Αξιολόγηση της σχέσης μεταξύ της υψηλής ευαισθησίας C-αντιδρώσας πρωτεΐνης και της νεφρικής λειτουργίας με χρήση τυχαιοποίησης της Μεντελικής στη μελέτη J-MICC που βασίζεται στην Ιαπωνική Κοινότητα

Για περισσότερες πληροφορίες:emily.li@wecistanche.com

Ryosuke Fujii, Asahi Hishida , Takeshi Nishiyama , Masahiro Nakatochi , Keitaro Matsuo, Hidemi Ito, Yuichiro Nishida , Chisato Shimanoe , Yasuyuki Nakamura, Tanvir Chowdhury Turin, Sadao Suzukibe4, Mikiroshih, Ikezaki, Masayuki Murata, Kiyonori Kuriki, Nagato Kuriyama, Daisuke Matsui, Kokichi Arisawa, Sakurako Katsuura-Kamano, Mineko Tsukamoto , Takashi Tamura , Yoko Kubo , Takaaki Kondo1, Yukihide Momozaaki και το 18 Miuchi, -MICC Study Group plus

1 Τμήματα Παθοφυσιολογικών Εργαστηριακών Επιστημών, Πανεπιστήμιο Nagoya Graduate School of Medicine, Nagoya, Japan

2 Τμήμα Προληπτικών Ιατρικών Επιστημών, Σχολή Ιατρικών Επιστημών του Πανεπιστημίου Fujita Health, Aichi, Ιαπωνία

3 Τμήμα Προληπτικής Ιατρικής, Πανεπιστήμιο Nagoya Graduate School of Medicine, Nagoya, Ιαπωνία

4 Τμήμα Δημόσιας Υγείας, Μεταπτυχιακή Σχολή Ιατρικών Επιστημών του Πανεπιστημίου Nagoya City, Ναγκόγια, Ιαπωνία

5 Μονάδα Πληροφορικής Δημόσιας Υγείας, Τμήμα Ολοκληρωμένων Επιστημών Υγείας, Μεταπτυχιακή Σχολή Ιατρικής του Πανεπιστημίου Nagoya, Ναγκόγια, Ιαπωνία

6 Τμήμα Επιδημιολογίας και Πρόληψης Καρκίνου, Κέντρο Καρκίνου Aichi, Ναγκόγια, Ιαπωνία

7 Τμήμα Επιδημιολογίας Καρκίνου, Πανεπιστημιακή Ναγκόγια Μεταπτυχιακή Σχολή Ιατρικής, Ναγκόγια, Ιαπωνία

8 Division of Cancer Information and Control, Aichi Cancer Center, Ναγκόγια, Ιαπωνία

9 Τμήμα Προληπτικής Ιατρικής, Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο Saga, Saga, Ιαπωνία

10 Τμήμα Επιστήμης Υγείας, Πανεπιστήμιο Ιατρικής Επιστήμης Shiga, Otsu, Ιαπωνία

11 Department of Family Medicine, Cumming School of Medicine, University of Calgary, AB, Canada

12 Τμήμα Διεθνούς Νησιωτικής και Κοινοτικής Ιατρικής, Μεταπτυχιακή Σχολή Ιατρικών και Οδοντιατρικών Επιστημών του Πανεπιστημίου Kagoshima, Kagoshima, Ιαπωνία

13 Κέντρο Πρόληψης Καρκίνου, Ινστιτούτο Έρευνας του Κέντρου Καρκίνου Chiba, Chiba, Ιαπωνία

14 Τμήμα Γηριατρικής Ιατρικής, Μεταπτυχιακή Σχολή Ιατρικών Επιστημών, Πανεπιστήμιο Kyushu, Φουκουόκα, Ιαπωνία

15 Εργαστήριο Δημόσιας Υγείας, Σχολή Επιστημών Τροφίμων και Διατροφής, Πανεπιστήμιο Shizuoka, Shizuoka, Ιαπωνία

16 Τμήμα Επιδημιολογίας για την Κοινοτική Υγεία και Ιατρική, Νομαρχιακό Πανεπιστήμιο Ιατρικής του Κιότο, Κιότο, Ιαπωνία

17 Τμήμα Προληπτικής Ιατρικής, Ινστιτούτο Βιοεπιστημών Υγείας, Μεταπτυχιακό Σχολείο του Πανεπιστημίου της Τοκουσίμα, Τοκουσίμα, Ιαπωνία

18RIKEN Center for Integrative Medical Sciences, Yokohama, Ιαπωνία

ΑΦΗΡΗΜΕΝΗ

Ιστορικό: Φλεγμονήθεωρείται παράγοντας κινδύνου γιανεφρόνόσος. Ωστόσο, το εάν η φλεγμονώδης κατάσταση είναι είτε αιτία είτε αποτέλεσμα χρόνιας νεφρικής νόσου παραμένει αμφιλεγόμενο. Στόχος μας ήταν να διερευνήσουμε την αιτιώδη σχέση μεταξύ της υψηλής ευαισθησίας C-αντιδρώσας πρωτεΐνης (hs-CRP) και του εκτιμώμενου ρυθμού σπειραματικής διήθησης (eGFR) χρησιμοποιώντας προσεγγίσεις τυχαιοποίησης Μεντελιανού (MR).

Μέθοδοι:Συνολικά 10.521 συμμετέχοντες στην Ιαπωνική Πολυϊδρυματική Συνεργατική Μελέτη Κοόρτης αναλύθηκαν σε αυτή τη μελέτη. Χρησιμοποιήσαμε προσεγγίσεις μαγνητικής τομογραφίας δύο δειγμάτων (η σταθμισμένη αντίστροφη διακύμανση (IVW), η σταθμισμένη διάμεσος (WM) και η μέθοδος MR-Egger) για να εκτιμήσουμε την επίδραση της γενετικά καθορισμένης hs-CRP στη νεφρική λειτουργία. Επιλέξαμε τέσσερις και τρεις μονονουκλεοτιδικούς πολυμορφισμούς (SNPs) που σχετίζονται με hs-CRP ως δύο μεταβλητές οργάνων (IV): IVCRP και ασιατικές, με βάση τα SNP που είχαν εντοπιστεί προηγουμένως σε ευρωπαϊκούς και ασιατικούς πληθυσμούς. Το IVCRP και το Asian εξήγησαν το 3,4 τοις εκατό και το 3,9 τοις εκατό της διακύμανσης στο hs-CRP, αντίστοιχα.

