Στρατηγικές με βάση το απταμερές για την ενίσχυση της ανοσοθεραπείας στο TNBC Μέρος 1

Απλή περίληψη:

Ο τριπλά αρνητικός καρκίνος του μαστού (TNBC) είναι ένας επιθετικός υποτύπος καρκίνου του μαστού με κακή έκβαση και περιορισμένες θεραπευτικές επιλογές. Χαρακτηρίζεται από μια πιο έντονη ανοσογονικότητα σε σύγκριση με άλλους υποτύπους καρκίνου του μαστού, γεγονός που υποδηλώνει ότι η ανοσοθεραπεία είναι μια βιώσιμη στρατηγική. Τα απταμερή είναι βραχέα ολιγονουκλεοτίδια που, παρόμοια με τα αντισώματα, αναγνωρίζουν τον πρωτεϊνικό στόχο τους με υψηλή ειδικότητα και συγγένεια. Ωστόσο, σε σύγκριση με τα αντισώματα, παρουσιάζουν αρκετά πλεονεκτήματα όσον αφορά το μέγεθος, την παραγωγή, την τροποποίηση και τη σταθερότητα, γεγονός που τα καθιστά εξαιρετικούς υποψηφίους για την ανάπτυξη νέων στοχευμένων αντικαρκινικών θεραπειών. Πρόσφατα, για την αποκατάσταση ενός ανοσοαντιδραστικού και αντικαρκινικού μικροπεριβάλλοντος όγκου, έχουν αναπτυχθεί αποτελεσματικές στρατηγικές βασισμένες σε απταμερές. Εδώ, συζητάμε τις πιο πρόσφατες προσεγγίσεις που στοχεύουν στη χρήση απταμερών για την ενίσχυση ή την αποκατάσταση της αντικαρκινικής ανοσολογικής απόκρισης στο TNBC.

Ο τριπλά αρνητικός καρκίνος του μαστού είναι ένας υποτύπος καρκίνου του μαστού που είναι δύσκολο να αντιμετωπιστεί και είναι επιρρεπής σε υποτροπές και μεταστάσεις και σχετίζεται στενά με την ανοσία.

Μελέτες έχουν βρει ότι ο τριπλά αρνητικός καρκίνος του μαστού διαφέρει σημαντικά από άλλους τύπους καρκίνου του μαστού σε ανοσολογικό επίπεδο. Ο τριπλά αρνητικός καρκίνος του μαστού έχει υψηλό βαθμό διήθησης κυττάρων του ανοσοποιητικού και ισχυρή φλεγμονώδη απόκριση, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη δυσκολία στη θεραπεία και αυξημένα ποσοστά υποτροπής. Επιπλέον, ορισμένα μόρια πρωτεΐνης στην επιφάνεια του τριπλά αρνητικού καρκίνου του μαστού μπορεί να προκαλέσουν παρουσίαση αντιγόνου από το ανοσοποιητικό σύστημα, το οποίο διεγείρει περαιτέρω την ανοσολογική απόκριση.

Ως εκ τούτου, αυτή τη στιγμή βρίσκεται σε εξέλιξη έρευνα για τον καρκίνο του μαστού τριπλά αρνητικά με την ανοσοθεραπεία ως κύρια προσέγγιση. Μία από τις κατευθύνσεις της έρευνας είναι η χρήση ανοσολογικής παρακολούθησης για την παρακολούθηση της αποτελεσματικότητας της ανοσοθεραπείας και της ανοσολογικής κατάστασης των ασθενών. η άλλη ερευνητική κατεύθυνση είναι η ανάπτυξη συγκεκριμένων ανοσοκυττάρων, εμβολίων και ανοσοτροποποιητικών φαρμάκων για τον τριπλό αρνητικό καρκίνο του μαστού για την προώθηση του ρόλου του ανοσοποιητικού συστήματος. Από αυτό, γνωρίζουμε ότι η ανοσία είναι πολύ σημαντική. Το Cistanche μπορεί να βελτιώσει σημαντικά την ανοσία. Οι πολυσακχαρίτες στο κρέας μπορούν να ρυθμίσουν την ανοσολογική απόκριση του ανθρώπινου ανοσοποιητικού συστήματος, να βελτιώσουν την ικανότητα στρες των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος και να ενισχύσουν τη βακτηριοκτόνο δράση των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος.

