόζης και μεταβολισμού λιπιδίων.

4.3. Πρωτεΐνη Klotho και Ενδοκυτταρική Σηματοδότηση

Προηγούμενα δεδομένα δείχνουν ότι τα επίπεδα του διαλυτού Klotho δεν επηρεάζονται σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 με και χωρίς τη μακροαγγειακή νόσο [25]. Επιπλέον, η υπεργλυκαιμία δεν επηρεάζει την παραγωγή της νεφρικής Klotho. Τα επίπεδα διαλυτής Klotho δεν σχετίζονται με επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο και έχουν κακή προγνωστική αξία για τη θνησιμότητα από όλες τις αιτίες μετά από 2-χρόνια παρακολούθηση [25]. Ένας ρόλος για το -Klotho στη ρύθμιση της μιτοχονδριακής λειτουργίας των μυϊκών προγονικών κυττάρων και εμπλέκεται - Το Klotho μειώνεται ως οδηγός της μειωμένης μυϊκής αναγέννησης με την ηλικία [26].βιοφλαβονοειδή εσπεριδοειδώνΟι αναλύσεις έκφρασης γονιδίων και πρωτεϊνών δείχνουν ότι το -Klotho εκφράζεται άφθονα σε τρωκτικά και ανθρώπους στους νεφρούς και στο χοριοειδές πλέγμα του εγκεφάλου και σε μικρότερο βαθμό σε περιοχές όπως ο παραθυρεοειδής αδένας, ο θυρεοειδής αδένας, το πάγκρεας και τα γεννητικά όργανα[7. ]. Η σηματοδότηση Wnt αναστέλλει τη συσσώρευση λιπιδίων, προάγει τη λυσοσωμική λειτουργία και την ενδοκυτταρική διακίνηση χοληστερόλης και ρυθμίζει την αρτηριακή πίεση και ενισχύει το σήμα ινσουλίνης [27,28]. -Το Klotho συνδέεται με διαφορετικούς τύπους συνδετών Wnt για να καταστείλει τη μεταγωγή σηματοδότησης κατάντη και το knock-out -Klotho αυξάνει τη σηματοδότηση Wnt σε ποντίκια [4,29,30]. Η πρωτεΐνη Klotho ρυθμίζει τη δραστηριότητα πολλαπλών γλυκοπρωτεϊνών στην κυτταρική επιφάνεια, συμπεριλαμβανομένων των καναλιών ιόντων και των υποδοχέων αυξητικού παράγοντα, όπως οι υποδοχείς ινσουλίνης/παρόμοιου με τον αυξητικό παράγοντα-1(IGF-1), που έχει ως αποτέλεσμα την καταστολή του οξειδωτικού στρες [2,7]. Το διαλυτό Klotho θα μπορούσε να αναστείλει τη σηματοδότηση PI3K/AKT/mTORC1 για να ρυθμίσει προς τα πάνω την έκφραση του ενεργοποιημένου από τον πολλαπλασιαστή του υποδοχέα (PPARo) μέσω άμεσης αλληλεπίδρασης με τον υποδοχέα τύπου 1 τύπου ινσουλίνης αυξητικού παράγοντα (IGF1) σε ποντίκια με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 που τρέφονται με δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά [10 ].

4.4. Klotho Protein and FGF Family

Η διαμεμβρανική πρωτεΐνη Klotho είναι ένας συμπαράγοντας με τον FGF23, ο οποίος ρυθμίζει το μεταβολισμό του φωσφόρου και της βιταμίνης D. Ορισμένες μελέτες υποστήριξαν την υπόθεση ότι η γήρανση οφείλεται σε απορυθμισμένο μεταβολισμό των φωσφορικών, ο οποίος οδηγεί σε μαζική ασβεστοποίηση στους περισσότερους ιστούς και όργανα [9]. Μια συγχρονική μελέτη κοόρτης μέτρησε τον κυκλοφορούμενο FGF23 και ανακάλυψε τη συσχέτιση μεταξύ του FGF23 και της σύστασης του σώματος και του λιπιδικού προφίλ. Τα επίπεδα του FGF23 ήταν υψηλότερα σε άτομα με μεταβολικό σύνδρομο σε σύγκριση με αυτά χωρίς και σχετιζόταν με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης μεταβολικού συνδρόμου [31]. Τα επίπεδα FGF23 στον ορό είναι αυξημένα σε παχύσαρκα άτομα, ειδικά σε αυτά με κοιλιακή παχυσαρκία. Η παρουσία κοιλιακής παχυσαρκίας και η αύξηση των επιπέδων FGF23 στον ορό σε άνδρες και μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες [32]. Ο υποδοχέας FGF (FGFR) θα μπορούσε να ενεργοποιηθεί άμεσα από τον FGF23 απουσία του Klotho [33]. Η δέσμευση του FGF23 ανεξάρτητη από το Klotho με τον FGFR4 διεγείρει τον καταρράκτη PLCy/καλσινευρίνη/NFAT, ο οποίος σχετίζεται με την πρόκληση της έκφρασης των φλεγμονωδών κυτοκινών σε ηπατικά και καρδιακά κύτταρα [34,35]. Ανεξάρτητη από την οικογένεια FGF, η έκφραση της πρωτεΐνης Klotho στο καρδιαγγειακό (CV) σύστημα και στα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος περιλαμβάνει τη ρύθμιση της φλεγμονής, συμπεριλαμβανομένης της αναστολής της δραστηριότητας NF-kB, της καταστολής της βιολογικής δραστηριότητας Wnt και της ρύθμισης της εγγενούς παραγωγής αντιδραστικών ειδών οξυγόνου (ROS)[29,30,33,36,37]. Από την άλλη πλευρά, το Klotho εμφανίζει τη δραστηριότητα -γλυκουρονιδάσης και σιαλιδάσης και τροποποιεί τη λειτουργία των μεταφορέων στους νεφρούς και στο έντερο [38]. Δεδομένου ότι το FGF23 μπορεί να είναι ένας δείκτης του κινδύνου μεταβολικού συνδρόμου, η πρωτεΐνη Klotho υποδηλώνει το ρόλο της κατά των μεταβολικών ασθενειών. Επί του παρόντος, δεν έχει βρεθεί κανένα στοιχείο συγκεκριμένου υποδοχέα πρωτεΐνης Klotho. Απαιτούνται περαιτέρω in vivo δεδομένα για την υποστήριξη των φυσιολογικών συνεισφορών της διαλυτής πρωτεΐνης Klotho, ανεξάρτητης του FGF23 στον μηχανισμό του μεταβολικού συνδρόμου.