Αποτελέσματα:Χρησιμοποιώντας το IVCRP, η γενετικά καθορισμένη hs-CRP δεν συσχετίστηκε σημαντικά με το eGFR στις μεθόδους IVW και WM (εκτίμηση ανά 1 μονάδα αύξησης στο ln(hs-CRP), 0.000; 95 τοις εκατό. διάστημα εμπιστοσύνης [CI], −0.019 έως {{10}}.020 και −{{2{{22 }}}}.003; 95 τοις εκατό CI, −0.019 έως 0.014, αντίστοιχα) . Για τους Ασιάτες, βρήκαμε παρόμοια αποτελέσματα χρησιμοποιώντας τις μεθόδους IVW και WM (εκτίμηση, {{40}}.005; 95 τοις εκατό CI, -0,020 έως 0,010 και −0,004, 95 τοις εκατό CI , −0,020 έως 0,012, αντίστοιχα). Η μέθοδος MR-Egger δεν έδειξε επίσης αιτιώδεις σχέσεις μεταξύ hs-CRP και eGFR (IVCRP: -0,008, 95 τοις εκατό CI, -0,058 έως 0,042, Ασιατική: 0,001, 95 τοις εκατό CI, -0,036 έως 0,036).

Συμπεράσματα:Οι αναλύσεις μαγνητικής τομογραφίας δύο δειγμάτων μας με διαφορετικά IV δεν υποστήριξαν μια αιτιολογική επίδραση της hs-CRP στο eGFR.

Λέξεις-κλειδιά:hs-CRP; eGFR; Μεντελική μελέτη τυχαιοποίησης; γενετική επιδημιολογία;φλεγμονή

Το Cistanche μπορεί να βελτιώσει τη λειτουργία των νεφρών

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Η συστηματική φλεγμονή θεωρείται ένας από τους παράγοντες κινδύνου για κοινές χρόνιες ασθένειες, συμπεριλαμβανομένου του σακχαρώδη διαβήτη, της υπέρτασης, 2 των καρδιαγγειακών παθήσεων,3 και της χρόνιας νεφρικής νόσου (ΧΝΝ).4 Γενικά, η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP) έχει χρησιμοποιηθεί ως βιοδείκτης της συστημικής φλεγμονής στην κλινική και βασική έρευνα. Αν και οι προηγούμενες διαχρονικές μελέτες εξέτασαν τη συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων της CRP και της ΧΝΝ σε διαφορετικούς πληθυσμούς, τα στοιχεία σχετικά με την αιτιότητα αυτής της συσχέτισης παραμένουν αμφιλεγόμενα.5-7 Ωστόσο, ορισμένοι ερευνητές απέδειξαν την επίδραση των βιολογικών λειτουργιών που προσανατολίζονται στη CRP στηννεφρόλειτουργία.8,9 Ένας ερευνητής δημοσίευσε επίσης μια μετα-ανάλυση που υποδηλώνει ότι τα συμπληρώματα βιταμίνης D θα μπορούσαν να μειώσουν τα κυκλοφορούντα επίπεδα CRP.10 Συνολικά, αυτές οι μελέτες υποδηλώνουν ότι οι παρεμβάσεις στη CRP μπορεί να βοηθήσουν στη βελτίωσηνεφρώνλειτουργία.

Τα τελευταία χρόνια, η προσέγγιση της Μεντελικής τυχαιοποίησης (MR) έχει προσελκύσει μεγάλη προσοχή στη γενετική επιδημιολογία. Το μεγαλύτερο πλεονέκτημα αυτής της μεθόδου είναι η διερεύνηση μιας αιτιώδους σχέσης μεταξύ μιας έκθεσης (X) και ενός αποτελέσματος (Y) από ένα σύνολο δεδομένων παρατήρησης χρησιμοποιώντας γενετικές παραλλαγές ως όργανες μεταβλητές (G: IV).11 Η ανάπτυξη της ανάλυσης MR συνέβη διαδοχικά μετά τον εντοπισμό μονονουκλεοτιδικοί πολυμορφισμοί (SNP) σε μελέτες συσχέτισης σε επίπεδο γονιδιώματος (GWAS). Όπως και με άλλα αποτελέσματα υγείας, τα προηγούμενα GWAS εντόπισαν SNP που σχετίζονται με επίπεδα CRP, συμπεριλαμβανομένου του γονιδίου CRP στο χρωμόσωμα 1.12,13 Είναι ενδιαφέρον ότι είναι γνωστό ότι τα επίπεδα CRP στον ορό επηρεάζονται από γενετικούς πολυμορφισμούς,14 που δείχνει ότι τα SNP που σχετίζονται με τα επίπεδα CRP μπορεί να αντανακλούν η μακροχρόνια έκθεση σε υψηλότερο=χαμηλότερο επίπεδο CRP. Επομένως, τα SNP που σχετίζονται με τα επίπεδα CRP ορού είναι κατάλληλα για ενδοφλέβια για τη διερεύνηση των αιτιωδών σχέσεων μεταξύ της CRP και αρκετών παθοφυσιολογικών καταστάσεων και χρησιμοποιούνται σε προηγούμενες μελέτες μαγνητικής τομογραφίας μεταξύ ενηλίκων στις ευρωπαϊκές χώρες.15–17

Στις ασιατικές χώρες, μεγάλης κλίμακας μελέτες κοόρτης έχουν συλλέξει ανθρώπινα γονιδιώματα και έχουν πραγματοποιήσει γονότυπο τις τελευταίες δεκαετίες. Αρκετοί ερευνητές διεξήγαγαν GWAS και βρήκαν νέους τόπους που σχετίζονται με τα επίπεδα CRP σε ασιατικούς πληθυσμούς.18–20 Αυτές οι μελέτες επιτρέπουν στους ερευνητές να διεξάγουν μελέτες μαγνητικής τομογραφίας χρησιμοποιώντας SNP που σχετίζονται με CRP σε ασιατικούς πληθυσμούς, κάτι που φαίνεται να είναι σημαντικό όσον αφορά τις εθνοτικές διαφορές. Επομένως, ερευνήσαμε εάν τα γενετικά καθορισμένα επίπεδα hs-CRP χρησιμοποιώντας δύο διαφορετικά IVs, με βάση τα SNPs που εντοπίστηκαν σε ευρωπαϊκούς και ασιατικούς πληθυσμούς, σχετίζονται αιτιολογικά μενεφρόλειτουργίασε έναν ιαπωνικό πληθυσμό που χρησιμοποιεί προσεγγίσεις μαγνητικής τομογραφίας.