Κάντε κλικ στο συμπλήρωμα cistanche deserticola

Αφηρημένη:

Το ανοσοποιητικό σύστημα (IS) μπορεί να διαδραματίσει κρίσιμο ρόλο στην πρόληψη της ανάπτυξης και εξέλιξης του όγκου, οδηγώντας, τα τελευταία χρόνια, στην ανάπτυξη αποτελεσματικών ανοσοθεραπειών για τον καρκίνο. Ωστόσο, η ανοσοδιαφυγή, η ικανότητα των όγκων να παρακάμπτουν την καταστροφική ανοσία του ξενιστή, παραμένει ένα από τα κύρια εμπόδια που πρέπει να ξεπεραστούν για τη μεγιστοποίηση της επιτυχίας της θεραπείας. Σε αυτό το πλαίσιο, υποσχόμενες στρατηγικές που στοχεύουν στην αναμόρφωση του ανοσοποιητικού μικροπεριβάλλοντος του όγκου και στην προώθηση της αντικαρκινικής ανοσίας εμφανίζονται γρήγορα. Ο τριπλά αρνητικός καρκίνος του μαστού (TNBC), ένας επιθετικός υποτύπος καρκίνου του μαστού με κακή έκβαση, είναι εξαιρετικά ανοσογονικός, υποδηλώνοντας ότι η ανοσοθεραπεία είναι μια βιώσιμη στρατηγική.

Ως απόδειξη αυτού, ήδη, δύο ανοσοθεραπείες έχουν γίνει πρόσφατα το πρότυπο φροντίδας για ασθενείς με όγκους που εκφράζουν PD-L1, οι οποίοι, ωστόσο, αντιπροσωπεύουν χαμηλό ποσοστό ασθενών, καθιστώντας αναγκαίες πιο ενεργές ανοσοθεραπευτικές προσεγγίσεις. Τα απταμερή είναι βραχέα, υψηλής δομής, μονόκλωνα ολιγονουκλεοτίδια που συνδέονται με τους πρωτεϊνικούς στόχους τους με υψηλή συγγένεια και ειδικότητα. Χρησιμοποιούνται για θεραπευτικούς σκοπούς με τον ίδιο τρόπο όπως τα μονοκλωνικά αντισώματα. Έτσι, διάφορες στρατηγικές που βασίζονται σε απταμερές διερευνώνται ενεργά για να διεγείρουν την απόκριση του IS κατά των καρκινικών κυττάρων. Αυτή η ανασκόπηση στοχεύει να συζητήσει τις δυνατότητες των προσεγγίσεων που βασίζονται σε απταμερή που αναφέρθηκαν πρόσφατα για την ενίσχυση του IS για την καταπολέμηση του TNBC.

Λέξεις-κλειδιά:

ανοσοποιητικό σύστημα; ανοσοθεραπεία; απταμερές; TNBC; ενεργή στόχευση του καρκίνου.

1. Εισαγωγή

Ο τριπλά αρνητικός καρκίνος του μαστού (TNBC) είναι ένας υποτύπος του επιθετικού καρκίνου του μαστού (BC) που αντιπροσωπεύει περίπου το 10-20 τοις εκατό όλων των διαγνωσθέντων BC. Επηρεάζει γενικά νεότερες γυναίκες, είναι πιο πιθανό να υποτροπιάσει και σχετίζεται με χαμηλότερο συνολικό ποσοστό επιβίωσης σε σύγκριση με άλλους υποτύπους BC [1,2]. Ο όρος TNBC αναφέρεται σε μια ετερογενή ομάδα όγκων που έχουν διαφορετικά ιστολογικά, γονιδιωματικά και ανοσολογικά χαρακτηριστικά και απόκριση στη θεραπεία, που έχουν κοινό χαρακτηριστικό την έλλειψη υποδοχέα οιστρογόνου, υποδοχέα προγεστερόνης και υποδοχέα 2 επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (HER2). Συνεπώς, οι ασθενείς με TNBC δεν είναι κατάλληλοι για θεραπεία ορμονών ή αντι-HER2 [2,3].

