Είναι οι σάουνες ωφέλιμες ή επιβλαβείς για την αυτοσωμική κυρίαρχη πολυκυστική νόσο των νεφρών; Εξέταση με μοντέλο ποντικιού Ⅲ

IV Συζήτηση

Σε αυτή τη μελέτη, διερευνήσαμε τα αποτελέσματα των επαναλαμβανόμενων παρεμβάσεων στη σάουνα σε ένα μοντέλο ποντικιού PKD. Το θερμικό φορτίο που χρησιμοποιήθηκε σε αυτό το πείραμα βασίστηκε στη ρύθμιση θερμοκρασίας που χρησιμοποιήθηκε στη βασική έρευνα για τη θεραπεία με σάουνα, η οποία έχει αποδειχθεί ότι έχει σαφή επίδραση στο καρδιαγγειακό σύστημα στους ανθρώπους20), 21). Υπήρχε κάποια διακύμανση μεταξύ των ατόμων όσον αφορά την 24-ωριαία πρόσληψη τροφής ή την πρόσληψη νερού, αλλά δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά. Ωστόσο, το σωματικό βάρος και η αύξηση βάρους στο τέλος του πειράματος ήταν σημαντικά χαμηλότερα στην ομάδα TS από ό,τι στην ομάδα SW. Επιπλέον, τα επίπεδα κρεατινίνης και BUN στην ομάδα TS ήταν ελαφρώς υψηλότερα από αυτά στην ομάδα ελέγχου και SW, αν και οι διαφορές δεν ήταν σημαντικές. Τα προκαταρκτικά πειράματα επιβεβαίωσαν ότι τα ποντίκια δεν καταναλώνουν επαρκή ποσότητα νερού βρύσης μετά τη σάουνα, αλλά καταναλώνουν ενεργά 4% νερό σακχαρόζης. Ως εκ τούτου, παρέχαμε 4% νερό σακχαρόζης στα ποντίκια για να αποτρέψουμε την αφυδάτωση από τη σάουνα. Ωστόσο, η δραστηριότητα των ποντικών μειώθηκε αμέσως μετά τη θεραπεία στη σάουνα και δεν παρατηρήθηκε ενεργή συμπεριφορά κατανάλωσης αλκοόλ. Ως εκ τούτου, η σάουνα μπορεί να προκάλεσε σωματική υπερφόρτωση έως ότου τα ποντίκια εγκλιματίστηκαν πλήρως στη ζέστη. Επιπλέον, δεν λάμβαναν πάντα τα απαιτούμεναάμεση πρόσληψη υγρώνμετά τη σάουνα καιβραχυπρόθεσμη αφυδάτωσησε συνέχεια τηςσάουναθα μπορούσε να οδηγήσει σενεφρική δυσλειτουργία.

ΚΑΝΤΕ ΚΛΙΚ ΕΔΩ ΓΙΑ ΝΑ ΠΑΡΕΤΕ ΦΥΣΙΚΟ ΒΙΟΛΟΓΙΚΟ ΕΚΧΥΛΙΣΜΑ ΚΙΣΤΑΝΧΗΣ ΜΕ 25% ΕΧΙΝΑΚΟΣΙΔΗ ΚΑΙ 9% ΑΚΤΕΟΣΙΔΗ ΓΙΑ ΤΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΩΝ ΝΕΦΡΩΝ

Υποστήριξη της Wecistanche-Ο μεγαλύτερος εξαγωγέας κιστάνι στην Κίνα:

Διεύθυνση ηλεκτρονικού ταχυδρομείου:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Αγορά για περισσότερες λεπτομέρειες Λεπτομέρειες:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

Είναι γνωστό ότι πολλά μονοπάτια μεταγωγής σήματος και μεταγραφικού παράγοντα μεταβάλλονται στους κυστικούς νεφρούς σε σύγκριση με τους φυσιολογικούς νεφρούς. Η Hsp90, η οποία είναι μια κύρια πρωτεΐνη θερμικού σοκ και είναι άφθονη στα κύτταρα, εκφράζεται σε μεγάλο βαθμό στα κύτταρα ADPKD. Η ανάπτυξη της κύστης μειώνεται με τη μείωση της λειτουργίας του Hsp90 με τον αναστολέα Hsp90 STA-2842 8). Όσον αφορά τη θερμική θεραπεία (θεραπεία WAON) και την έκφραση Hsp90, έχει επιβεβαιωθεί ότι η Hsp90 ρυθμίζεται προς τα πάνω μέσω της ενεργοποίησης της οδού Akt/eNOS/NO22. Ωστόσο, όπως φαίνεται στο Σχ. 3C, οι ομάδες TS και SW εμφάνισαν σημαντικά μειωμένη έκφραση Hsp90 σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου και η έκφραση του Erk, η οποία σχετίζεται με τον σχηματισμό και τον πολλαπλασιασμό κύστεων, ήταν επίσης μειωμένη23).

