Νεφροπάθεια APOL1: Από τη γενετική στις κλινικές εφαρμογές

Αφηρημένη

Η συχνότητα εμφάνισης πολλών τύπων σοβαρής νεφρικής νόσου είναι πολύ μεγαλύτερη στους μαύρους από ό,τι στις περισσότερες άλλες φυλετικές ομάδες. Μεγάλο μέρος αυτής της ανισότητας μπορεί τώρα να αποδοθεί σε γενετικές παραλλαγές στο γονίδιο apoL1 (apoL1), ένα γονίδιο που βρίσκεται μόνο σε άτομα πρόσφατης αφρικανικής καταγωγής. Αυτές οι παραλλαγές αυξάνουν σημαντικά τη συχνότητα εμφάνισης ESKD, FSGS, σχετιζόμενης με τον HIV νεφροπάθεια και άλλων μορφών μη διαβητικής νεφροπάθειας. Συζητάμε την πληθυσμιακή γενετική των παραλλαγών κινδύνου APOL1 και το κλινικό φάσμα της νεφροπάθειας APOL1. Στη συνέχεια εξετάζουμε κλινικά ζητήματα για τους ασκούμενους νεφρολόγους που φροντίζουν ασθενείς που μπορεί να έχουν νεφροπάθεια APOL1.

Λέξεις-κλειδιά

APOL1 Νεφροπάθεια; Γενεσιολογία; Κλινικές Εφαρμογές;Οφέλη Cistanche.

Εισαγωγή

Η συχνότητα εμφάνισης πολλών τύπων σοβαρής νεφρικής νόσου είναι πολύ μεγαλύτερη στους μαύρους από ό,τι σε άλλες φυλές. Το 2010, οι ερευνητές εντόπισαν γενετικές παραλλαγές στο γονίδιο apoL1 που εξηγούν σε μεγάλο βαθμό αυτή τη σημαντική ανισότητα στην υγεία. Την τελευταία δεκαετία, οι ερευνητές έχουν καθορίσει την υποκείμενη πληθυσμιακή γενετική και επιδημιολογία του APOL1. Η βιολογική κατανόηση των παραλλαγών κινδύνου APOL1 έχει προχωρήσει σε μοριακό επίπεδο. Τα μοντέλα ζώων έχουν ανακεφαλαιώσει βασικές πτυχές της νόσου. Η τρέχουσα κλινική εφαρμογή του γονότυπου APOL1 είναι ευρέως αμφιλεγόμενη, αν και υπάρχει μικρή συναίνεση μεταξύ των κλινικών γιατρών. Πολλές ομάδες στη βιοτεχνολογία και τον ακαδημαϊκό χώρο διερευνούν θεραπείες για τη νεφροπάθεια APOL1 και εξετάζουμε τη νεφροπάθεια APOL1 από την οπτική γωνία του κλινικού ιατρού και πώς μπορεί να αλλάξει στο εγγύς μέλλον.

Κάντε κλικ εδώ για να μάθετετις επιπτώσεις του Cistancheστο νεφρό

ΑΠΟΛ1 Βιολογία: Τα βασικά

Το γονίδιο APOL1 είναι ένα από τα έξι μέλη της οικογένειας γονιδίων APOL στο ανθρώπινο χρωμόσωμα 22. Είναι αξιοσημείωτο ότι το APOL1 απουσιάζει σε όλα τα μη πρωτεύοντα είδη, υπάρχει μόνο σε λίγα είδη πρωτευόντων και έχει εξαφανιστεί από το γονιδίωμα του πλησιέστερου συγγενή μας, ο χιμπατζής. Πριν από την ανακάλυψή του ως σημαντικό γονίδιο νεφρικής νόσου, το APOL1 θεωρήθηκε ότι είναι ένας παράγοντας διαλυτοποίησης τρυπανοσώματος στον ανθρώπινο ορό, προστατεύοντας τους ανθρώπους, τους γορίλες, τους μπαμπουίνους και ορισμένα είδη πιθήκων του Παλαιού Κόσμου από το κοινό αφρικανικό τρυπανόσωμα. Δύο παθογόνες παραλλαγές γονιδίου APOL1 εμφανίστηκαν σε ανθρώπους στην υποσαχάρια Αφρική πριν από χιλιάδες χρόνια, και η συχνότητα αυτών των παραλλαγών αυξάνεται ραγδαία στους αφρικανικούς πληθυσμούς επειδή ενισχύουν την προστασία από θανατηφόρα υποείδη τρυπανοσωμάτων που προκαλούν οξεία και χρόνια αφρικανική ασθένεια ύπνου. Επειδή αυτές οι παραλλαγές κινδύνου εμφανίστηκαν μετά την επέκταση πληθυσμών εκτός Αφρικής σε άλλα μέρη του κόσμου, παραλλαγές νεφρικού κινδύνου APOL1 έχουν παρατηρηθεί μόνο σε άτομα με πρόσφατη αφρικανική καταγωγή.