ΜΕΘΟΔΟΙ

Μέτρηση hs-CRP και eGFR

Συλλέχθηκαν δείγματα ορού από όλους τους συμμετέχοντες. Μετρήσαμε την hs-CRP χρησιμοποιώντας νεφελομετρία ενισχυμένη με λατέξ. Η κρεατινίνη ορού μετρήθηκε βασικά χρησιμοποιώντας μια ενζυματική μέθοδο. Ορισμένα ινστιτούτα μέτρησαν την κρεατινίνη του ορού χρησιμοποιώντας τη μέθοδο Jafffe και στη συνέχεια τη μεταμόρφωσαν στην ισοδύναμη τιμή της ενζυματικής μεθόδου. Ο eGFR υπολογίστηκε χρησιμοποιώντας την ιαπωνική εξίσωση που προτείνεται από την Ιαπωνική Εταιρεία Νεφρολογίας: eGFR (mL= min=1.73 m2)=194 × κρεατινίνη ορού (mg=dL) −1.{{10}}94 × ηλικία−0,287 (× 0,739 για γυναίκες).24

Επιλογή οργάνων μεταβλητών

Ο κατάλογος των υποψηφίων SNP για IVs φαίνεται στον πίνακα 1. Αρχικά, επιλέξαμε τέσσερα SNP (rs3093077, rs1205, rs1130864 και rs1800947) εντός του γονιδίου CRP που χρησιμοποιήθηκε ως IV σε προηγούμενες μελέτες MR.15 Αυτά τα SNP επιλέχθηκαν ως ελάχιστο υποσύνολο για την απόκτηση ποικιλομορφίας στο γονίδιο CRP σε ευρωπαϊκούς πληθυσμούς και ονομάζεται IVCRP σε αυτή τη μελέτη. Στη συνέχεια, θεωρήσαμε ότι είναι απαραίτητο να επιλέξουμε SNP και να αναπτύξουμε πρωτότυπα IV σε έναν ασιατικό πληθυσμό, επειδή το IVCRP αναπτύχθηκε με βάση τα SNP που προσδιορίζονται σε άτομα ευρωπαϊκής καταγωγής. Επομένως, αναζητήσαμε τη λέξη «CRP» στον κατάλογο GWAS και την περιορίσαμε στις μελέτες σύμφωνα με τα ακόλουθα κριτήρια: 1) μια μελέτη που διεξήχθη σε ασιατικό πληθυσμό και 2) μια μελέτη τόσο με τη φάση ανακάλυψης όσο και με τη φάση αναπαραγωγής. Μετά την επιλογή μέσω web, τελικά επιλέξαμε 13 SNP. Για το 151233628, λόγω χαμηλής τεκμαρτής ποιότητας (MAF<0.05 and="" r2="" <="" 0.3),="" this="" snp="" was="" not="" included="" in="" the="" original="" j-micc="" dataset.="" of="" remaining="" 12="" snps,="" 6="" snps="" (rs12133641,="" rs9375813,="" rs2097677,="" rs79802086,="" rs2393791,="" and="" rs1169284)="" were="" excluded="" because="" these="" snps="" were="" not="" signifificantly="" associated="" with="" hs-crp="" in="" our="" dataset="" (p="" >="" 0.0042="0.05=12)." next,="" rs814295="" (gckr)="" and="" rs429358="" (apoe)="" were="" likely="" to="" have="" pleiotropic="" effects="" on="">νεφρόλειτουργία. Το rs3093059 εξαιρέθηκε λόγω της ανισορροπίας υψηλής σύνδεσης (LD) με το rs3093068 στο σύνολο δεδομένων CRP (r2 > 0,9). Τέλος, τρία SNP (rs30933068, rs7553007 και rs7310409) συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυσή μας και ονομάστηκαν Ασιατικά (Πίνακας 2)

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ

Ο Πίνακας 1 δείχνει τα βασικά χαρακτηριστικά των συνόλων δεδομένων CRP και eGFR Οι μέσες ηλικίες των συμμετεχόντων δεν διέφεραν σημαντικά μεταξύ του συνόλου δεδομένων CRP (55,5· τυπική απόκλιση [SD], 9,6) και του συνόλου δεδομένων eGFR (55,1, SD, 9,2) και σχεδόν το μισό τα υποκείμενα ήταν γυναίκες και στα δύο σύνολα δεδομένων (CRP: 64,7 τοις εκατό και eGFR: 53,4 τοις εκατό). Το διάμεσο και το ενδιάμεσο εύρος [IQR] των επιπέδων hs-CRP και του eGFR ήταν 0.04 mg=dL (IQR, 0.02–0,08) και 77,2 mL =min=1.73 m2 (IQR, 68.7–86.7).

Συσχετίσεις μεταξύ μεταβλητών οργάνων και βασικής γραμμής hs-CRP

Two SNPs (rs3093077 and rs1205) in IVCRP were signifificantly associated with ln(hs-CRP), but not for the other two SNPs (rs1130864 and rs1800947) (Table 2). All three SNPs in IVAsian were associated with ln(hs-CRP). Combining these SNPs, both IVCRP and IV Asian had an F-statistic >10 (14.8 και 22.5, αντίστοιχα), που έδειξε ότι δύο IV πληρούσαν ένα κριτήριο για την υπόθεση συνάφειας. Τέσσερα SNP στο IVCRP και τρία SNP στο IVAsian εξήγησαν το 3,4 τοις εκατό και το 3,9 τοις εκατό της διακύμανσης στο hs-CRP, αντίστοιχα.