Η βαζοπρεσίνη είναι ένας βασικός παράγοντας που επηρεάζει την ανάπτυξη της κύστηςADPKD24). Η υπερτονικότητα του εξωκυττάριου υγρού που προκαλείται από ήπια αφυδάτωση οδηγεί σε αύξηση της έκκρισης αγγειοπιεστίνης25), 26). Αν και η επίδραση της αυξημένης πρόσληψης νερού στην εξέλιξη της ADPKD δεν έχει διευκρινιστεί μέχρι στιγμής, η παρατεταμένη ενυδάτωση με αυξημένη πρόσληψη νερού αναμένεται να ωφελήσει ορισμένους ασθενείς με PKD, περιορίζοντας τις επιβλαβείς επιδράσεις της βαζοπρεσσίνης στην ανάπτυξη νεφρικής κύστης27. Ωστόσο, δεν υπάρχουν μέχρι στιγμής αναφορές για τις επιδράσεις της πρόσληψης νερού σακχαρόζης στην ADPKD, αν και η αλληλεπίδραση μεταξύ φρουκτόζης (από 10% νερό φρουκτόζης) και βαζοπρεσσίνης έχει αποδειχθεί ότι ενισχύει τη νεφροπάθεια που προκαλείται από αφυδάτωση28. Υπάρχει μικρή πιθανότητα ότι ένα φορτίο ύδατος σακχαρόζης 4% επιδεινώνει τη νεφρική βλάβη, κρίνοντας από τον ρυθμό αύξησης βάρους και τα χαμηλά επίπεδα γλυκόζης στο αίμα στην ομάδα SW που φαίνονται στον Πίνακα 1. Επιπλέον, όπως φαίνεται στο Σχ. 1, 4% νερό σακχαρόζης Η πρόσληψη ήταν σημαντικά υψηλότερη από αυτή του νερού της βρύσης και η ωσμωτικότητα των ούρων ήταν χαμηλή και στις δύο ομάδες TS και SW, υποδηλώνοντας ότι η υψηλή πρόσληψη νερού είναι ένα αποτελεσματικό μέτρο. Η πρόσληψη 4% νερού σακχαρόζης μετά τη σάουνα δεν ήταν ένας παράγοντας που επιδείνωσε τη νεφρική λειτουργία και η ενεργή πρόσληψη νερού μπορεί να συμβάλει στη μείωση της έκφρασης του Hsp90. Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές αλλαγές στην ανάπτυξη της κύστης μετά την 4-εβδομαδιαία παρέμβαση στη σάουνα, αλλά οι πιο μακροπρόθεσμες παρεμβάσεις μπορεί να έχουν πιο εμφανή αποτελέσματα.

Η έκφραση του Hsp27 στην ομάδα SW ήταν παρόμοια με εκείνη στην ομάδα ελέγχου, αλλά ήταν αυξημένη στην ομάδα TS. Μια κύρια λειτουργία του Hsp27 είναι η πρόληψη της απόπτωσης29). Αναφέραμε επίσης ότι αυτή η δράση του Hsp27 είναι ένας από τους μηχανισμούς που διέπουν το νενοπροστατευτικό αποτέλεσμα της επαναλαμβανόμενης ήπιας συστηματικής θερμικής διέγερσης σε ποντίκια μοντέλου με χρόνια νεφρική νόσο13). Η μη φυσιολογική απόπτωση που παρατηρείται σε επιθηλιακά κύτταρα που επενδύουν την κύστη και σε μη κυστικά σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα, καθώς και σε κύτταρα εντός σπειραμάτων, πιστεύεται ότι συμβάλλει στην επέκταση της κύστης στην ανθρώπινη PKD29)-31). Η απόπτωση της ADPKD παίζει αναμφίβολα σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη της νόσου, αλλά η απόπτωση δεν είναι ο μοναδικός οδηγός της κυστογένεσης. Αυτό που πιστεύεται ότι καθιερώνει τη νόσο είναι μια συνεργιστική δράση του κυτταρικού θανάτου, του αντισταθμιστικού κυτταρικού πολλαπλασιασμού και της διαταραγμένης αυτοφαγίας32), 33). Τα τελευταία χρόνια, οι Yanda et al.34) έδειξαν ότι η Hsp27 που περιγράφηκε παραπάνω, έχει αντι-αποπτωτικό ρόλο και εμπλέκεται στην ανάπτυξη κύστεων στην ADPKD. Το Hsp27 που προκαλείται από τη θερμότητα μπορεί να μην εμπλέκεται απαραίτητα στη νεφρική προστασία στην ADPKD.