Μια παραλλαγή κινδύνου που ονομάζεται G1 περιέχει δύο υποκαταστάσεις αμινοξέων (S342G και I384M) κοντά στο C-άκρο του APOL1 (1,2) (Εικόνα 1). Η άλλη παραλλαγή κινδύνου που ονομάζεται G2 είναι μια διαγραφή δύο αμινοξέων (del388N389Y) που εμφανίζεται στον ίδιο λειτουργικό τομέα του APOL1 με το G1. Το μη επικίνδυνο αλληλόμορφο APOL1 αναφέρεται ως G0, αν και περιλαμβάνει αρκετές αλληλουχίες με ελαφρώς διαφορετικές λειτουργικές ιδιότητες. Επειδή ένα άτομο κληρονομεί ένα αντίγραφο του γονιδίου APOL1 από κάθε γονέα, ένα άτομο έχει μηδενικά, ένα ή δύο αλληλόμορφα κινδύνου APOL1. Η κληρονομικότητα δύο παραλλαγών κινδύνου APOL1 (μία σε κάθε χρωμόσωμα) αυξάνει σημαντικά τον κίνδυνο νεφρικής νόσου, ενώ η κληρονομικότητα ενός αλληλόμορφου κινδύνου APOL1 έχει ως αποτέλεσμα το πολύ μικρή αύξηση του κινδύνου, η οποία διαφορετικά δεν θα αυξανόταν, ανάλογα με την κλινική κατάσταση. Το γεγονός ότι τα αλληλόμορφα αλληλόμορφα κινδύνου APOL1 φαίνεται να αυξάνουν τον κίνδυνο νεφρικής νόσου σε υπολειπόμενο τρόπο κληρονομικότητας είναι εκπληκτικό, δεδομένου ότι τα περισσότερα στοιχεία μέχρι σήμερα υποδηλώνουν ότι τα G1 και G2 είναι παραλλαγές κέρδους της λειτουργίας, πράγμα που σημαίνει ότι αποκτούν κάποια ικανότητα να βλάψουν το νεφρό αντί να χάσει κάποια βασική λειτουργία. Έχει αναφερθεί ότι ένα άτομο χωρίς λειτουργική APOL1 αλλά με φαινομενικά απολύτως φυσιολογική νεφρική λειτουργία μολύνθηκε με ένα τρυπανόσωμα που φυσιολογικά μολύνει μόνο ξενιστές με μειωμένη ανοσοποιητική λειτουργία. η νεφρική λειτουργία δεν είναι γνωστή. Κάτω από ορισμένες περιβαλλοντικές συνθήκες, το APOL1 μπορεί να απαιτείται για την υγεία των νεφρών. Το APOL1 κυκλοφορεί σε υψηλά επίπεδα στο αίμα, ωστόσο, πειραματικά δεδομένα υποδηλώνουν ότι τα χαμηλά επίπεδα APOL1 στους ιστούς μπορεί να αυξηθούν δραματικά σε ένα φλεγμονώδες περιβάλλον.

Εκχύλισμα Cistancheέχει χρησιμοποιηθεί για αιώνες στην παραδοσιακή κινεζική ιατρική για τα πιθανά οφέλη για την υγεία, συμπεριλαμβανομένων των επιπτώσεών του στη φλεγμονή των νεφρών. Η φλεγμονή είναι μια φυσική απόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος του σώματος σε τραυματισμό, μόλυνση ή στρες. Ωστόσο, η χρόνια φλεγμονή μπορεί να συμβάλει στην ανάπτυξη και την εξέλιξη της νεφρικής νόσου.

Μελέτες έχουν δείξει ότι το εκχύλισμα Cistanche έχει αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες που μπορεί να βοηθήσουν στη μείωση της φλεγμονής των νεφρών. Το εκχύλισμα Cistanche περιέχει αρκετές βιοδραστικές ενώσεις, συμπεριλαμβανομένων των Echinacoside και Verbascoside, οι οποίες έχει αποδειχθεί ότι ρυθμίζουν την παραγωγή φλεγμονωδών κυτοκινών και ενζύμων.

Μια μελέτη που διεξήχθη σε αρουραίους με φλεγμονή των νεφρών διαπίστωσε ότι η θεραπεία με εκχύλισμα Cistanche μείωσε τα επίπεδα των φλεγμονωδών κυτοκινών και βελτίωσε τη λειτουργία των νεφρών. Μια άλλη μελέτη που διεξήχθη σε ανθρώπινα νεφρικά κύτταρα διαπίστωσε ότι το εκχύλισμα Cistanche καταστέλλει την ενεργοποίηση των φλεγμονωδών οδών σηματοδότησης.

Ενώ αυτές οι μελέτες υποδηλώνουν ότι το εκχύλισμα Cistanche μπορεί να βοηθήσει στη μείωση της φλεγμονής των νεφρών, χρειάζεται περισσότερη έρευνα για να επιβεβαιωθούν αυτά τα ευρήματα και να καθοριστούν οι βέλτιστες δόσεις και η διάρκεια της θεραπείας. Επιπλέον, είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι το εκχύλισμα Cistanche δεν πρέπει να χρησιμοποιείται ως υποκατάστατο ιατρικής θεραπείας ή συμβουλής.

Συμπερασματικά, το εκχύλισμα Cistanche έχει πιθανές αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες που μπορεί να βοηθήσουν στη μείωση της φλεγμονής των νεφρών. Ωστόσο, απαιτείται περαιτέρω έρευνα για να επιβεβαιωθούν αυτά τα ευρήματα και να καθοριστεί η βέλτιστη χρήση του εκχυλίσματος Cistanche στη διαχείριση της νεφρικής νόσου.

Τυποποιημένο Cistanche

Δεν είναι σαφές πώς η βιολογική συμπεριφορά των παραλλαγών κινδύνου APOL1 G1 και G2 διαφέρει από αυτή του G0. Μια κύρια υπόθεση είναι ότι οι παραλλαγές κινδύνου APOL1 μπορεί να σχηματίσουν πόρους στην κυτταρική μεμβράνη των νεφρών με τρόπο πολύ παρόμοιο με τον τρόπο που η APOL1 διατρυπά τα οργανίδια των τρυπανοσωμάτων (Εικόνα 2). Άλλοι ερευνητές έχουν προτείνει ότι η υπερέκφραση της παραλλαγής κινδύνου οδηγεί σε δυσλειτουργία και βλάβη των μιτοχονδρίων. Παραδόξως, ωστόσο, υπάρχει ελάχιστη συναίνεση σχετικά με τους συγκεκριμένους μοριακούς μηχανισμούς που οδηγούν σε νεφροπάθεια APOL1, ή ακόμα και τους κυτταρικούς τύπους που έχουν υποστεί βλάβη από το APOL1. Η νεφροπάθεια APOL1 με τη μορφή υψηλής πρωτεϊνουρίας υποδηλώνει ότι τα ποδοκύτταρα μπορεί να είναι το σημείο τραυματισμού και ότι η ειδική για τα ποδοκύτταρα ποντικού υπερέκφραση APOL1 πυροδοτεί νεφρική δυσλειτουργία, ενώ η υπερέκφραση APOL1 σωληνοειδών κυττάρων όχι. Η νεφροπάθεια APOL1 με χαμηλή πρωτεϊνουρία, όπως η ΧΝΝ που σχετίζεται με την υπέρταση, μπορεί να μην οφείλεται κυρίως στα ποδοκύτταρα. Πειράματα σε ανθρώπινα κύτταρα, διαγονιδιακά ποντίκια, ζέβρα, ζυμομύκητες και μύγες έχουν όλα χρησιμοποιηθεί για την κατανόηση της βιολογικής συμπεριφοράς του APOL1 και η επικρατούσα άποψη είναι ότι μπορεί να απαιτούνται τόσο ο γονότυπος υψηλού κινδύνου (αλληλόμορφα δύο κινδύνου) όσο και η αυξημένη έκφραση για την ανάπτυξη της νεφρικής νόσου APOL1. Οι συγκεκριμένοι παράγοντες ενεργοποίησης που μπορούν να αυξήσουν την έκφραση APOL1 συζητούνται παρακάτω.

