Οι ειδικοί σε τεχνητά όργανα μιλούν για την κατάσταση ανάπτυξης, τις προκλήσεις και τις ευκαιρίες του τεχνητού νεφρού

Επί του παρόντος, η νεφρική ανεπάρκεια έχει γίνει ένα σημαντικό πρόβλημα δημόσιας υγείας παγκοσμίως. Σύμφωνα με τα δεδομένα του 2021, περίπου 4,7 εκατομμύρια ασθενείς λαμβάνουν θεραπεία νεφρικής υποκατάστασης. Λόγω της έλλειψης νεφρικών πόρων και άλλων παραγόντων, οι περισσότεροι ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια λαμβάνουν θεραπεία νεφρικής υποκατάστασης με αιμοκάθαρση και περιτοναϊκή κάθαρση, αλλά και οι δύο τρόποι αιμοκάθαρσης έχουν τα μειονεκτήματά τους. Η αιμοκάθαρση έχει κακή ποιότητα ζωής και σχετικά υψηλό ποσοστό θνησιμότητας. Η ποιότητα ζωής της περιτοναϊκής κάθαρσης είναι υψηλή και το ποσοστό θνησιμότητας είναι σχετικά χαμηλό, αλλά το κόστος είναι υψηλό και μετά από μερικά χρόνια, οι ασθενείς με περιτοναϊκή κάθαρση μπορεί να χρειαστεί να στραφούν σε αιμοκάθαρση λόγω παραγόντων όπως η τεχνική αποτυχία. Λαμβάνοντας υπόψη τους παραπάνω λόγους, οι άνθρωποι πάντα ελπίζουν να αναπτύξουν ένα σύστημα τεχνητού νεφρού, το οποίο μπορεί να απαλλάξει τους ασθενείς από τις ελλείψεις της παραδοσιακής αιμοκάθαρσης και να αυξήσει την αυτονομία των ασθενών ώστε να μπορούν να απολαμβάνουν κανονική ζωή και εργασιακά δικαιώματα.

Κάντε κλικ στο cistanche tubulosa κάψουλες για νεφρική νόσο

Στις 5 Ιουνίου 2023, η Nature Reviews Nephrology δημοσίευσε μια κριτική που γράφτηκε από ειδικούς της Ευρωπαϊκής Ομάδας Ανάπτυξης Τεχνητού Νεφρού και της Ομάδας Ανάπτυξης Τεχνητού Οργάνου. Αφού εξέτασαν τα τρέχοντα πρωτότυπα τεχνητών νεφρών, οι ειδικοί χώρισαν τους τεχνητούς νεφρούς σε δύο κατηγορίες, φορητές μηχανές αιμοκάθαρσης και βιοτεχνητούς νεφρούς. Αυτοί οι δύο τύποι τεχνητών νεφρών έχουν τα πλεονεκτήματα και τα μειονεκτήματά τους και συνυπάρχουν ευκαιρίες και προκλήσεις. Επιπλέον, η νέα τεχνολογία ημιπερατής μεμβράνης θα βοηθήσει στην ανάπτυξη τεχνητών νεφρών και ακόμη θα βελτιώσει την υπάρχουσα τεχνολογία αιμοκάθαρσης.

Φορητό μηχάνημα αιμοκάθαρσης

Το σημείο πόνου των φορητών μηχανημάτων αιμοκάθαρσης είναι πολύ σημαντικό, δηλαδή η αναγέννηση του προϊόντος αιμοκάθαρσης. Λαμβάνοντας ως παράδειγμα την παραδοσιακή αιμοκάθαρση, 4 ώρες αιμοκάθαρσης απαιτούν 120-150L αιμοκάθαρσης. Οι ασθενείς δεν μπορούν να φέρουν τόσο πολύ αιμοκάθαρση μαζί τους. Ως εκ τούτου, ένα φορετό μηχάνημα πρέπει να εφαρμόσει μια συσκευή που αναγεννά συνεχώς το προϊόν διαπίδυσης σε ένα σύστημα κλειστού βρόχου.