Συμβατική ανάλυση για τη συσχέτιση μεταξύ hs-CRP και eGFR

Πριν από την ανάλυση MR, πραγματοποιήσαμε τη συμβατική στατιστική ανάλυση για τη συσχέτιση διατομής μεταξύ hs-CRP και eGFR. Μεταξύ 1.598 συμμετεχόντων που ήταν διαθέσιμοι τόσο στο hs-CRP όσο και στο eGFR, το ln(hs-CRP) συσχετίστηκε έντονα με το ln(eGFR) (=−0.{{10 }}15, διάστημα εμπιστοσύνης 95 τοις εκατό [CI], −0,024 έως −0,007, P=3,26 × 10−4 ), μετά από προσαρμογή για το φύλο, την ηλικία και τις περιοχές μελέτης. Το διάγραμμα διασποράς για τη συσχέτιση μεταξύ ln(hs-CRP) και ln(eGFR) φαίνεται στο σχήμα 2.

Ανάλυση μαγνητικής τομογραφίας δύο δειγμάτων

Χρησιμοποιώντας το IVCRP, η γενετικά προσδιορισμένη hs-CRP δεν συσχετίστηκε σημαντικά με το eGFR στη μέθοδο IVW (εκτίμηση ανά 1 μονάδα αύξηση στο ln(hs-CRP)=0.000· 95 τοις εκατό CI, -{ {6}}.019 έως 0.020; P {{10}}.97) (Εικόνα 1, μαύρα μπλοκάκια). ). Σε συμφωνία με το αποτέλεσμα στη μέθοδο IVW, δεν βρέθηκε αιτιώδης σχέση στη μέθοδο WM (εκτίμηση ανά 1 μονάδα αύξησης στο ln(hs-CRP)=−0.0{{ 39}}3, 95 τοις εκατό CI, −0.019 έως 0,014, P=0,77) και η μέθοδος MR-Egger (εκτίμηση ανά 1 μονάδα αύξηση σε ln(hs -CRP)=-0,008, 95 τοις εκατό CI, -0,058 έως 0,042, P=0,75). Η τομή που εκτιμήθηκε στη μέθοδο MR-Egger ήταν πιθανό να είναι μηδέν (εκτίμηση, 0,003, 95 τοις εκατό CI, -0,011 έως 0,016, P=0,71). Το διάγραμμα διασποράς χρησιμοποιώντας IVCRP παρέχεται ως Σχήμα 3Α.

Η εκτιμώμενη αιτιώδης σχέση με τη χρήση των γενετικών οργάνων που αναφέρθηκαν σε ασιατικούς πληθυσμούς (IV Ασιάτες) δεν ήταν σημαντική, κάτι που ήταν συνεπές με το αποτέλεσμα χρησιμοποιώντας IVCRP (Εικόνα 1, κόκκινα μπλοκ). Οι εκτιμήσεις του ln(eGFR) ανά 1 μονάδα προσαύξησης στο γενετικά καθορισμένο ln(hs-CRP) στη μέθοδο IVW και WM ήταν -0.005 (95 τοις εκατό CI, −0.020 έως 0.010· P {{10}}.54 ) και −0.004 (95 τοις εκατό CI, −0,020 έως 0,012, P=0,61), αντίστοιχα. Το αποτέλεσμα στο MR-Egger ήταν κατευθυντικά ασυνεπές με δύο άλλες μεθόδους, αλλά ακόμα ασήμαντο (εκτίμηση, 0,001, 95 τοις εκατό CI, -0,036 έως 0,036, P=0,99). Η τομή στη μέθοδο MR-Egger ήταν ίση με μηδέν (εκτίμηση, -0,001, 95 τοις εκατό CI, -0,010 έως 0,008, P=0,77). Το διάγραμμα διασποράς χρησιμοποιώντας το IVAsian παρέχεται στο Σχήμα 3Β.

ΣΥΖΗΤΗΣΗ

Αξιολογήσαμε την αιτιότητα μεταξύ της γενετικά καθορισμένης φλεγμονής και της νεφρικής λειτουργίας χρησιμοποιώντας προσεγγίσεις μαγνητικής τομογραφίας σε έναν ιαπωνικό πληθυσμό. Σε αυτή τη μελέτη, χρησιμοποιήσαμε τέσσερα και τρία SNPs ως διαφορετικά γενετικά όργανα (IVCRP και IV Asian). Καμία από τις δύο μεταβλητές οργάνων για την hs-CRP δεν συσχετίστηκε με τα επίπεδα eGFR στην ανάλυση MR δύο δειγμάτων. Αυτά τα αποτελέσματα δεν έδειξαν σημαντική αιτιώδη σχέση μεταξύ της hsCRP και του eGFR σε αυτόν τον πληθυσμό.

Βρήκαμε ότι το IVCRP δεν συσχετίστηκε σημαντικά με το eGFR, γεγονός που υποδεικνύει ότι δεν υπάρχει αιτιολογική σχέση μεταξύ γενετικά καθορισμένωνφλεγμονήκαι της νεφρικής λειτουργίας. Σε αυτήν τη μελέτη, χρησιμοποιήσαμε τέσσερις SNPs (rs3093077, rs1205, rs1130864 και rs1800947) εντός του γονιδίου CRP ως μεταβλητές οργάνων. Μια προηγούμενη μελέτη ανέφερε ότι αυτά τα τέσσερα SNP επιλέχθηκαν ως ένα σύνολο SNP επισήμανσης στο γονίδιο CRP.17 Μία από τις προηγούμενες μελέτες MR σε Καυκάσιους ανέφερε ότι η γενετικά καθορισμένη CRP δεν συσχετίστηκε σημαντικά με το eGFR που βασίζεται στην κρεατινίνη (=0 0,004, 95 τοις εκατό CI, -0,01 έως 0,02). Είναι ενδιαφέρον ότι αυτή η προηγούμενη μελέτη χρησιμοποίησε το ίδιο σύνολο SNP (IVCRP) όπως σε αυτήν τη μελέτη και το μέγεθος επίδρασης του IV στο eGFR ήταν παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε στην παρούσα μελέτη. Επομένως, αυτή η ασήμαντη συσχέτιση μεταξύ των γενετικά καθορισμένων επιπέδων CRP και του eGFR είναι πιθανό να είναι συνεπής σε διαφορετικές εθνοτικές ομάδες.