Με βάση το προφίλ γονιδιακής έκφρασης, οι Lehman et al. [4] αρχικά ταξινόμησε το TNBC σε έξι διακεκριμένους μοριακούς υποτύπους, δηλαδή βασικούς τύπου 1 (BL1), βασικούς τύπου 2 (BL2), ανοσοτροποποιητικούς (IM), μεσεγχυματικούς (M), μεσεγχυματικού στελέχους (MSL) και ανδρογόνων αυλού υποδοχέας (LAR). Στη συνέχεια, οι υποτύποι IM και MSL αφαιρέθηκαν από την αρχική ταξινόμηση επειδή αναγνωρίστηκε ότι τα μεταγραφικά χαρακτηριστικά τους δεν προέρχονταν από κύτταρα όγκου αλλά από λεμφοκύτταρα διείσδυσης όγκου (TILs) και σχετιζόμενα με όγκο κύτταρα, αντίστοιχα, άφθονα παρόντα στο TNBC. μικροπεριβάλλον όγκου (TME) [5].

Μια άλλη ταξινόμηση για το TNBC προτάθηκε από τους Burstein et al. [6], ο οποίος επιβεβαίωσε τέσσερις υποτύπους που αναφέρθηκαν από τη Lehman: LAR, M και δύο BL. Οι βασικοί υπότυποι που περιγράφονται από τον Burstein, με βάση την ανοσολογική σηματοδότηση, χωρίζονται σε βασικούς ανοσοκατασταλμένους, οι οποίοι εμφανίζουν μείωση της ρύθμισης των ανοσορυθμιστικών οδών Β-κυττάρων, Τ-κυττάρων και φυσικών φονέων (NK) κυττάρων και μονοπατιών κυτοκίνης, και βασικές ανοσοενεργοποιημένο, το οποίο χαρακτηρίζεται από ανοδική ρύθμιση των γονιδίων που ελέγχουν τις λειτουργίες των Β κυττάρων, των Τ κυττάρων και των κυττάρων ΝΚ. Ο Burstein και οι συνεργάτες του απέδειξαν ότι οι ανοσοκατασταλμένοι και ανοσοενεργοποιημένοι όγκοι έχουν τη χειρότερη και καλύτερη πρόγνωση, αντίστοιχα. Και οι δύο ταξινομήσεις υπογραμμίζουν την υπογραφή του ανοσοποιητικού συστήματος (IS) ως σημαντικό προγνωστικό παράγοντα στο TNBC και ως πιθανό στόχο στη θεραπεία ορισμένων υποτύπων TNBC.

Οι περιορισμένες επιλογές μοριακών θεραπειών και η εξαιρετικά ετερογενής φύση αυτών των όγκων καθιστούν το TNBC το πιο δύσκολο BC για θεραπεία. Μέχρι σήμερα, το πρότυπο φροντίδας τόσο για το πρώιμο όσο και για το προχωρημένο TNBC παραμένει η χημειοθεραπεία, χρησιμοποιώντας γενικά συνδυασμένα σχήματα ταξάνης, ανθρακυκλίνης, κυκλοφωσφαμίδης, σισπλατίνης και φθοριοουρακίλης [7,8]. Δυστυχώς, η αποτελεσματικότητα της χημειοθεραπείας περιορίζεται από την υψηλή τοξικότητα προς τα φυσιολογικά κύτταρα [9]. Επιπλέον, μετά από μια σύντομη αρχική ανταπόκριση στη θεραπεία, το TNBC τείνει να επανεμφανίζεται σε μια πιο επιθετική και χημειοανθεκτική μορφή, παρουσιάζοντας σημαντικά υψηλό ποσοστό παθολογικής ύφεσης [10]. Ως εκ τούτου, είναι όλο και πιο απαραίτητο να εντοπιστούν συγκεκριμένες μοριακές υπογραφές που μπορούν να στοχευθούν για τη δημιουργία νέων αποτελεσματικών θεραπειών για το TNBC. Χρόνια έντονης έρευνας στο TNBC οδήγησε στον εντοπισμό των πρώτων μοριακών θεραπειών.