4.5.Περιορισμός

Όπως συμβαίνει με την πλειοψηφία των μελετών, ο σχεδιασμός της τρέχουσας μελέτης υπόκειται σε περιορισμούς. Πρώτον, αυτή είναι μια συγχρονική μελέτη, δεν μπόρεσε να έχει πρόσβαση στην αιτιότητα μεταξύ Klotho και μεταβολικού συνδρόμου. Αν και το NHANES σκοπεύει να στρατολογήσει ένα τυχαιοποιημένο αντιπροσωπευτικό δείγμα του πληθυσμού των ΗΠΑ, όσοι συμμετείχαν στην ερευνητική επίσκεψη μπορεί να διαφέρουν με διακριτικούς τρόπους από εκείνους που δεν το έκαναν, κάτι που μπορεί να επηρεάσει τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης. Δεύτερον, η αξία της πρωτεΐνης Klotho σε αυτή τη μελέτη είναι μετρήσιμη διαλυτή πρωτεΐνη x-Klotho. Ο ορός Klotho παρουσιάζει κιρκαδικές διακυμάνσεις και τα δείγματα αίματος δεν ελήφθησαν σε μια συγκεκριμένη χρονική στιγμή. Η λειτουργία διαφορετικών υποτύπων της πρωτεΐνης Klotho, της διαμεμβρανικής πρωτεΐνης Klotho, παίζει ρόλους σε διαφορετικά μονοπάτια σήματος, τα οποία στη μελέτη ποντικών είναι πιο σημαντική στην ανάπτυξη από τη διαλυτή Klotho. Ωστόσο, η μελέτη μας δεν μπόρεσε να μετρήσει τα αποτελέσματα του διαμεμβρανικού Klotho. Επιπλέον, περιορισμένες πληροφορίες σχετικά με το ποσοστό της διαλυτής Klotho θα μπορούσαν να αντιπροσωπεύουν τα συνολικά επίπεδα Klotho. Τρίτον, η επίδραση της οικογένειας FGF και η ανεπάρκεια βιταμίνης D θεωρήθηκαν ότι σχετίζονται με το μεταβολικό σύνδρομο. Μπορούν να ληφθούν περιορισμένα δεδομένα που παρέχονται στους κύκλους μελέτης NHANES [39]. Επομένως, δεν είμαστε σε θέση να παράσχουμε τα αποτελέσματα με διόρθωση για τη συγκέντρωση FGF και βιταμίνης D των ερωτηθέντων.

5. Συμπεράσματα

Η μελέτη μας έδειξε την αντίστροφη συσχέτιση μεταξύ της πρωτεΐνης Klotho και της παρουσίας ορισμένων συστατικών του μεταβολικού συνδρόμου (κοιλιακή παχυσαρκία και υψηλή TG σε γενικά υγιή ενήλικο πληθυσμό. Ο επιπολασμός των μεταβολικών συνδρόμων αυξάνεται με την ηλικία. Η πρωτεΐνη Klotho είναι γνωστό ότι είναι ένα αντι- πρωτεΐνη γήρανσης, που ανακαλύφθηκε για πρώτη φορά στο νεφρικό σωληνάριο και βρέθηκε ότι επηρεάζει πολλαπλά όργανα και ιστούς. Οι βιολογικοί ρόλοι των πρωτεϊνών Klotho περιλαμβάνουν το αντιοξειδωτικό στρες, την καταστολή του σήματος των φλεγμονωδών διεργασιών, τη ρύθμιση του μεταβολισμού των φωσφορικών και της βιταμίνης D και τον μεταβολισμό της ενέργειας Το αποτέλεσμα αυτής της μελέτης ενισχύει τη δυνατότητα των προστατευτικών ρόλων της πρωτεΐνης Klotho και τη δυνατότητα ανεξαρτησίας των οικογενειών FGF στο μεταβολικό σύνδρομο και περαιτέρω θεραπευτική στρατηγική.

Αυτό το άρθρο εξάγεται από το Biomolecules 2022, 12, 70. https://doi.org/10.3390/biom12010070 https://www.mdpi.com/journal/biomolecules