Τα SNP στο IVCRP επιλέχθηκαν αρχικά μεταξύ ατόμων ευρωπαϊκής καταγωγής. Επιπλέον, είναι ευρέως γνωστό ότι το επίπεδο CRP στον ασιατικό πληθυσμό ήταν χαμηλότερο από αυτό των Καυκάσιων.31 Ως εκ τούτου, προσπαθήσαμε να αναπτύξουμε το ειδικό IV για τους Ασιάτες και επιλέξαμε τρία SNP που σχετίζονται με την CRP (rs3093068, rs7553007 και rs7310409) που βρέθηκαν σε προηγούμενα GWAS σε ασιατικούς πληθυσμούς.18–20 Ωστόσο, δεν βρέθηκαν στοιχεία ότι η IV Asian συσχετίστηκε με το eGFR στον πληθυσμό της μελέτης.

IV requires the following three key assumptions: 1) relevance assumption (IV is associated with exposure), 2) exclusion restriction assumption (IV affects the outcome only through the exposure), and 3) exchangeability assumption (the effect of outcome is not confounded). Regarding relevance assumption, in this study, we restricted to only three SNPs in the robust selection process, thereby F-statistics of IV Asian was relatively small (F-statistic = 22.5). Although this value barely satisfies the assumption of IV (F-statistic >10), τα αποτελέσματα ήταν πιθανό να είναι εμπειρικά επαληθεύσιμα για την υπόθεση συνάφειας. Λαμβάνοντας υπόψη ότι υιοθετήσαμε τα κορυφαία σημαντικά συνδεδεμένα SNP ως IV της CRP, τα οποία δεν συσχετίστηκαν με νεφρικές λειτουργίες, η συμβολή της γενετικά καθορισμένης CRP στον κίνδυνο νεφρικής νόσου μπορεί να είναι σχετικά περιορισμένη σε σύγκριση με τους πολλαπλούς παράγοντες κινδύνου αυτής της πολύπλοκης νόσου.32 ,33

Μια άλλη βασική υπόθεση για την ανάλυση MR είναι η υπόθεση περιορισμού αποκλεισμού.34 Αυτή η μεθοδολογική ανασκόπηση παρείχε πολλαπλά σενάρια που παραβιάζουν αυτήν την υπόθεση (π.χ. ανεπαρκής ορισμός φαινοτύπου και χρονικά μεταβαλλόμενη έκθεση). Για σενάρια ανεπαρκούς ορισμού φαινοτύπου και σφάλματος μέτρησης, χρησιμοποιήσαμε τα επίπεδα hs-CRP ως μεταβλητή έκθεσης. Αυτός είναι ένας σαφής ορισμός της έκθεσης και μπορεί να οδηγήσει σε λιγότερα σφάλματα μέτρησης σε σύγκριση με τον προσδιορισμό φαινοτύπων βάσει ερωτηματολογίου. Για ένα σενάριο για την παρουσία LD, αποκλείσαμε προσεκτικά είτε ένα από τα SNPs στο LD, το οποίο φαίνεται να έχει αντιμετωπίσει επαρκώς το πρόβλημα. Τα σενάρια της χρονικά μεταβαλλόμενης έκθεσης και της αντίστροφης αιτιότητας συνδέονται στενά και είναι συνήθως ανησυχητικά για μια αναδρομική μελέτη περιπτώσεων ελέγχου, όπου τα δεδομένα για την έκθεση συλλέγονται μετά τη διάγνωση των αποτελεσμάτων. Όπως παραπάνω, αντιμετωπίσαμε επαρκώς αυτά τα προβλήματα ή η ανάλυσή μας δεν έχει ουσιαστική δυνατότητα να ανταποκριθεί σε αυτά τα σενάρια. Εκτός από αυτά τα σενάρια, η οριζόντια πλειοτροπία μπορεί να παραβιάζει την υπόθεση περιορισμού αποκλεισμού. Το IV Asian αποτελούνταν από SNP όχι μόνο στο γονίδιο CRP αλλά στο HNF1A. Αν και προηγούμενες μελέτες πρότειναν ότι το SNP στο HNF1A μπορεί να έχει άλλες πλειοτροπίες, οι αναλύσεις ευαισθησίας 35-37 (μέθοδοι MR-Egger και WM) σε αυτή τη μελέτη δείχνουν ότι η εκτίμηση IVW δεν προκατέστησε από το μέσο οριζόντιο πλειοτροπικό αποτέλεσμα (γνωστό ως κατευθυντική πλειοτροπία).