Ο πρώτος κλινικά επικυρωμένος βιοδείκτης για τη θεραπεία με TNBC ήταν η κατάσταση μετάλλαξης BRCA. Έως και το 19 τοις εκατό των ασθενών με TNBC φέρουν μεταλλάξεις σε γονίδια που κωδικοποιούν για τα BRCA1 και BRCA2, πρωτεΐνες που εμπλέκονται στην επιδιόρθωση του διπλού κλώνου του DNA, με αποτέλεσμα την ευαισθησία σε αναστολείς πολυμεράσης πολυ-ADP-ριβόζης (PARP) [2,11]. Το 2018, η Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) ενέκρινε δύο αναστολείς PARP, το Olaparib [12,13] και το Talazoparib [14], ως μονοθεραπεία για τη θεραπεία ασθενών με μεταλλαγμένους όγκους BRCA. Επί του παρόντος, η αποτελεσματικότητα των αναστολέων PARP διερευνάται επίσης στο BRCA άγριου τύπου TNBC [15].

Το TNBC είναι πιο ανοσογονικό από άλλους υποτύπους BC λόγω της υψηλής τάσης του να δημιουργεί νεοαντιγόνα που μπορούν να αναγνωριστούν ως «μη εαυτοί» από το προσαρμοστικό IS [16] και την παρουσία διηθημάτων ανοσοκυττάρων, τα οποία είναι υπεύθυνα για την ανάπτυξη αντικαρκινικών ανοσολογικών αποκρίσεων [17. 18]. Επιπλέον, περίπου το 20 τοις εκατό του TNBC εκφράζει αντι-προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο-συνδέτη 1 (PD-L1) [19], μια επιφανειακή πρωτεΐνη που δεσμεύει τους υποδοχείς προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου πρωτεΐνης 1 (PD{11}}) στα TIL, απενεργοποιώντας τη δραστηριότητά τους. Με αυτόν τον τρόπο, ο άξονας PD-1/PD-L1 επάγει έναν ανοσοκατασταλτικό TME υπεύθυνο για την ανοσοδιαφυγή του όγκου. Όλα αυτά τα χαρακτηριστικά είναι θεμελιώδεις προϋποθέσεις για να επωφεληθείτε από την ανοσοθεραπεία. Πράγματι, το 2019, ο FDA ενέκρινε την πρώτη ανοσοθεραπεία με μονοκλωνικό αντίσωμα anti-PDL1 Atezolizumab (mAb) για τη θεραπεία του θετικού ανεγχείρητου, τοπικά προχωρημένου και μεταστατικού TNBC του PD-L1 σε συνδυασμό με nab-paclitaxel [20,21 ].

Στα επόμενα 2 χρόνια, το Pembrolizumab, ένα αντι-PD-1 mAb, εγκρίθηκε επίσης από τον FDA σε συνδυασμό με την τυπική χημειοθεραπεία: πρώτα, το 2020, για ασθενείς με τοπικά υποτροπιάζοντα μη εγχειρήσιμο ή μεταστατικό TNBC και αργότερα, το 2021, για πρόσφατα διαγνωσμένο και χειρουργήσιμο πρώιμο στάδιο TNBC με την προσθήκη του αντισώματος τόσο στη νεοεπικουρική όσο και στην επικουρική χημειοθεραπεία [22]. Ωστόσο, οι αναφερόμενες θεραπείες εγκρίνονται μόνο για TNBC που εκφράζουν υψηλά επίπεδα PD-L1, καθιστώντας απαραίτητη την εύρεση νέων στρατηγικών για την επέκταση των εφαρμογών της ανοσοθεραπείας για το TNBC.

Πιο πρόσφατα, ο FDA ενέκρινε το πρώτο συζυγές αντισώματος-φαρμάκου (ADC) ως θεραπεία δεύτερης γραμμής για ασθενείς με ανεγχείρητο τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό TNBC που έχουν λάβει δύο ή περισσότερες προηγούμενες συστηματικές θεραπείες, τουλάχιστον μία από αυτές για μεταστατική νόσο.