Επί του παρόντος, οι συσκευές αναγέννησης διαλυμάτων που χρησιμοποιούνται σε φορητές μηχανές αιμοκάθαρσης περιλαμβάνουν συνήθως κατιονανταλλάκτες/μεμβράνες, όπως ρητίνες πολυστυρενίου. Αφαιρούν κατιόντα όπως ιόντα καλίου, νατρίου και υδρογόνου. Και τα ανιόντα αφαιρούνται επίσης με διάφορες μεθόδους, όπως οξείδιο του ζιρκονίου/ βάση πολυστυρενίου με ακινητοποιημένα μεταλλικά ιόντα (όπως σίδηρος ή λανθάνιο) για να μετατραπεί το φωσφορικό άλας σε βάση. Η παραπάνω μέθοδος μπορεί να ρυθμίσει την τιμή του pH του διαλύματος διάλυσης, αποκαθιστώντας έτσι την ισορροπία οξέος-βάσης και ιόντων του ασθενούς. Στην απομάκρυνση των οργανικών διαλυμένων ουσιών, η συνήθως χρησιμοποιούμενη μέθοδος είναι η προσρόφηση ενεργού άνθρακα. Μελέτες έχουν δείξει ότι το 81 τοις εκατό των οργανικών ουραιμικών διαλυμένων ουσιών που βρίσκονται στο προϊόν διαπίδυσης απορροφώνται από ενεργό άνθρακα, συμπεριλαμβανομένων των διαλυμένων ουσιών που συνδέονται με τις πρωτεΐνες.

Ωστόσο, ο ενεργός άνθρακας δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την απομάκρυνση της ουρίας επειδή η συγγένεια του ενεργού άνθρακα για την ουρία είναι αρκετά χαμηλή ({{0}}.1–0,2 mmol/g συνήθως) και η απόδοση ουρίας είναι υψηλότερη από άλλες οργανικές ουραιμικές διαλυμένες ουσίες. Επομένως, πρέπει να χρησιμοποιηθούν άλλες μέθοδοι για τις αφαιρέσεις, όπως η ενζυματική υδρόλυση, η ηλεκτροχημική αποσύνθεση και η προσρόφηση.

1 Ενζυματική υδρόλυση

Η υδρόλυση ουρεάσης είναι μια πολύ αποτελεσματική στρατηγική, 30~50g δραστικής ουρεάσης μπορούν να αφαιρέσουν εντελώς την ουρία που παράγεται κατά τη διάρκεια διαπίδυσης 4 ωρών. Ωστόσο, η αποσύνθεση της ουρίας παράγει αμμώνιο, το οποίο είναι πιο τοξικό. Το φωσφορικό ζιρκόνιο μπορεί να δεσμεύσει αμμώνιο, αλλά ταυτόχρονα, το φωσφορικό ζιρκόνιο μπορεί επίσης να αφαιρέσει πλήρως τα ιόντα ασβεστίου, μαγνησίου και καλίου στο προϊόν διαπίδυσης, απαιτώντας επανέγχυση. Ωστόσο, αυτό αυξάνει το μέγεθος και το βάρος του μηχανήματος αιμοκάθαρσης. Εάν ένας νέος τύπος ημιπερατής μεμβράνης μπορεί να προσροφήσει μόνο αμμώνιο, η μέθοδος της ενζυματικής υδρόλυσης μπορεί να χρησιμοποιηθεί ευρέως.