Το κύριο πλεονέκτημα αυτής της μελέτης είναι ότι χρησιμοποιήσαμε το IV ειδικά για ασιατικούς πληθυσμούς. Δεδομένου ότι το επίπεδο CRP είναι διαφορετικό σε κάθε πληθυσμό, η κατασκευή του IV Asian μπορεί να παρέχει μια ουσιαστική προσέγγιση για την αιτιώδη συναγωγή στον ασιατικό πληθυσμό. Η παρούσα μελέτη έχει επίσης περιορισμούς που πρέπει να συζητηθούν. Πρώτον, δημιουργήσαμε το IVAsian σε αυτήν τη μελέτη, αλλά ερευνήσαμε τη συσχέτιση μόνο σε έναν ιαπωνικό πληθυσμό. Ως εκ τούτου, παραμένει ασαφές εάν αυτό το αποτέλεσμα είναι συνεπές σε όλες τις ασιατικές ομάδες. Απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για να εξεταστεί αυτή η συσχέτιση σε άλλους ασιατικούς πληθυσμούς. Δεύτερον, ο αριθμός των SNP που χρησιμοποιήθηκαν στα IV ήταν μικρός. Και τα δύο από τα δύο IV πληρούσαν την υπόθεση συνάφειας του IV στην MR αλλά ήταν σχετικά αδύναμα. Δεδομένης της σχετικά χαμηλής διακύμανσης των επιπέδων της CRP στο αίμα και της ύπαρξης ορισμένων άλλων καθοριστικών παραγόντων της CRP στο ανθρώπινο περιβάλλον, όπως βακτηριακές λοιμώξεις ή άλλες φλεγμονώδεις ασθένειες που δεν προέρχονται από κληρονομικά επίπεδα CRP, η συμβολή των γενετικά καθορισμένων επιπέδων CRP στο αίμα μπορεί να είναι περιορισμένη στην ανάπτυξη ανθρώπινης νεφρικής νόσου. Δυνητικά, όσο μεγαλύτερος είναι ο αριθμός των SNP στο IV, τόσο μεγαλύτερη είναι η εξηγούμενη διακύμανση της έκθεσης. Αντίθετα, με αύξηση των SNP στο IV, θα αυξηθούν και τα πλειοτροπικά φαινόμενα. Σε μια πρόσφατη εργασία, ένας ερευνητής πρότεινε ότι δεν υπήρχε ανάγκη να αποκλειστούν τα SNP με πλειοτροπικά αποτελέσματα.37,38 Σε αυτή τη μελέτη, ωστόσο, δώσαμε προτεραιότητα στην επιλογή των SNP εντός του γονιδίου CRP σε σχέση με τον επεξηγηματικό ρυθμό (δηλ. τον αριθμό των SNP στο IV ). Σε μελλοντικές μελέτες, η επιλογή του IV θα είναι πιο σημαντική. Τρίτον, το μέγεθος του δείγματος της μελέτης ήταν σχετικά μεγάλο στους ασιατικούς πληθυσμούς, αλλά αυτό το μέγεθος δείγματος μπορεί να οδηγήσει σε περιορισμένη ισχύ για MR δύο δειγμάτων (eMaterials 1). Επομένως, το αποτέλεσμα πρέπει να επικυρωθεί σε ένα μεγαλύτερο σύνολο δεδομένων. Επιπλέον, είναι δύσκολο να εξαχθεί το συμπέρασμα ότι δεν υπάρχει αιτιότητα μεταξύ hs-CRP και eGFR επειδή ο εκτιμώμενος συντελεστής στη συμβατική ανάλυση συμπεριλήφθηκε στα διαστήματα εμπιστοσύνης των μεθόδων MR.

Συμπερασματικά, οι παρούσες αναλύσεις MR διερεύνησαν την αιτιώδη σχέση μεταξύ της hs-CRP και της νεφρικής λειτουργίας. Οι δύο αναλύσεις MR δειγμάτων μας με δύο διαφορετικά IV δεν υποστήριξαν μια αιτιολογική επίδραση της hs-CRP στον eGFR σε αυτόν τον πληθυσμό.

ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ

Οι συγγραφείς θα ήθελαν να ευχαριστήσουν τους Kyota Ashikawa, Tomomi Aoi και άλλα μέλη του Laboratory for Genotyping Development, Center for Genomic Medicine, RIKEN, για τη βοήθεια με τον προσδιορισμό του γονότυπου. Οι συγγραφείς είναι ευγνώμονες στη Yoko Mitsuda και την Keiko Shibata στο Τμήμα Προληπτικής Ιατρικής της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Nagoya για την τεχνική βοήθειά τους και επίσης ευγνώμονες στον Δρ Hideo Tanaka στο Κέντρο Δημόσιας Υγείας της πόλης Kishiwada και στον Dr. Nobuyuki Hamajima στο Τμήμα Διοίκησης Υγείας, Μεταπτυχιακή Σχολή Ιατρικής του Πανεπιστημίου Nagoya για τη φροντίδα της μελέτης J-MICC ως πρώην κύριοι ερευνητές.

Μέλη της επιτροπής αυτής της Κοινοπραξίας (J-MICC Study Group): Kenji Wakai, 3 Kenji Takeuchi, 3 Asahi Hishida, 3 Takashi Tamura, 3 Keitaro Matsuo, 6,7 Keitaro Tanaka, 9 Katsuyuki Miura, 10 Yoshikuni Kita, 10 Sadao Suzuki, 4 Toshiro Takezaki, 12 Hiroki Nagase, 13 Haruo Mikami, 13 Hiroaki Ikezaki, 14 Kiyonori Kuriki, 15 Ritei Uehara, 16 Kokichi Arisawa, 17 και Hiroto Narimatsu 19 (Συνεργασίες στη λίστα συγγραφέων, εκτός από το 19 Κέντρο Πρόληψης Καρκίνου, Kanag, Ερευνητικό Ινστιτούτο, 1-1-2 Nakaonaga, Asahi-Ku, Yokohama 241-0815 Ιαπωνία)

Χρηματοδότηση: Αυτή η μελέτη υποστηρίχθηκε από Grants-in-Aid for Scientific Research for Priority Areas of Cancer [αριθμός επιχορήγησης: 17015018] και Innovative Areas [αριθμός επιχορήγησης: 221S0001] και από το JSPS KAKENHI Grants [αριθμοί επιχορήγησης: 16H06271, 14H και 19K10659] από το Ιαπωνικό Υπουργείο Παιδείας, Πολιτισμού, Αθλητισμού, Επιστήμης και Τεχνολογίας. Αυτή η μελέτη υποστηρίχθηκε εν μέρει από τη χρηματοδότηση για το BioBank Japan Project από τον Ιαπωνικό Οργανισμό Ιατρικής Έρευνας και Ανάπτυξης από τον Απρίλιο του 2015 και το Υπουργείο Παιδείας, Πολιτισμού, Αθλητισμού, Επιστήμης και Τεχνολογίας από τον Απρίλιο του 2003 έως τον Μάρτιο του 2015.

Συνεισφορές συγγραφέων (τα ονόματα πρέπει να δίνονται ως αρχικά): Οι ευθύνες των συγγραφέων ήταν οι εξής—η KW επέβλεψε αυτήν τη συλλογική μελέτη κοόρτης. RF, AH, TN, KM, H. Ito, Y. Nishida, CS, Yasuyuki Nakamura, TC, SS, MW, RI, T. Takezaki, HM, Yohko Nakamura, H. Ikezaki, MM, KK, NK, DM, Η ομάδα μελέτης KA, SK, MT, T. Tamura, YK, TK, YM, MK, KT, KW και J-MICC διεξήγαγε την έρευνα σε κάθε περιοχή μελέτης. RF οργανωμένα δεδομένα από κάθε μελέτη. AH και MN οργανωμένα δεδομένα για γενετική ανάλυση. RF εννοιολογικά και αναλυμένα δεδομένα. Η RF έγραψε το αρχικό προσχέδιο. Οι AH, TN, KM, TC και KW εξέτασαν το χειρόγραφο κριτικά για σημαντικό πνευματικό περιεχόμενο. Η RF είχε την κύρια ευθύνη για το τελικό περιεχόμενο και όλοι οι συγγραφείς διάβασαν και ενέκριναν το τελικό χειρόγραφο.