Ένας περιορισμός αυτής της μελέτης είναι ότι δεν ήταν δυνατή η προμήθεια επαρκούς μεγέθους δείγματος λόγω του υψηλού κόστους του μοντέλου ποντικιού ADPKD και, ως εκ τούτου, δεν ήταν δυνατό να ληφθεί ένα σαφές αποτέλεσμα δοκιμής. Ωστόσο, τα ευρήματά μας υποδεικνύουν την πιθανότητα νεφρικής βλάβης ακόμη και με βραχυπρόθεσμη παρέμβαση στη σάουνα σε αυτή τη μελέτη. Υπάρχει περιορισμός στην αναπαραγωγιμότητα αυτών των αποτελεσμάτων σε ανθρώπους επειδή αυτά τα δεδομένα ελήφθησαν από ποντίκια μοντέλο PKD. Ωστόσο, προκειμένου να αποφευχθεί η νεφρική βλάβη από τη σάουνα, η κατανάλωση νερού αμέσως μετά τη σάουνα θεωρείται χρήσιμη ακόμη και σε κλινικές καταστάσεις.

Το Σχήμα 6 δείχνει τα αποτελέσματα της μελέτης. ΣεADPKD, η δραστηριότητα της οδού MEK/ERK (Εικ. 6, συμπαγείς γραμμές: ενεργά μονοπάτια) που προκαλείται από την ενδοκυτταρική συγκέντρωση Ca2+ ήταν κατώτερη (Εικ. 6, διακεκομμένες γραμμές: μειωμένες οδοί) από τις μεταλλάξεις του γονιδίου PKD και ως επίδραση του cAMP μέσω του υποδοχέα βαζοπρεσίνης 2, αυτές οι δύο οδοί κυτταρικού πολλαπλασιασμού από την οδό B-Raf/MEK/ERK (Εικ. 6, συμπαγείς γραμμές: ενεργές οδοί) σχετίζονται35). Οι μεταλλάξεις στα γονίδια PKD (PKD1 και PKD2) διαταράσσουν την ενδοκυτταρική ρύθμιση του Ca2+. Τα επιθηλιακά κύτταρα που απομονώθηκαν από κύστεις νεφρού ανθρώπου ADPKD έχουν χαμηλότερα επίπεδα ενδοκυτταρικού Ca{10}} από τα κύτταρα σε φυσιολογικό νεφρικό ιστό. Η διακοπή της ενδοκυτταρικής ομοιόστασης Ca2+ και της σηματοδότησης Ca2+ μειώνει το Akt και ενεργοποιεί την οδό MEK/ERK36) . Η αργινίνη βαζοπρεσσίνη ενεργοποιεί τους υποδοχείς V2 της βαζοπρεσσίνης και αυξάνει τη σύνθεση cAMP37). Στα κύτταρα PKD, το cAMP ενεργοποιεί την οδό B-Raf/MEK/ERK και επηρεάζει την ανάπτυξη της κύστης38), 39)

Σε αυτό το πείραμα, το διάστημα θερμικού φορτίου της ομάδας TS ορίστηκε σε 2 έως 3 ημέρες και η μεγάλη ποσότητα πρόσληψης νερού για την ομάδα SW πραγματοποιήθηκε στην ίδια συχνότητα και χρόνο με την ομάδα TS. Μια προηγούμενη μελέτη έδειξε ότι ένα μόνο επαρκές θερμικό φορτίο σε αυξημένη έκφραση Hsp στον νεφρικό ιστό. Ωστόσο, από τις 8 έως τις 24 ώρες, έφτασε στο αποκορύφωμά του και επέστρεψε στη γραμμή βάσης στις 72 ώρες 40). Μια μεγάλη ποσότητα πρόσληψης νερού μειώνει την έκφραση του υποδοχέα V2 στον νεφρικό ιστό PKD και αναστέλλει την οδό B-Raf/MEK/ERK27). Τα πρωτόκολλα φόρτωσης θερμότητας και νερού σε αυτό το πείραμα δεν ήταν επαρκή για να ληφθεί ένα σαφές αποτέλεσμα για το ADPKD.