Νεφροπάθεια APOL1: Ένα γονίδιο, πολλές ασθένειες σε όλο το φάσμα APOL1

Οι παραλλαγές κινδύνου APOL1 οδηγούν σε σημαντική αύξηση της ευαισθησίας σε πολλούς διαφορετικούς τύπους νεφρικής νόσου που προηγουμένως θεωρούνταν ότι αντιπροσωπεύουν διαφορετικά άτομα (Εικόνα 3). Η αναλογία των δύο παραλλαγών κινδύνου ήταν περίπου 7-10 για το ESKD που σχετίζεται με την υπέρταση (H-ESKD), 17 για το FSGS και 29-89 για τη νεφροπάθεια HIV. Το γεγονός ότι τα ίδια αλληλόμορφα θεωρούνται συνήθως ως κύριοι παράγοντες κινδύνου για αγγειακή νόσο (H-ESKD), σπειραματική νόσο των ποδοκυττάρων (FSGS) και ασθένειες λοιμώδους αιτιολογίας (νεφροπάθεια που σχετίζεται με τον ιό HIV [HIVAN]) ως συντριπτικοί παράγοντες κινδύνου, υποδηλώνει ότι Αυτές οι ασθένειες οδηγούνται από παρόμοιους ή τουλάχιστον επικαλυπτόμενους μηχανισμούς. Επομένως, μπορεί να είναι πιο χρήσιμο να θεωρούνται αυτές οι ασθένειες ως μέρος του φάσματος νεφροπάθειας APOL1 παρά ως ανεξάρτητες παθολογικές καταστάσεις σε άτομα με γονότυπους υψηλού κινδύνου. Οι παραλλαγές κινδύνου APOL1 σχετίζονται επίσης με υψηλή συχνότητα εμφάνισης ESKD σε ασθενείς με νεφρίτιδα λύκου και φαινότυπο καταρρέουσας νεφροπάθειας που περιπλέκει ασθένειες όπως η νεφρίτιδα του λύκου και η μεμβρανώδης νεφροπάθεια. Σε ορισμένες σπάνιες περιπτώσεις, η καταρρέουσα σπειραματοπάθεια (επίσης γνωστή ως κατέρρευση FSGS) σε άτομα με γονότυπους υψηλού κινδύνου APOL1 μπορεί να προκληθεί από τη θεραπευτική χορήγηση IFN. Η υψηλή κατάσταση IFN μπορεί να είναι μια κοινή σύνδεση μεταξύ διαφορετικών τύπων νεφρικής νόσου APOL1 που έχουν καταρρεύσει χαρακτηριστικά.

Η επίδραση των αλληλόμορφων κινδύνου APOL1 ποικίλλει ανάλογα με το ηλικιακό φάσμα και επηρεάζεται σημαντικά από το βασικό ποσοστό της νεφρικής νόσου. Για τους νεαρούς ενήλικες, όταν ο επιπολασμός της νεφρικής νόσου είναι τυπικά χαμηλός, η αναλογία πλεονεκτήματος που παρέχεται από τις παραλλαγές APOL1 είναι πολύ μεγάλη, όπως φαίνεται στο FSGS. Στην αρχική μελέτη που συνέδεε την παραλλαγή APOL1 με το FSGS, η μέση ηλικία των ασθενών ήταν 22 έτη. Στην όψιμη ενήλικη ζωή, η αναλογία του APOL1 που προκαλεί νεφρική νόσο ήταν πολύ χαμηλότερη, πιθανώς εν μέρει λόγω του υψηλότερου ποσοστού εμφάνισης της νόσου, αλλά και επειδή τα πιο ευαίσθητα άτομα μπορεί να έχουν ήδη νεφρική νόσο APOL1. Αυτό αποδείχθηκε από μελέτες στις οποίες τα κριτήρια ένταξης και αποκλεισμού έλαβαν υπόψη μόνο τα άτομα που έφτασαν σε μια ορισμένη ηλικία χωρίς ΧΝΝ, με αποτέλεσμα χαμηλότερο αντίκτυπο των παραλλαγών κινδύνου APOL1 μεταξύ των συμμετεχόντων. Ένα παράδειγμα είναι η ανάλυση από τη Μελέτη Κινδύνου Αθηροσκλήρωσης στις Κοινότητες, η οποία περιελάμβανε συμμετέχοντες ηλικίας μεταξύ 45 και 64 ετών (εξαιρουμένων εκείνων με ΧΝΝ στην αρχή), όπου η αναλογία των παραλλαγών κινδύνου APOL1 που οδηγούσαν σε συμβάντα ΧΝΝ ήταν μόνο περίπου 1,5. Μελέτες κοόρτης με βάση τον πληθυσμό που περιλαμβάνουν νεότερους συμμετέχοντες, όπως η μελέτη Dallas Heart Study ή η μελέτη CARDIA, τείνουν να δείχνουν μεγαλύτερα μεγέθη επιδράσεων για ΧΝΝ και/ή πρωτεϊνουρία. Μια υψηλότερη αναλογία APOL1 παρατηρείται συχνά σε καθαρά τελικά σημεία (π.χ. επιβεβαιωμένο με βιοψία FSGS/ανεπάρκεια νεφρικής νόσου ή ESKD), ενώ χαμηλότερη αναλογία είναι τυπική σε συνεχείς μεταβλητές (π.χ. μειωμένος GFR ή αυξημένη πρωτεϊνουρία) (Εικόνα 1). Μεγαλύτερες μελέτες, όπως το Million Veterans Project και το "All of Us", θα βελτιώσουν τις γνώσεις μας για τη νεφροπάθεια APOL1 σε όλο το φάσμα της ζωής.