Σύγκρουση συμφερόντων:Ο Δρ Nakatochi αναφέρει επιχορηγήσεις από την Boehringer Ingelheim εκτός της υποβληθείσας εργασίας.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΚΕΣ ΑΝΑΦΟΡΕΣ

1. Dehghan A, Kardys I, de Maat MP, et al. Γενετική παραλλαγή, επίπεδα δημιουργικών πρωτεϊνών και συχνότητα εμφάνισης διαβήτη. Διαβήτης. 2007; 56:872–878.

2. Sesso HD, Buring JE, Rifai N, Blake GJ, Gaziano JM, Ridker PM. Η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη και ο κίνδυνος ανάπτυξης υπέρτασης. ΤΖΑΜΑ. 2003, 290:2945–2951.

3. Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, Tracy RP, Hennekens CH. Φλεγμονή, ασπιρίνη και κίνδυνος καρδιαγγειακής νόσου σε φαινομενικά υγιείς άνδρες. N Engl J Med. 1997; 336:973-979.

4. Mihai S, Codrici E, Popescu ID, et al. Μηχανισμοί που σχετίζονται με τη φλεγμονή στην πρόβλεψη, την εξέλιξη και την έκβαση της χρόνιας νεφρικής νόσου. J Immunol Res. 2018;2018:2180373.

5. Kubo S, Kitamura Α, Imano Η, et αϊ. Η λευκωματίνη ορού και η υψηλής ευαισθησίας C-αντιδρώσα πρωτεΐνη είναι ανεξάρτητοι παράγοντες κινδύνου χρόνιας νεφρικής νόσου σε μεσήλικες Ιάπωνες: ο κυκλοφορικός κίνδυνος στις κοινότητες. J Atheroscler Thromb. 2016; 23:1089- 1098.

6. Fox ER, Benjamin EJ, Sarpong DF, et al. Η σχέση της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης με τη χρόνια νεφρική νόσο σε Αφροαμερικανούς: η μελέτη της καρδιάς του Jackson. BMC Nephrol. 2010; 11:1.

7. Lee JE, Choi SY, Huh W, Kim YG, Kim DJ, Oh HY. Μεταβολικό σύνδρομο, C-αντιδρώσα πρωτεΐνη και χρόνια νεφρική νόσο σε μη διαβητικούς, μη υπερτασικούς ενήλικες. Am J Hypertens. 2007; 20:1189-1194.

8. Ross R. Αθηροσκλήρωση—μια φλεγμονώδης νόσος. N Engl J Med. 1999; 340:115-126.

9. Zhang L, Shen ZY, Wang Κ, et αϊ. Η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη επιδεινώνει την επιθηλιακή-μεσεγχυματική μετάβαση μέσω της σηματοδότησης Wnt= -κατενίνης και ERK σε διαβητική νεφροπάθεια που προκαλείται από στρεπτοζοκίνη. FASEB J. 2019; 33:6551–6563.

10. Chen N, Wan Z, Han SF, Li BY, Zhang ZL, Qin LQ. Επίδραση της συμπλήρωσης βιταμίνης D στο επίπεδο της κυκλοφορούσας υψηλής ευαισθησίας C-αντιδρώσας πρωτεΐνης: μια μετα-ανάλυση τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών. ΘΡΕΠΤΙΚΕΣ ουσιες. 2014; 6:2206–2216.

11. Smith GD, Ebrahim S. «Μεντελιανή τυχαιοποίηση: μπορεί η γενετική επιδημιολογία να συμβάλει στην κατανόηση των περιβαλλοντικών καθοριστικών παραγόντων της νόσου; Int J Epidemiol. 2003; 32:1–22.

12. Dehghan A, Dupuis J, Barbalic M, et al. Meta-analysis of genome-wide association studies in >80 000 υποκείμενα προσδιορίζει πολλαπλούς τόπους για επίπεδα C-αντιδρώσας πρωτεΐνης. Κυκλοφορία. 2011; 123:731-738.

13. Ridker PM, Pare G, Parker Α, et al. Οι τόποι που σχετίζονται με οδούς μεταβολικού συνδρόμου συμπεριλαμβανομένων των LEPR, HNF1A, IL6R και GCKR συνδέονται με την C-αντιδρώσα πρωτεΐνη του πλάσματος: η Μελέτη Υγείας του Γονιδιώματος των Γυναικών. Am J Hum Genet. 2008;82:1185–1192.

14. Retterstol L, Eikvar L, Berg K. Μια δίδυμη μελέτη της C-Reactive Protein σε σύγκριση με άλλους παράγοντες κινδύνου για στεφανιαία νόσο. Αθηροσκλήρωση. 2003; 169:279-282.

15. Prins BP, Abbasi Α, Wong Α, et αϊ. Διερεύνηση της αιτιώδους σχέσης της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης με 32 σύνθετα σωματικά και ψυχιατρικά αποτελέσματα: μια μεγάλης κλίμακας μελέτη τυχαιοποίησης Μεντελιανής κοινοπραξίας. PLoS Med. 2016; 13: e1001976.

16. Hartwig FP, Borges MC, Horta BL, Bowden J, Davey Smith G. Φλεγμονώδεις βιοδείκτες και κίνδυνος σχιζοφρένειας: μια 2-δειγματική μελέτη τυχαιοποίησης της Μεντελίας. JAMA Ψυχιατρική. 2017; 74: 1226- 1233.