2 Ηλεκτροχημική αποσύνθεση

Θεωρητικά, η ηλεκτροχημική αποσύνθεση θα μπορούσε να επιτρέψει την άμεση μετατροπή της ουρίας σε άζωτο και διοξείδιο του άνθρακα. Αυτές οι δύο ουσίες δεν είναι τοξικές και μπορούν να εκκενωθούν απευθείας στην ατμόσφαιρα. Ωστόσο, η μέθοδος ηλεκτροχημικής αποσύνθεσης μπορεί επίσης να μετατρέψει ιόντα χλωρίου στο αίμα σε υποχλωριώδες, και περαιτέρω οξείδωση μπορεί να σχηματίσει νιτρώδη, νιτρικά, αμμώνιο κ.λπ. Επιπλέον, η τάση και η ισχύς που απαιτούνται για την ηλεκτρόλυση είναι επίσης σημεία πόνου για φορητές μηχανές αιμοκάθαρσης.

Η δοκιμή άλλων υλικών ηλεκτροδίων φαίνεται να βελτιώνει τα προαναφερθέντα σημεία πόνου. Ο γραφίτης, το κράμα νικελίου-χαλκού και το διοξείδιο του τιτανίου είναι όλα καλές λύσεις. Υπό ουδέτερες ή ελαφρώς αλκαλικές συνθήκες, τα παραπάνω ηλεκτρόδια μπορούν να οξειδώσουν/ηλεκτρολύσουν την ουρία, παράγοντας λιγότερο τοξικές ουσίες. Ωστόσο, εάν τα προαναφερθέντα ηλεκτρόδια μπορούν να αποδώσουν καλύτερα σε πολύπλοκα και μεταβλητά και χρησιμοποιημένα περιβάλλοντα διύλισης χρειάζεται ακόμα περισσότερη έρευνα.

3 προσρόφηση

Επί του παρόντος, η προσρόφηση φαίνεται να είναι η καλύτερη μέθοδος για τον διαχωρισμό της ουρίας στο προϊόν διάλυσης. Η προσρόφηση μπορεί να χωριστεί σε χημική προσρόφηση (ομοιοπολικός δεσμός) και φυσική προσρόφηση (διπολική αλληλεπίδραση που σχηματίζεται από δεσμούς υδρογόνου), στην οποία η χημική προσρόφηση είναι σταθερή, μη αναστρέψιμη αλλά αργή. Η φυσική προσρόφηση είναι γρήγορη αλλά ασταθής. Προς το παρόν, ορισμένα κράματα και νέα υλικά μπορούν να βελτιώσουν τα παραπάνω σημεία πόνου. Η χιτοζάνη είναι μια ουσία που απορροφά την ουρία με φυσική προσρόφηση. Αν και η δύναμη δέσμευσης της προσρόφησης χιτοζάνης είναι χαμηλή (μόνο 0,2 mmol/g), μετά το σχηματισμό συμπλόκου με μεταλλικά ιόντα, όπως ιόντα χαλκού, η δύναμη δέσμευσης μπορεί να ανέλθει στα 4,4 mmol/g.

Επιπλέον, η μικτή βασική μεμβράνη (ΜΜΜ) που αποτελείται από πολυστυρένιο νινυδρίνη, πολυαιθεροσουλφόνη και πολυβινυλοπυρρολιδόνη έδειξε επίσης καλή δύναμη δέσμευσης. Η αρχή προσρόφησης του MMM είναι η χημική προσρόφηση συν φυσική προσρόφηση, με υψηλό ρυθμό και σταθερότητα. Αξίζει να σημειωθεί ότι η ικανότητα προσρόφησης των ΜΜΜ είναι η υψηλότερη στους 70 βαθμούς. Επομένως, το πώς να κάνουμε τα ΜΜΜ να έχουν υψηλότερη ικανότητα προσρόφησης στους 37 βαθμούς χρειάζεται περαιτέρω μελέτη.