Το όνομα αυτού του ADC είναι Sacituzumab govitecan, το οποίο αποτελείται από ένα ανθρωποποιημένο τροφοβλαστικό επιφανειακό αντιγόνο-2 αντίσωμα συζευγμένο μέσω ενός συνδέτη στο ωφέλιμο φορτίο SN-38, τον ενεργό μεταβολίτη του αναστολέα της τοποϊσομεράσης 1 irinotecan [23 ].

Τα ολιγονουκλεοτιδικά απταμερή είναι εξαιρετικά εκλεκτικές ενώσεις που αναδύονται ως εναλλακτικές ή συμπληρωματικές των mAbs για ενεργή στόχευση καρκίνου και η εφαρμογή των απταμερών ως καινοτόμων θεραπευτικών παραγόντων σε διαφορετικούς ανθρώπινους καρκίνους, συμπεριλαμβανομένου του TNBC, αυξάνεται ραγδαία [24]. Σε αυτήν την ανασκόπηση, θα συζητήσουμε πρώτα τα χαρακτηριστικά των απταμερών έναντι βιοδεικτών που σχετίζονται με τον καρκίνο ως καινοτόμων θεραπευτικών μέσων. Στη συνέχεια, θα επικεντρωθούμε στις στρατηγικές που βασίζονται στο απταμερές που εμφανίστηκαν πρόσφατα, οι οποίες μπορούν να αποτρέψουν την ανοσολογική διαφυγή και να διεγείρουν τις αντικαρκινικές ανοσολογικές αποκρίσεις, συζητώντας τις δυνατότητές τους να διαχειριστούν το TNBC στο επόμενο μέλλον.

2. Απταμερή για στοχευμένη θεραπεία καρκίνου

Τα απταμερή είναι συνθετικά, βραχέα, μονόκλωνα ολιγονουκλεοτίδια DNA ή RNA που αναδιπλώνονται σε μοναδικές τρισδιάστατες (3D) δομές που αλληλεπιδρούν με υψηλή συγγένεια και ειδικότητα με στόχους διαφορετικών φύσεων. Τα απταμερή ανακαλύφθηκαν για πρώτη φορά το 1990 όταν δύο έγγραφα [25,26] περιέγραψαν την in vitro τεχνολογία SELEX (συστηματική εξέλιξη των προσδεμάτων με εκθετικό εμπλουτισμό) για τη γενιά απταμερών και εισήγαγαν τον όρο απταμερές, ο οποίος προέρχεται από τη λατινική λέξη "Aptus" (για να ταιριάζει ) και την αρχαία ελληνική λέξη «μέρος» (μέρος), που σημαίνει «ταιριασμένα μέρη» (Εικόνα 1).

Εικόνα 1. Σχηματική αναπαράσταση της δέσμευσης απταμερούς στον στόχο του και βασικά βήματα της μεθόδου SELEX. (α) Το απταμερές υιοθετεί μια τρισδιάστατη δομή για να συνδεθεί με τον στόχο του. (β) Το SELEX ξεκινά με τυχαίες βιβλιοθήκες αλληλουχιών ssDNA ή RNA και περιλαμβάνει επαναλαμβανόμενους γύρους δέσμευσης στον στόχο, διαχωρισμό των δεσμευμένων αλληλουχιών στόχου από μη δεσμευμένες και ενίσχυση των δεσμευμένων αλληλουχιών. Τέλος, η εμπλουτισμένη βιβλιοθήκη αναλύεται με κλωνοποίηση και αλληλούχιση ή, στις πιο πρόσφατες προσεγγίσεις, συνδέτες υψηλής συγγένειας αναγνωρίζονται με αλληλούχιση επόμενης γενιάς (NGS) και βιοπληροφορική. Δημιουργήθηκε με το BioRender.com (πρόσβαση στις 2 Μαρτίου 2023).