Παραλλαγές κινδύνου APOL1 σε παιδιά

Τα άτομα ξεκινούν από την παιδική ηλικία. Αν και τα απόλυτα ποσοστά είναι χαμηλά, οι γονότυποι κινδύνου APOL1 αυξάνουν την πιθανότητα εμφάνισης FSGS/νεφρωσικού συνδρόμου. Παρόλο που η νεφρική νόσος με τη μεσολάβηση της απορ1-σε πρωτεϊνουρικά μαύρα παιδιά διαγιγνώσκεται σε μεγαλύτερη ηλικία από ό,τι σε αιτίες που δεν έχουν αιτία apol1, η νόσος μπορεί να είναι πιο επιθετική, με χαμηλότερο eGFR στη διάγνωση και μεγαλύτερη ετήσια μείωση του eGFR (πάνω από 10 τοις εκατό ανά έτος σε δύο διαφορετικές κοόρτες). Όπως και στους ενήλικες, η πρωτεϊνουρική νεφροπάθεια σε παιδιά που φέρουν γονότυπους υψηλού κινδύνου HIV και APOL1 είναι πολύ αυξημένη. Παιδιά και νεαροί ενήλικες με γονότυπους υψηλού κινδύνου και FSGS φαίνεται να είναι πιο πιθανό να αναπτύξουν ESKD, ενώ δεν υπάρχουν στοιχεία ότι οι ασθενείς με και χωρίς γονότυπους κινδύνου APOL1 ανταποκρίνονται διαφορετικά στη θεραπεία με τυπικά ανοσοκατασταλτικά σχήματα.

Οι παραλλαγές κινδύνου APOL1 μπορεί να ασκήσουν την επιρροή τους ακόμη και πριν από την παιδική ηλικία. Μια μελέτη διαπίστωσε ότι ο εμβρυϊκός γονότυπος APOL1 αύξησε τον κίνδυνο προεκλαμψίας κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, ενώ ο μητρικός γονότυπος δεν είχε σημαντική επίδραση. Σε μαύρα παιδιά με σπειραματική νόσο, το ποσοστό πρόωρου τοκετού ήταν υπερτετραπλάσιο σε ασθενείς υψηλού κινδύνου για APOL1, υποστηρίζοντας περαιτέρω τον πιθανό ρόλο της APOL1 στον πλακούντα, αν και ο γονότυπος APOL1 γενικά δεν είχε καμία σημαντική επίδραση στον πρόωρο τοκετό στον μαύρα παιδιά χωρίς νεφρική νόσο.

Συμπληρώματα Cistanche

Παγκόσμιο Βάρος Νεφροπάθειας APOL1

Η συντριπτική πλειονότητα των αναφορών για την επιδημιολογία του APOL1 προέρχεται από τις Ηνωμένες Πολιτείες. Άλλες μελέτες από την Αφρική έχουν δείξει ότι η νεφροπάθεια APOL1 είναι κοινή σε άλλους πληθυσμούς αφρικανικής καταγωγής και ότι τυχόν μη γενετικοί παράγοντες που συμβάλλουν στην έκτοπη νόσο πρέπει να είναι γεωγραφικά διαδεδομένοι. Στην Αφρική, τα αλληλόμορφα κινδύνου APOL1 είναι ιδιαίτερα συγκεντρωμένα στη Δυτική Αφρική, ενώ βρίσκονται λιγότερο συχνά στην Ανατολική και Νότια Αφρική. Για παράδειγμα, ορισμένοι πληθυσμοί στη Νιγηρία ή τη Γκάνα μπορεί να έχουν συχνότητα αλληλόμορφων παραλλαγών συνδυασμένου κινδύνου μεγαλύτερη από 50 τοις εκατό (25 τοις εκατό για γονότυπους υψηλού κινδύνου), ενώ τα άτομα στην Αιθιοπία, το Σουδάν και τη Σομαλία έχουν πολύ χαμηλή πιθανότητα να έχουν δύο APOL1 παραλλαγές κινδύνου. Έτσι, ένα άτομο από τη Νιγηρία και ένα άτομο από την Αιθιοπία που αξιολογήθηκε σε νεφρική κλινική για νεφρική δυσλειτουργία έχουν σημαντικά διαφορετικές πιθανότητες πριν από τη δοκιμή να έχουν νεφροπάθεια APOL1, κάτι που μπορεί να επηρεάσει τη λήψη κλινικών αποφάσεων και την πολιτική δημόσιας υγείας.

Πρόσφατες μελέτες μαύρων ασθενών μεικτής φυλής που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση στη Βραζιλία έδειξαν ότι τα αλληλόμορφα κινδύνου APOL1 είναι επίσης κοινά σε γεωγραφικά διαφορετικούς παγκόσμιους πληθυσμούς και συμβάλλουν στην επιβάρυνση της νεφρικής νόσου σε αυτούς τους πληθυσμούς. Επειδή οι Ισπανόφωνοι έχουν συνήθως κάποιο βαθμό αφρικανικής καταγωγής, μπορεί να έχουν γονότυπους υψηλού κινδύνου APOL1 και να διατρέχουν κίνδυνο για νεφροπάθεια APOL1. Η παρουσία παραλλαγών κινδύνου APOL1 ποικίλλει ευρέως μεταξύ των ισπανόφωνων πληθυσμών, με πολύ υψηλότερη συχνότητα στους πληθυσμούς της Καραϊβικής σε σχέση με το ποσοστό της αφρικανικής καταγωγής από ότι στους πληθυσμούς του Μεξικού ή της Κεντρικής Αμερικής.