βιοτεχνητό νεφρό

Ο βιοτεχνητός νεφρός (ΒΑΚ) είναι ένας τεχνητός νεφρός που συνδυάζει βιολογία και φυσική χημεία. Το BAK περιέχει εγγύς νεφρικά κύτταρα και έχει δραστηριότητες μεταφοράς, μεταβολισμού και ενδοκρινικής λειτουργίας, οι οποίες μπορούν να μιμηθούν τη λειτουργία των ανθρώπινων νεφρικών σωληναρίων. Σε αντίθεση με τις φορητές μηχανές αιμοκάθαρσης, το BAK είναι μερικώς λειτουργικό με βιολογικές μεθόδους (κύτταρα). Μελέτες σε ασθενείς με οξεία νεφρική βλάβη (ΑΚΙ) υποδεικνύουν ότι το ΒΑΚ μπορεί να βελτιώσει το ποσοστό επιβίωσης των ασθενών. Ωστόσο, το μεγαλύτερο πρόβλημα με το ΒΑΚ είναι η απόκτηση και αποθήκευση κυττάρων. Εάν τα ιατρικά ιδρύματα ή οι σχετικές εταιρείες δεν μπορούν να επιλύσουν την παραγωγή, τη μεταφορά, την αποθήκευση και την αποτελεσματική διανομή των παραπάνω κυττάρων, η προσβασιμότητα του ΒΑΚ θα είναι πάντα χαμηλή. Επιπλέον, είναι επίσης δυνατό να μελετηθεί πώς να παραταθεί η ζωή των κυττάρων για να μειωθεί το κόστος χρήσης του BAK.

Παρατηρήσεις: Το αίμα του ασθενούς πρώτα περνά μέσα από τον παραδοσιακό εξοπλισμό αιμοκάθαρσης για την απομάκρυνση της λευκωματίνης, των μικρών μορίων και των ουραιμικών τοξινών που συνδέονται με τις πρωτεΐνες και στη συνέχεια εισέρχεται στον εξοπλισμό βιολογικής αντίδρασης. Στη συσκευή βιοαντίδρασης, τα σωληνοειδή κύτταρα επαναρροφούν και μεταφέρουν ορισμένες από τις ουσίες, επιστρέφοντας τη λευκωματίνη και άλλες χρήσιμες ουσίες στο σώμα στο αίμα.

Επιπλέον, η πρόκληση του ΒΑΚ είναι η μικρογραφία. Προς το παρόν, το wearable BAK έχει επιτύχει αρχική επιτυχία σε ζωικά μοντέλα (πρόβατα/χοίροι χωρίς νεφρό). Στο μοντέλο προβάτων χωρίς νεφρά, δεν εμφανίστηκε απόρριψη στα πρόβατα και ο επιτυχής χρόνος επιβίωσης ήταν περισσότερο από 7 ημέρες. Στο μοντέλο χοίρου, μετά την εμφύτευση του BAK, οι χοίροι δεν παρουσίασαν απόρριψη και το θεραπευτικό αποτέλεσμα ήταν ιδανικό.

Νέα μεμβράνη αιμοκάθαρσης

Ακριβώς όπως η αεροδιαστημική τεχνολογία θα βελτιώσει τελικά την πολιτική τεχνολογία. Το σύστημα τεχνητού νεφρού που σχεδιάστηκε για ακραίες συνθήκες (μικροποίηση, χαμηλή κατανάλωση ενέργειας, μικρή ποσότητα αιμοκάθαρσης κ.λπ.) προώθησε τελικά την πρόοδο των μεμβρανών αιμοκάθαρσης και βελτιστοποίησε ακόμη περισσότερο την υπάρχουσα τεχνολογία αιμοκάθαρσης.

1 πολυμερική μεμβράνη

Για να αυξηθεί η διάρκεια ζωής της συσκευής αιμοκάθαρσης και να μειωθεί η ανάγκη των ασθενών να αντικαταστήσουν εξαρτήματα του μηχανήματος αιμοκάθαρσης. Οι ερευνητές έχουν ασχοληθεί με τη βιοσυμβατότητα των μεμβρανών αιμοκάθαρσης. Οι πολυμερείς μεμβράνες είναι μια αποτελεσματική ιδέα. Η μεμβράνη φθοριούχου πολυβινυλιδενίου που τροποποιείται από πολυβινυλική αλκοόλη και χιτοζάνη μπορεί να βελτιώσει αποτελεσματικά τη βιοσυμβατότητα. Ένας άλλος τρόπος σκέψης είναι ότι η προσθήκη argatroban ή υδρόφιλων ουσιών στη μεμβράνη πολυσουλφόνης μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο θρόμβωσης και να αυξήσει την ασφάλεια της αιμοκάθαρσης.