Η in vitro επιλογή ξεκινά με τη δημιουργία μιας συνδυαστικής βιβλιοθήκης ολιγονουκλεοτιδίων, που το καθένα περιέχει μια κεντρική τυχαία αλληλουχία, μήκους περίπου 20-100 νουκλεοτιδίων, πλαισιωμένη από δύο σταθερές περιοχές που είναι απαραίτητες για την ανόπτηση εκκινητών κατά την ενίσχυση και τη μεταγραφή in vitro (για επιλογή απταμερών RNA ). Η βιβλιοθήκη επωάζεται με ένα μόριο στόχο και εκτελείται ένα στάδιο καταμερισμού για να διαχωριστούν τα ολιγονουκλεοτίδια που είναι δεσμευμένα στον στόχο από τις μη δεσμευμένες μη ειδικές αλληλουχίες. Οι στόχοι για το SELEX μπορεί να περιλαμβάνουν πεπτίδια, πρωτεΐνες, μεταβολίτες, υδατάνθρακες, μικρά οργανικά μόρια, άλλα δομημένα RNA, ακόμη και ολόκληρα κύτταρα ή οργανισμούς, και διαφορετικά σχήματα επιλογής που έχουν περιγραφεί μέχρι στιγμής προσαρμοσμένα στη φύση του στόχου [27-29] . Μόλις εκλουθούν από τον στόχο, οι αλληλουχίες ενισχύονται απευθείας με PCR στην περίπτωση του DNA-SELEX ή πρώτα μεταγράφονται αντίστροφα και στη συνέχεια ενισχύονται στην περίπτωση του RNA-SELEX. Οι ενισχυμένες αλληλουχίες χρησιμοποιούνται για τη δημιουργία μιας νέας ολιγονουκλεοτιδικής βιβλιοθήκης, η οποία υποβάλλεται σε έναν περαιτέρω γύρο επιλογής. Επαναλαμβάνοντας πολλαπλούς κύκλους επώασης, κατανομής και ενίσχυσης, αυτή η διαδικασία οδηγεί στη δημιουργία αλληλουχιών με υψηλή συγγένεια και ειδικότητα για τον στόχο (Εικόνα 1).

Τα απταμερή μπορούν να θεωρηθούν η έκδοση νουκλεϊκού οξέος των πρωτεϊνικών αντισωμάτων επειδή μοιράζονται μαζί τους υψηλή συγγένεια δέσμευσης και ειδικότητα για τον στόχο (τιμές Kd, 10−8–10−12 M) και, ανάλογες με τα αντισώματα, έχουν μια ποικιλία εφαρμογών όπως στοιχεία αναγνώρισης, συμπεριλαμβανομένων των θεραπευτικών, των βιοαισθητήρων και των διαγνωστικών [30].

Τα απταμερή κάνουν διάκριση μεταξύ πολύ όμοιων μελών της ίδιας οικογένειας πρωτεϊνών, πρωτεϊνικών ισομορφών, καθώς και πρωτεϊνών που διαφέρουν σε ένα μόνο αμινοξύ [27]. Για παράδειγμα, με αντιπαραβολή διαλογής SELEX με σφαιρίδια αγαρόζης και μαγνητικά σφαιρίδια σε συνδυασμό με άγριου τύπου και μεταλλαγμένες πρωτεΐνες, αντίστοιχα, έχουν δημιουργηθεί απταμερή RNA ικανά να συνδέονται με το p53R175, ένα από τα καυτά σημεία της μετάλλαξης p53, διακρίνοντας τη μεταλλαγμένη πρωτεΐνη από άγριου τύπου p53 [31].

Τα απταμερή μπορούν να λειτουργήσουν ως αντικαρκινικά θεραπευτικά με διαφορετικούς τρόπους (Εικόνα 2).

Εικόνα 2. Αντικαρκινική θεραπεία με βάση το απταμερές. (α) Ανταγωνιστική θεραπεία: τα απταμερή δεσμεύονται στους στόχους της καρκινικής κυτταρικής επιφάνειας, αναστέλλοντας τις προγονικές οδούς. (β) Στοχευμένη παροχή φαρμάκου: τα απταμερή συζευγμένα με νανοσωματίδια φορτωμένα με φάρμακα ή συνδεδεμένα με φάρμακα συνδέονται με στόχους κυτταρικής επιφάνειας και εσωτερικεύονται σε καρκινικά κύτταρα, με αποτέλεσμα την επιλεκτική ενδοκυτταρική χορήγηση φαρμάκου. (γ) Γονιδιακή θεραπεία: απταμερή που διακοσμούν μικρά παρεμβαλλόμενα νανοσωματίδια με RNA (siRNA) ή συζευγμένα απευθείας με το siRNA, συνδέονται με στόχους κυτταρικής επιφάνειας και εσωτερικεύονται σε καρκινικά κύτταρα, με αποτέλεσμα την επιλεκτική σίγαση των γονιδίων. (δ) Ανοσοθεραπεία: τα απταμερή διεγείρουν τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος έναντι των καρκινικών κυττάρων (βλ. κείμενο για λεπτομέρειες). Δημιουργήθηκε με το BioRender. com (πρόσβαση στις 2 Μαρτίου 2023).