Πόσο συχνή είναι η σχετιζόμενη νεφρική νόσος APOL1-;

Περίπου το 75 τοις εκατό των μαύρων ασθενών με FSGS έχουν γονότυπο APOL1 υψηλού κινδύνου. Μεταξύ των μαύρων ασθενών με πρωτοπαθή FSGS, είναι πιο πιθανό να έχουν νόσο που σχετίζεται με την απολ1-. Ομοίως, περίπου το 50 τοις εκατό των μαύρων ασθενών με ESKD που αποδίδεται στην υπέρταση έχουν γονότυπο APOL1 υψηλού κινδύνου. Αυτές οι παραλλαγές συγκρίνονται συνήθως με άλλες παραλλαγές νεφρικής νόσου με ισχυρά μεγέθη επίδρασης. Εάν ένας νεφρολόγος θέτει την κλινική ερώτηση «Ποια είναι η αιτία της νόσου του ασθενούς μου», η απάντηση καθορίζεται από την κατάσταση γονότυπου κινδύνου APOL1. Αυτό δεν ισχύει μόνο για Αφρικανούς ή μαύρους, αλλά και για ομάδες με σημαντική αφρικανική καταγωγή, όπως οι Ισπανόφωνοι. Υπάρχουν ενδείξεις ότι ορισμένοι ασθενείς με FSGS που αυτοπροσδιορίζονται ως λευκοί μπορεί να έχουν αλληλόμορφα νεφρικού κινδύνου APOL1 και σημαντική μη αναγνωρισμένη πρόσφατη αφρικανική καταγωγή, αν και χρειάζονται περισσότερα δεδομένα για το πόσο συχνά συμβαίνει αυτό. Σημειώνουμε ότι ένας εκπληκτικός αριθμός πάνελ διαγνωστικών δοκιμών FSGS εξακολουθεί να μην περιλαμβάνει την παραλλαγή κινδύνου APOL1, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε υποδιάγνωση.

Ο κίνδυνος κλινικά σημαντικής νεφρικής νόσου σε όλη τη ζωή σε άτομα με αμφότερα τα αλληλόμορφα αλληλόμορφα κινδύνου APOL1 παραμένει αβέβαιος. Στην προ-HAART εποχή, περίπου το 50 τοις εκατό των φορέων HIV και τα δύο αλληλόμορφα κινδύνου ανέπτυξαν HIVAN. Στο γενικό πληθυσμό, περίπου το 4 τοις εκατό των ατόμων με γονότυπους υψηλού κινδύνου αναπτύσσουν FSGS, σε σύγκριση με περίπου 0,25 τοις εκατό των μαύρων ατόμων με γονότυπους μη υψηλού κινδύνου. Ορισμένες εκτιμήσεις υποδεικνύουν ότι η πιθανότητα ESKD κατά τη διάρκεια της ζωής σε φορείς γονότυπους υψηλού κινδύνου μπορεί να είναι έως και 15 τοις εκατό, ένα ποσοστό που πρέπει να βελτιωθεί. Δεδομένου ότι η ΧΝΝ και η πρωτεϊνουρία αυξάνουν σημαντικά τον κίνδυνο θανάτου από καρδιαγγειακή νόσο πριν από την ESKD, υποπτευόμαστε ότι τα άτομα με γονότυπους υψηλού κινδύνου APOL1 έχουν τουλάχιστον διπλάσιες πιθανότητες να αναπτύξουν κλινικά σημαντική νεφρική νόσο από το 15 τοις εκατό που εκτιμάται για το ESKD.

Οι παραλλαγές κινδύνου APOL1 είναι ασυνήθιστες ως κοινές και ισχυρές. Η νεφροπάθεια APOL1 δεν είναι νόσος του Μεντελίου, αλλά ο γονότυπος APOL1 είναι επίσης πιο προγνωστικός από τις περισσότερες γενετικές παραλλαγές που προκαλούν κοινές πολύπλοκες ασθένειες όπως ο διαβήτης, η υπέρταση ή η χρόνια νεφρική νόσο. Αυτό το χαρακτηριστικό καθιστά την εφαρμογή του γενετικού ελέγχου APOL1 μια πρόκληση χωρίς πολλά σαφή προηγούμενα. Παρακάτω, περιγράφουμε μια σειρά κλινικών σεναρίων και προσπαθούμε να εξετάσουμε τα οφέλη και τα μειονεκτήματα της εφαρμογής της δοκιμής APOL1 στην κλινική περίθαλψη. Έως ότου αναπτυχθούν ειδικές θεραπείες APOL1-, η δοκιμή APOL1 μπορεί να βοηθήσει τους κλινικούς ιατρούς να κατανοήσουν την αιτιολογία της νεφρικής νόσου ενός ασθενούς, αλλά στις περισσότερες περιπτώσεις, δεν μπορεί ακόμη να χρησιμοποιηθεί για την καθοδήγηση της θεραπείας (εκτός από πιθανές αποφάσεις που σχετίζονται με τη μεταμόσχευση). Θα θέλαμε να τονίσουμε ότι αυτά τα παραδείγματα βασίζονται σε κλινική κρίση που παρέχεται κυρίως από υπάρχοντα σύνολα δεδομένων παρατήρησης και ότι γενικά θα χρειαστούν καλύτερα δεδομένα και συστηματικές δοκιμές για την επικύρωση της αποτελεσματικότητάς τους.

Herba Cistanche

Μεταμόσχευση: Από τον Μηχανισμό στην Κλινική Χρησιμότητα

Τα δεδομένα από τη μεταμόσχευση συμβάλλουν στην κατανόηση της βιολογίας APOL1. Αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι οι νεφροί δότη κινδύνου APOL{1}}αποτυγχάνουν με υψηλότερο ποσοστό από τους νεφρούς μη κινδύνου, ενώ ο γονότυπος λήπτης APOL1 δεν έχει αποδειχθεί ότι επηρεάζει την επιβίωση του μοσχεύματος (Εικόνα 4). Αυτές οι παρατηρήσεις συνάδουν με την ιδέα ότι η νεφρική APOL1, αντί της κυκλοφορούσας APOL1 που παράγεται κυρίως από το ήπαρ, είναι ένας βασικός παράγοντας στη νεφροπάθεια APOL1. Πειραματικά δεδομένα από συστήματα μοντέλων και η έλλειψη συσχέτισης μεταξύ των επιπέδων APOL1 στην κυκλοφορία και της νεφρικής νόσου υποστηρίζουν περαιτέρω τα δεδομένα μεταμόσχευσης ανθρώπου ότι η νεφρική, αντί της κυκλοφορίας APOL1, είναι ο κύριος οδηγός της νεφροπάθειας APOL1.