V Συμπέρασμα

Τα αποτελέσματα αυτών των πειραμάτων έχουν προτείνει ότι το θερμικό φορτίο στο σώμα που προκαλείται από τη σάουνα ενέχει κίνδυνο προσωρινής αφυδάτωσης και σχετικής νεφρικής δυσλειτουργίας και μπορεί να διεγείρει το σχηματισμό και τον πολλαπλασιασμό κύστεων με αυξημένη έκφραση της Hsp27. Από την άλλη πλευρά, εάν καταποθεί κατάλληλη ποσότητα νερούαμέσως μετά τη σάουνα,αφυδάτωσημπορεί να προληφθεί και η ανάπτυξη της κύστης μπορεί να κατασταλεί. Με βάση τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης, οι ακόλουθοι τρεις παράγοντες θεωρούνται σημαντικοί όσον αφορά τις σάουνες για την ADPKD. 1. Οι διακυμάνσεις στην πρόσληψη τροφής και στο βάρος πρέπει να ελέγχονται τακτικά. 2. Η ανύψωση της θερμοκρασίας του πυρήνα του σώματος και ο χρόνος διατήρησης της αυξημένης θερμοκρασίας του πυρήνα του σώματος πρέπει να είναι τέτοια ώστε το θερμικό φορτίο να μην είναι αρκετά υψηλό ώστε να εξαντλήσει τη φυσική δύναμη. 3. Πρέπει να καταναλώνεται επαρκής ποσότητα νερού αμέσως μετά τη σάουνα. Λαμβάνοντας αυτά τα βήματα, αναμένεται ότι η θεραπεία με σάουνα μπορεί να βοηθήσει στη διακοπή τουεξέλιξη της ADPKD, και να μετριάσει τομείωση της νεφρικής λειτουργίαςλόγω θερμικού φορτίου.

βιβλιογραφικές αναφορές

1) Higashihara E, Nutahara K, Kojima M, et al: Επιπολασμός και νεφρική πρόγνωση της διαγνωσμένης αυτοσωμικής επικρατούσας πολυκυστικής νόσου των νεφρών στην Ιαπωνία. Nephron 1998; 80: 421-427.

2) Chebib FT, Torres VE: Αυτοσωμική επικρατούσα πολυκυστική νόσος των νεφρών: Core curriculum 2016. Am J Kidney Dis 2016; 67: 792-810.

3) Blair HA: Tolvaptan: Μια ανασκόπηση στην αυτοσωμική επικρατούσα πολυκυστική νόσο των νεφρών. Ναρκωτικά 2019; 79: 303-313.

4)Kamioka H, ​​Nobuoka S, Iiyama J: Επισκόπηση συστηματικών ανασκοπήσεων με μετα-ανάλυση που βασίζονται σε τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές λουτροθεραπείας και θεραπείας spa από το 2000 έως το 2019. Int J Gen Med 2020; 13: 429-442.

5)Sreedharan R, Van Why SK: Πρωτεΐνες θερμικού σοκ στο νεφρό. Pediatr Nephrol 2016; 31: 1561-1570.

6) Chebotareva N, Bobkova I, Shilov E: Πρωτεΐνες θερμικού σοκ και νεφρική νόσος: προοπτικές της θεραπείας HSP. Cell Stress Chaperones 2017; 22: 319-343.

7)Samali A, Cotter TG: Οι πρωτεΐνες θερμικού σοκ αυξάνουν την αντίσταση στην απόπτωση. Εχρ Cell Res 1996; 223: 163-170.

8) Seeger-Nukpezah T, Proia DA, Egleston BL, et al: Η αναστολή του συνοδού HSP90 επιβραδύνει την ανάπτυξη της κύστης σε ένα μοντέλο ποντικού αυτοσωματικής επικρατούσας πολυκυστικής νόσου των νεφρών. Proc Natl Acad Sci ΗΠΑ 2013; 110: 12786-12791.

9)Smithline ZB, Nikonova AS, Hensley HH, et al: Η αναστολή της πρωτεΐνης θερμικού σοκ 90 (HSP90) περιορίζει τον σχηματισμό ηπατικών κύστεων που προκαλούνται από υπό όρους διαγραφή του Pkd1 σε ποντικούς. PLoS One 2014; 9: e114403.

10)Takahashi H, Calvet JP, Dittemore-Hoover D, et al: Ένα κληρονομικό μοντέλο βραδέως προοδευτικής πολυκυστικής νεφρικής νόσου στον ποντικό. J Am Soc Nephrol 1991; 1: 980-989.