17. CRP CHD Genetics Collaboration. Συνεργατική συγκεντρωτική ανάλυση δεδομένων για παραλλαγές γονιδίου C-αντιδρώσας πρωτεΐνης και στεφανιαία νόσο: κρίνοντας την αιτιότητα με τυχαιοποίηση Μεντελιανού. Eur J Epidemiol. 2008; 23:531-540. 18. Kanai Μ, Akiyama Μ, Takahashi Α, et αϊ. Η γενετική ανάλυση των ποσοτικών χαρακτηριστικών στον ιαπωνικό πληθυσμό συνδέει τους τύπους κυττάρων με πολύπλοκες ανθρώπινες ασθένειες. Nat Genet. 2018; 50:390–400.

19. Okada Υ, Takahashi Α, Ohmiya Η, et αϊ. Μελέτη συσχέτισης σε επίπεδο γονιδιώματος για επίπεδα C-αντιδρώσας πρωτεΐνης εντόπισε πλειοτροπικές συσχετίσεις στον τόπο της IL6. Hum Mol Genet. 2011; 20:1224–1231.

20. Vinayagamoorthy N, Hu HJ, Yim SH, et al. Νέες παραλλαγές που περιλαμβάνουν πολυμορφισμούς ARG1 που σχετίζονται με επίπεδα C-αντιδρώσας πρωτεΐνης που προσδιορίζονται με συσχέτιση σε όλο το γονιδίωμα και ανάλυση μονοπατιού. PLoS One. 2014; 9: e95866.

21. Hamajima N; Ομάδα Μελέτης J-MICC. Η Ιαπωνική Πολυϊδρυματική Συνεργατική Μελέτη Κοόρτης (J-MICC Study) για την ανίχνευση αλληλεπιδράσεων γονιδίου-περιβάλλοντος για τον καρκίνο. Asian Pac J Cancer Prev. 2007; 8:317–323.

22. Takeuchi Κ, Naito Μ, Kawai S, et αϊ. Προφίλ μελέτης της μελέτης Ιαπωνικής Πολυϊδρυματικής Συνεργατικής Κοόρτης (J-MICC). J Epidemiol. 2020. doi:10.2188=jea.JE20200147. 23. Pierce BL, Burgess S. Αποτελεσματικός σχεδιασμός για Μεντελικές μελέτες τυχαιοποίησης: υποδείγμα και 2-δείγμα εκτιμητών οργάνων μεταβλητών. Am J Epidemiol. 2013; 178:1177–1184.

24. Matsuo S, Imai Ε, Horio Μ, et αϊ. Αναθεωρημένες εξισώσεις για εκτιμώμενο GFR από κρεατινίνη ορού στην Ιαπωνία. Am J Kidney Dis. 2009, 53: 982–992.

25. Burgess S, Butterworth A, Thompson SG. Μεντελική ανάλυση τυχαιοποίησης με πολλαπλές γενετικές παραλλαγές χρησιμοποιώντας συνοπτικά δεδομένα. Genet Epidemiol. 2013; 37:658-665.

26. Bowden J, Davey Smith G, Haycock PC, Burgess S. Συνεπής εκτίμηση στη Μεντελική τυχαιοποίηση με ορισμένα μη έγκυρα όργανα χρησιμοποιώντας έναν σταθμισμένο μέσο εκτιμητή. Genet Epidemiol. 2016; 40:304–314.

27. Bowden J, Davey Smith G, Burgess S. Mendelian randomization with invalid instruments: effect estimation and bias detection through Egger regression. Int J Epidemiol. 2015; 44:512-525.

28. Hemani G, Bowden J, Davey Smith G. Αξιολόγηση του πιθανού ρόλου της πλειοτροπίας στις μελέτες τυχαιοποίησης Μεντελιανού. Hum Mol Genet. 2018;27:R195–R208.

29. Staiger D, Stock J. Ενεργειακή παλινδρόμηση μεταβλητών με αδύναμα όργανα. Econometrica. 1997, 65:557-586. 30. Yavorska OO, Burgess S. MendelianRandomization: ένα πακέτο R για την εκτέλεση αναλύσεων τυχαιοποίησης Mendelian χρησιμοποιώντας συνοπτικά δεδομένα. Int J Epidemiol. 2017, 46:1734–1739.

31. Kelley-Hedgepeth Α, Lloyd-Jones DM, Colvin Α, et al. Εθνοτικές διαφορές στις συγκεντρώσεις C-αντιδρώσας πρωτεΐνης. Clin Chem. 2008; 54:1027–1037.

32. Cheng L, Zhuang H, Yang S, Jiang H, Wang S, Zhang J. Έκθεση της αιτιώδους επίδρασης της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης στον κίνδυνο σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2: μελέτη τυχαιοποίησης Μεντελιανού. Μπροστινό Genet. 2018; 9:657.

33. C Reactive Protein Coronary Heart Disease Genetics Collaboration (CCGC), Wensley F, Gao P, et al. Συσχέτιση μεταξύ της αντιδραστικής πρωτεΐνης C και της στεφανιαίας νόσου: ανάλυση τυχαιοποίησης μεντελιανού με βάση δεδομένα μεμονωμένων συμμετεχόντων. BMJ. 2011; 342: d548. 34. VanderWeele TJ, Tchetgen Tchetgen EJ, Cornelis M, Kraft P. Methodological challenges in Mendelian randomization. Επιδημιολογία. 2014; 25:427–435.

35. Imamura Μ, Takahashi Α, Yamauchi Τ, et al. Μελέτες συσχέτισης σε επίπεδο γονιδιώματος στον ιαπωνικό πληθυσμό εντοπίζουν επτά νέους τόπους για διαβήτη τύπου 2. Nat Commun. 2016; 7:10531.

36. Bochud M, Marquant F, Marques-Vidal PM, et al. Συσχέτιση μεταξύ της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης και της παχυσαρκίας στις γυναίκες. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94:3969-3977.

37. Wakil SM, Muiya NP, Tahir AI, et al. Ένας νέος τόπος ευαισθησίας για έμφραγμα του μυοκαρδίου, υπέρταση, σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και δυσλιπιδαιμία στο χρωμόσωμα 12q24. Μαρκαδόροι Dis. 2014; 2014: 291419.

38. Davies NM, Holmes MV, Davey Smith G. Reading Mendelian randomization studies: a guide, glossary, and checklist for clinicians. BMJ. 2018;362:k601