2-φιλμ βάσης πυριτίου νανομέτρων

Οι παραδοσιακές μεμβράνες με βάση το πυρίτιο έχουν κακή βιοσυμβατότητα, μικρή διάρκεια ζωής και είναι επιρρεπείς στο σχηματισμό θρόμβων. Ωστόσο, με την ανάπτυξη της ηλεκτρονικής τεχνολογίας, ιδιαίτερα των μηχανών φωτολιθογραφίας, δεν είναι πλέον δύσκολη η λεπτή κατασκευή μεμβρανών με βάση το νανοπυρίτιο. Οι μεμβράνες με βάση το νανοπυρίτιο θα μπορούσαν να είναι η αυγή των in vivo συσκευών αιμοκάθαρσης. Το 2022, ένας αιμοδιάλυσης με μεμβράνη με βάση το νανοπυρίτιο εμφυτεύτηκε με επιτυχία σε χοίρους. Αυτή η συσκευή αιμοκάθαρσης μπορεί να πραγματοποιήσει αυτόματα αιμοκάθαρση. Οι ρυθμοί κάθαρσης κρεατινίνης και ουρίας είναι ισοδύναμοι με εκείνους των παραδοσιακών συσκευών διαπίδυσης με ίνες, αλλά ο ρυθμός ροής του αίματος είναι μόνο 1/20. Επομένως, δεν απαιτείται πλέον αντλία αίματος. Η ροή του αίματος επιτυγχάνεται από τη φυσιολογική διαφορά αρτηριακής-φλεβικής πίεσης. Επιπλέον, αυτός ο τύπος αιμοκάθαρσης μπορεί να ενσωματώσει ηλεκτρονικούς αισθητήρες και συστήματα μικροκινητήρων, σε συνδυασμό με ένα τσιπ πυριτίου 5×5 m2, το οποίο μπορεί να δημιουργήσει ένα σύστημα ιατρικής παρακολούθησης πολλαπλών παραμέτρων για την παρακολούθηση της κατάστασης της αιμοκάθαρσης σε πραγματικό χρόνο, το οποίο είναι ευνοϊκό σε εξατομικευμένη ιατρική θεραπεία.

3 ιόντα επαναρροφήθηκαν

Το AWEDI είναι ένα επαναρροφημένο ιόν που συνδυάζει ιοντοανταλλακτική ρητίνη, ιοντοανταλλακτική μεμβράνη και εφαρμοζόμενη τάση για την επίτευξη επιλεκτικής επαναρρόφησης ιόντων, μιμούμενη αποτελεσματικά τη δράση των νεφρικών σωληναρίων. Μελέτες έχουν δείξει ότι το σύστημα AWEDI μπορεί να επαναρροφήσει αποτελεσματικά ιόντα νατρίου, καλίου, μαγνησίου και ασβεστίου, ενώ ακόμη και η γλυκόζη μπορεί να επαναρροφηθεί. Ωστόσο, το σύστημα AWEDI αντιμετωπίζει επίσης τρεις προκλήσεις. Πρώτον, το σύστημα AWEDI έχει κακή ικανότητα να απομακρύνει τις ουραιμικές τοξίνες με μοριακό βάρος > 180 Da. Δεύτερον, η απόδοση μεταφοράς ιόντων σχετίζεται με την τάση. Εάν η τάση είναι πολύ υψηλή, το νερό μπορεί να χωριστεί για να σχηματίσει υδρογόνο και οξυγόνο. Εάν η τάση είναι πολύ χαμηλή, η απόδοση επαναρρόφησης δεν θα είναι υψηλή. Τέλος, η επιλεκτικότητα ιόντων διαφορετικών κρυστάλλων έχει μεγάλη διαφορά (έως και 42 τοις εκατό) και αυτές οι διαφορές σχετίζονται με το μέγεθος του AWEDI, τη συγκέντρωση του διαλύματος διύλισης, την τιμή του pH και ακόμη και την τάση.