Η κλινική σημασία αυτών των δεδομένων είναι λιγότερο σαφής. Μια εν εξελίξει πολυκεντρική μελέτη, το APOLLO, στοχεύει να προσδιορίσει τα αποτελέσματα της μεταμόσχευσης APOL1 τόσο σε λήπτες όσο και σε δότες. Εν τω μεταξύ, πολλά κέντρα έχουν αρχίσει να εκτελούν γενετικό έλεγχο APOL1 στο πλαίσιο της μεταμόσχευσης και οι κλινικές συστάσεις βασίζονται συχνά στα αποτελέσματα αυτών των εξετάσεων.

Για τους δότες, οι αναφορές έχουν δείξει αυξημένη συχνότητα νεφρικής ανεπάρκειας μετά τη δωρεά σε γονότυπους υψηλού κινδύνου APOL1 σε σύγκριση με γονότυπους χαμηλού κινδύνου. Δεν είναι σαφές σε ποιο βαθμό ο υψηλότερος επιπολασμός σε αυτούς τους δότες αντικατοπτρίζει το γεγονός ότι η δωρεά νεφρού είναι η δεύτερη επίθεση που πυροδοτεί νεφροπάθεια APOL1, ότι η απώλεια νεφρικής εφεδρείας αποκαλύπτει προϋπάρχουσα υποκλινική νεφρική δυσλειτουργία ή ότι οι δότες με γονότυπους υψηλού κινδύνου έχουν συνήθως υψηλότερο επιπολασμό οικογενειακού ιστορικού νεφρικής νόσου κατά την έναρξη. Ορισμένα κέντρα αποθαρρύνουν τώρα ενεργά τη δωρεά σε νεότερους (50-χρονους) φορείς υψηλού κινδύνου γονότυπου. Αξίζει επίσης να ληφθεί υπόψη ότι το ουσιαστικό όφελος των καλύτερων αποτελεσμάτων για τους λήπτες νεφρών ζώντων δότη σε σύγκριση με τη συνεχιζόμενη αιμοκάθαρση (ή ακόμη και σε σύγκριση με τη λήψη νεκρού νεφρού δότη) μπορεί σε ορισμένες περιπτώσεις να υπερτερεί σε κάποιο βαθμό κινδύνου για τον δότη. Τουλάχιστον, φαίνεται απαραίτητο να δοθεί τόσο στον δότη όσο και στον λήπτη το δικαίωμα να γνωρίζουν εάν ο δότης μπορεί να διατρέχει μεγαλύτερο κίνδυνο από ό,τι θα συνέβαινε συνήθως.

Αν και η κατάσταση του λήπτη APOL1 δεν φαίνεται να έχει σημαντικό αντίκτυπο στην επιβίωση του μοσχεύματος, δεδομένα από μεγαλύτερες και μελλοντικά σχεδιασμένες δοκιμές εξακολουθούν να εκκρεμούν για να εδραιώσουν αυτό το εύρημα. Εν τω μεταξύ, οι λήπτες και οι ομάδες μεταμόσχευσης μπορεί να χρειαστεί να ζυγίσουν τον γονότυπο APOL1 του μοσχεύματος όταν αποφασίζουν να λάβουν νεφρό. Η χρήση του γονότυπου APOL1 του νεφρού δότη μπορεί να αλλάξει σημαντικά τον δείκτη κινδύνου νεφρού δότη. Καθώς γίνονται διαθέσιμα περισσότερα δεδομένα, θα γίνεται πιο ξεκάθαρη μια πιο ολοκληρωμένη κατανόηση της σημασίας του γονότυπου APOL1 σε μια σειρά γονότυπους δότη και λήπτη και των αιτιών της πρωτοπαθούς νεφρικής νόσου.

βιβλιογραφικές αναφορές

1. Genovese G, Friedman DJ, Ross MD, Lecordier L, Uzureau P, Freedman BI, Bowden DW, Langefeld CD, Oleksyk TK, Uscinski Knob AL, Bernhardy AJ, Hicks PJ, Nelson GW, Vanhollebeke B, Winkler CA, , Pays E, Pollak MR: Συσχέτιση τρυπανολυτικών παραλλαγών ApoL1 με νεφρική νόσο σε Αφροαμερικανούς. Science 329: 841–845, 2010

2. Tzur S, Rosset S, Shemer R, Yudkovsky G, Selig S, Tarekegn A, Bekele E, Bradman N, Wasser WG, Behar DM, Skorecki K: Missense μεταλλάξεις στο γονίδιο APOL1 συνδέονται σε μεγάλο βαθμό με τη νεφρική νόσο τελικού σταδίου κίνδυνος που αποδιδόταν στο παρελθόν στο γονίδιο MYH9. Hum Genet 128: 345–350, 2010

3. Friedman DJ, Pollak MR: Απολιποπρωτεΐνη L1 και νεφρική νόσος σε Αφροαμερικανούς. Trends Endocrinol Metab 27: 204–215, 2016

4. Kruzel-Davila E, WasserWG, Skorecki K: Νεφροπάθεια APOL1: Μια αστυνομική ιστορία γενετικής και εξελικτικής ιατρικής πληθυσμού. Semin Nephrol 37: 490–507, 2017

5. Smith EE, Malik HS: Η οικογένεια της απολιποπρωτεΐνης L των προγραμματισμένων γονιδίων κυτταρικού θανάτου και ανοσίας εξελίχθηκε γρήγορα σε πρωτεύοντα σε διακριτές θέσεις αλληλεπιδράσεων ξενιστή-παθογόνου. Genome Res 19: 850–858, 2009