Όπως συμβαίνει για ένα αντίσωμα, η δράση του απταμερούς ως θεραπευτικού καρκίνου βασίζεται στην ικανότητά του να συνδέεται με έναν πρωτεϊνικό στόχο που σχετίζεται με τον καρκίνο και να παρεμβαίνει στη σωστή λειτουργία του, αναστέλλοντας έτσι την ανάπτυξη και την εξέλιξη του όγκου [27,32]. Εναλλακτικά, παρόμοια με τα mAbs που συνδέονται με ωφέλιμα φορτία στο ADC [33], τα απταμερή έναντι μοναδικών βιοδεικτών καρκίνου μπορούν να εφαρμοστούν ως αντικαρκινικά εργαλεία αξιοποιώντας τα ως παράγοντες στόχευσης για τη μεταφορά θεραπευτικών μορίων ειδικά σε θέσεις όγκου [28,34]. Από αυτή την άποψη, η ικανότητα ενός υποσυνόλου απταμερών στόχευσης κυττάρων να εσωτερικεύονται ενεργά στα κύτταρα-στόχους μέσω ενδοκυττάρωσης ή μικροπινοκύτωσης που προκαλείται από υποδοχείς [35,36] έχει τροφοδοτήσει μια περιοχή έντονης έρευνας που στοχεύει στην ανάπτυξη έξυπνων μεθόδων βασισμένων σε απταμερή για στοχευμένο TNBC θεραπεία με απταμερή σύζευξης με χημειοθεραπευτικά [37], θεραπευτικά RNA [38], μικρούς αναστολείς [39] ή νανοσυστήματα φορτωμένα με φάρμακα [40,41], τα οποία πρέπει να εισέλθουν στο κύτταρο για να ασκήσουν την αντικαρκινική τους λειτουργία.

Επιπλέον, πρόσφατες προσεγγίσεις επιχειρούν επίσης να προσδώσουν στα απταμερή τις λειτουργίες τελεστή, τυπικές του αντισώματος, της ενεργοποίησης του συστήματος συμπληρώματος [42]. Επιπλέον, οι μέθοδοι ραδιοσήμανσης που εφαρμόζονται στα αντισώματα μπορούν εύκολα να χρησιμοποιηθούν για τη σύζευξη απταμερών με ραδιονουκλεΐδια, και τα προκύπτοντα συζεύγματα έχουν μεγάλες δυνατότητες σε καινοτόμες θεραπευτικές εφαρμογές [43]. Ακόμα κι αν τα απταμερή μπορούν να συγκριθούν με αντισώματα για τον τρόπο δράσης τους, δεν υπάρχει αμφιβολία ότι έχουν πολλά πλεονεκτήματα για την επιτυχή αντικατάσταση ή συμπλήρωση των παραδοσιακών αντισωμάτων για ενεργό στόχευση καρκίνου (Πίνακας 1) [44,45].

Πρώτον, έχουν μικρότερα μεγέθη (5–15 kDa) και πιο εύκαμπτες δομές σε σύγκριση με τα κλασικά αντισώματα που τους επιτρέπουν να διεισδύουν στους συμπαγείς όγκους πιο εύκολα και να δεσμεύονται σε μικρούς και κρυμμένους στόχους που διαφορετικά δεν είναι προσβάσιμοι στα αντισώματα [46]. Είναι σημαντικό ότι η παραγωγή ταυτοποιημένων απταμερών με χημική σύνθεση επιτρέπει την αποφυγή της μεταβλητότητας από παρτίδα σε παρτίδα και ξεπερνά τα ακριβά και εντάσεως εργασίας βήματα που απαιτούνται για την παραγωγή αντισωμάτων.

For more information:1950477648nn@gmail.com