Πρωτότυπο τεχνητού νεφρού/φορητός μηχάνημα αιμοκάθαρσης

Προς το παρόν, τα PAK και το WAK είναι πρωτότυπα μηχανημάτων αιμοκάθαρσης τεχνητού νεφρού/φορετού που έχουν χρησιμοποιηθεί στην κλινική έρευνα, μεταξύ των οποίων το WAK είναι το πιο διάσημο. Το βάρος του WAK είναι περίπου 5 κιλά. Κλινικές μελέτες έχουν επιβεβαιώσει ότι το WAK μπορεί να λειτουργεί συνεχώς για 4~8 ώρες ή ακόμα και 24 ώρες. Το WAK μπορεί να παρέχει αποτελεσματική υπερδιήθηση εντός 24 ωρών και οι ρυθμοί κάθαρσης της ουρίας, της κρεατινίνης και του φωσφόρου είναι 17±10, 16±8 και 15±9 ml/min, αντίστοιχα. Ωστόσο, κατά τη διάρκεια της κλινικής μελέτης 24-ώρας, το υπερβολικό αέριο διοξειδίου του άνθρακα στο προϊόν διάλυσης και η πήξη στο εξωσωματικό κύκλωμα οδήγησαν στον πρόωρο τερματισμό της μελέτης.

If hemodialysis is not considered, automatic WAK (AWAK) is a smaller (2kg) peritoneal dialysis device, which can significantly reduce the consumption of dialysate, and most adult patients can carry it with them. A study in 2022 showed that in 14 patients with peritoneal dialysis, AWAK could work 10.5 hours a day for 3 consecutive days. The study showed that AWAK significantly cleared urea (20.8 to 14.9mm; P = 0.001), creatinine (976 to 668uM; P = 0.001), and phosphorus (1.7 to 1.5mM; P = 0.03), and weekly peritoneal Urea clearance index, Kt/V>1.7. Δεν παρουσιάστηκαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες στους ασθενείς. Αν και ορισμένοι ασθενείς παρουσίασαν κοιλιακή δυσφορία, ανακουφίστηκαν μετά την παροχέτευση του αιμοκάθαρσης ή την αφόδευση.

Άλλα 4 πρωτότυπα PAK έχουν κυκλοφορήσει και σχετική κλινική έρευνα βρίσκεται σε εξέλιξη. Ωστόσο, το βάρος αυτών των πρωτοτύπων PAK είναι μεγαλύτερο ή ίσο με 10 κιλά. Ως εκ τούτου, όσον αφορά τη φορητότητα, είναι παρόμοιο με το WAK.

Γενικά, τα πρωτότυπα τεχνητών νεφρών και BAK έχουν βγει το ένα μετά το άλλο. Αν και υπάρχουν πολλές προκλήσεις, με την πρόοδο της ιατρικής και άλλων κλάδων, αυτές οι προκλήσεις θα επιλύονται η μία μετά την άλλη. Επιπλέον, τεχνητά όργανα μπορούν να προστεθούν σε συστήματα μικροανίχνευσης (όπως η παρακολούθηση του φορτίου υγρού και συγκεκριμένα συστατικά του αίματος) και να συνδυαστούν με τεχνολογίες όπως η τεχνητή νοημοσύνη για να σχηματίσουν εξατομικευμένες ιατρικές συμβουλές.

Βιβλιογραφικές αναφορές:

1. Ramada DL, de Vries J, Vollenbroek J, et al. Φορητά, φορητά και εμφυτεύσιμα συστήματα τεχνητού νεφρού: ανάγκες, ευκαιρίες και προκλήσεις. Nat Rev Nephrol. 2023 Ιουν 5:1–10.