6. Friedman DJ: Μια σύντομη ιστορία του APOL1: Ένα γονίδιο που εξελίσσεται. Semin Nephrol 37: 508–513, 2017

7. Vanhamme L, Paturiaux-Hanocq F, Poelvoorde P, Nolan DP, Lins L, Van Den Abbeele J, Pays A, Tebabi P, Van Xong H, Jacquet A, Moguilevsky N, Dieu M, Kane JP, De Baetselier P, Brasseur R, Pays E: Η απολιποπρωτεΐνη LI είναι ο τρυπανοσωμικός λυτικός παράγοντας του ανθρώπινου ορού. Nature 422: 83–87, 2003

8. Pays E, Vanhollebeke B: Ανθρώπινη έμφυτη ανοσία έναντι των αφρικανικών τρυπανοσωμάτων. Curr Opin Immunol 21: 493–498, 2009

9. Molina-Portela MP, Samanovic M, Raper J: Διακεκριμένοι ρόλοι των συστατικών της απολιποπρωτεΐνης μέσα στο σύμπλεγμα του λυτικού παράγοντα τρυπανοσώματος που αποκαλύφθηκε σε ένα νέο διαγονιδιακό μοντέλο ποντικού. J Exp Med 205: 1721–1728, 2008

10. Friedman DJ, Pollak MR: Γενετική της νεφρικής ανεπάρκειας και η εξελισσόμενη ιστορία του APOL1. J Clin Invest 121: 3367–3374, 2011

11. Lannon H, Shah SS, Dias L, Blackler D, Alper SL, Pollak MR, Friedman DJ: Η τοξικότητα της παραλλαγής κινδύνου της απολιποπρωτεΐνης L1 (APOL1) εξαρτάται από το υπόβαθρο του απλότυπου. Kidney Int 96: 1303–1307, 2019

12. Vanhollebeke B, Truc P, Poelvoorde P, Pays A, Joshi PP, Katti R, Jannin JG, Pays E: Human Trypanosoma evansi λοίμωξη που συνδέεται με έλλειψη απολιποπρωτεΐνης LI. N Engl J Med 355: 2752–2756, 2006

13. Johnstone DB, Shegokar V, Nihalani D, Rathore YS, Mallik L, Ashish, Zare V, Ikizler HO, Powar R, Holzman LB: Τα μηδενικά αλληλόμορφα APOL1 από ένα αγροτικό χωριό στην Ινδία δεν συσχετίζονται με τη σπειραματοσκλήρωση. PLoS One 7: e51546, 2012

14. Taylor HE, Khatua AK, Popik W: Ο έμφυτος ανοσολογικός παράγοντας απολιποπρωτεΐνη L1 περιορίζει τη μόλυνση από τον HIV-1. J Virol 88: 592–603, 2014

15. Thomson R, Genovese G, Canon C, Kovacsics D, Higgins MK, Carrington M, Winkler CA, Kopp J, Rotimi C, Adeyemo A, Doumatey A, Ayodo G, Alper SL, Pollak MR, Friedman DJ, RaperJ: Evolution του τρυπανολυτικού παράγοντα πρωτεύοντος APOL1. Proc Natl Acad Sci USA 111: E2130–E2139, 2014

16. Kruzel-Davila E, Wasser WG, Aviram S, Skorecki K: Νεφροπάθεια APOL1: Από το γονίδιο στους μηχανισμούς νεφρικής βλάβης. Nephrol Dial Transplant 31: 349–358, 2016

17. Thomson R, Samanovic M, Raper J: Δραστηριότητα του λυτικού παράγοντα τρυπανοσώματος: Ένα νέο συστατικό της έμφυτης ανοσίας. Future Microbiol 4: 789–796, 2009

18. Samanovic M, Molina-Portela MP, Chessler AD, Burleigh BA, Raper J: Trypanosome lytic factor, an αντιμικροβιακή λιποπρωτεΐνη υψηλής πυκνότητας, βελτιώνει τη μόλυνση από Leishmania. PLoS Pathog 5: e1000276, 2009

19. Bruggeman LA, O'Toole JF, Ross MD, Madhavan SM, Smurzynski M, Wu K, Bosch RJ, Gupta S, Pollak MR, Sedor JR, Kalayjian RC: Τα επίπεδα απολιποπρωτεΐνης L1 στο πλάσμα δεν συσχετίζονται με ΧΝΝ. J Am Soc Nephrol 25: 634–644, 2014

20. Weckerle A, Snipes JA, Cheng D, Gebre AK, Reisz JA, Murea M, Shelness GS, Hawkins GA, Furdui CM, Freedman BI, Parks JS, Ma L: Χαρακτηρισμός των κυκλοφορούντων συμπλεγμάτων πρωτεΐνης APOL1 σε Αφροαμερικανούς. J Lipid Res 57: 120–130, 2016

21. Nichols B, Jog P, Lee JH, Blackler D, Wilmot M, D'Agati V, Markowitz G, Kopp JB, Alper SL, Pollak MR, Friedman DJ: Οι έμφυτες οδοί ανοσίας ρυθμίζουν το γονίδιο της νεφροπάθειας Απολιποπρωτεΐνη L1. Kidney Int 87: 332–342, 2015

22. Aghajan M, Booten SL, Althage M, Hart CE, Ericsson A, Maxvall I, Ochaba J, Menschik-Lundin A, Hartleib J, Kuntz S, Gattis D, Ahlstro¨m C, Watt AT, Engelhardt JA, Monia BP , MagnoneMC, Guo S: Η θεραπεία με αντιπληροφοριακό ολιγονουκλεοτίδιο βελτιώνει την πρωτεϊνουρία που προκαλείται από IFN-g σε διαγονιδιακά ποντίκια APOL1-. JCI Insight 4: 126124, 2019

23. Olabisi OA, Zhang JY, VerPlank L, Zahler N, DiBartolo S 3rd, Heneghan JF, Schlo¨ndorff JS, Suh JH, Yan P, Alper SL, Friedman DJ, Pollak MR: Οι παραλλαγές κινδύνου νεφρικής νόσου APOL1 προκαλούν κυτταροτοξικότητα λόγω εξάντλησης κυτταρικό κάλιο και επαγωγή πρωτεϊνικών κινασών που ενεργοποιούνται από το στρες. Proc Natl Acad Sci USA 113: 830–837, 2016

24. Vanwalleghem G, Fontaine F, Lecordier L, Tebabi P, Klewe K, Nolan DP, Yamaryo-Botte´ Y, Botte´ C, Kremer A, Burkard GS, Rassow J, Roditi I, Perez-Morga D, Pays Ε: Σύζευξη διαπερατότητας λυσοσωμικής και μιτοχονδριακής μεμβράνης σε τρυπανόλυση από APOL1. Nat Commun 6: 8078, 2015

25. Heneghan JF, Vandorpe DH, Shmukler BE, Giovinazzo JA, Raper J, Friedman DJ, Pollak MR, Alper SL: Τοξικότητα απολιποπρωτεΐνη L1 ανεξάρτητη από τον τομέα BH3 που διασώθηκε από πρωτεΐνες BCL2 prosurvival [δημοσιευμένη διόρθωση εμφανίζεται στο Am J Ph9yolsi C856, 2015]. Am J Physiol Cell Physiol 309: C332–C347, 2015

26. Bruno J, Pozzi Ν, Oliva J, Edwards JC: Η απολιποπρωτεΐνη L1 προσδίδει διαπερατότητα ιόντων με δυνατότητα αλλαγής ρΗ σε φωσφολιπιδικά κυστίδια. J Biol Chem 292: 18344–18353, 2017

27. Thomson R, Finkelstein A: Ο ανθρώπινος τρυπανολυτικός παράγοντας APOL1 σχηματίζει διαύλους επιλεκτικής κατιόντος με πΗ-περιφραγμένο pH σε επίπεδες διπλές στοιβάδες λιπιδίων: Σχέση με τη λύση του τρυπανοσώματος. Proc Natl Acad Sci USA 112: 2894–2899, 2015

28. Ma L, Chou JW, Snipes JA, BharadwajMS, Craddock AL, Cheng D, Weckerle A, Petrovic S, Hicks PJ, Hemal AK, Hawkins GA, Miller LD, Molina AJ, Langefeld CD, Murea M, Parks JS, Freedman BI: Οι παραλλαγές νεφρικού κινδύνου APOL1 προκαλούν μιτοχονδριακή δυσλειτουργία. J Am Soc Nephrol 28: 1093–1105, 2017

29. Granado D, Mu¨ller D, Krausel V, Kruzel-Davila E, Schuberth C, Eschborn M, Wedlich-So¨ldner R, Skorecki K, Pavensta¨dt H, Michgehl U, Weide T: Ενδοκυτταρικές παραλλαγές κινδύνου APOL1 προκαλούν κυτταροτοξικότητα που συνοδεύεται από εξάντληση ενέργειας. J Am Soc Nephrol 28: 3227–3238, 2017

30. Shah SS, Lannon H, Dias L, Zhang JY, Alper SL, Pollak MR, Friedman DJ: Οι παραλλαγές κινδύνου νεφρού APOL1 προκαλούν κυτταρικό θάνατο μέσω μιτοχονδριακής μετατόπισης και ανοίγματος του μεταβατικού πόρου της μιτοχονδριακής διαπερατότητας. J Am Soc Nephrol 30: 2355–2368, 2019

31. Beckerman P, Bi-KarchinJ, ParkAS, QiuC, Dummer PD, SoomroI, Boustany-KariCM, Pullen SS, MinerJH, HuCA, Rohacs T, Inoue K, Ishibe S, Saleem MA, Palmer MB, Cuervo AM, Kopp JB, Susztak K: Η διαγονιδιακή έκφραση των παραλλαγών κινδύνου ανθρώπινης APOL1 σε ποδοκύτταρα προκαλεί νεφρική νόσο σε ποντίκια. Nat Med 23: 429–438, 2017

32. Friedman DJ, Pollak MR: APOL1 και νεφρική νόσος: Από τη γενετική στη βιολογία. Annu Rev Physiol 82: 323–342, 2020

33. Kopp JB, Nelson GW, Sampath K, Johnson RC, Genovese G, An P, Friedman D, Briggs W, Dart R, Korbet S, Mokrzycki MH, Kimmel PL, Limou S, Ahuja TS, Berns JS, Fryc J, Simon EE, Smith MC, Trachtman H, Michel DM, Schelling JR, Vlahov D, Pollak M, Winkler CA: Γενετικές παραλλαγές APOL1 στην εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρωση και στη νεφροπάθεια που σχετίζεται με τον HIV. J Am Soc Nephrol 22: 2129–2137, 2011

34. Kasembeli AN, Duarte R, Ramsay M, Mosiane P, Dickens C, DixPeek T, Limou S, Sezgin E, Nelson GW, Fogo AB, Goetsch S, Kopp JB, Winkler CA, Naicker S: Οι παραλλαγές κινδύνου APOL1 συνδέονται έντονα με νεφροπάθεια που σχετίζεται με τον HIV σε μαύρους Νοτιοαφρικανούς. J Am Soc Nephrol 26: 2882–2890, 2015

35. Freedman BI, Langefeld CD, Andringa KK, Croker JA, Williams AH, Garner NE, Birmingham DJ, Hebert LA, Hicks PJ, Segal MS, Edberg JC, Brown EE, Alarco´n GS, Costenbader KH, Comeau ME, Criswell LA, Harley JB, James JA, Kamen DL, Lim SS, Merrill JT, Sivils KL, Niewold TB, Patel NM, Petri M, Ramsey-Goldman R, Reveille JD, Salmon JE, Tsao BP, Gibson KL, Byers JR, Vinnikova AK, Lea JP, Julian BA, Kimberly RP; Κοινοπραξία νεφρίτιδας λύκου–τελικού σταδίου νεφρικής νόσου: Η νεφρική νόσος τελικού σταδίου σε Αφροαμερικανούς με νεφρίτιδα λύκου σχετίζεται με την APOL1. Arthritis Rheumatol 66: 390–396, 2014

36. Larsen CP, BeggsML, SaeedM, Walker PD: Παραλλαγές κινδύνου απολιποπρωτεΐνης L1 που σχετίζονται με καταρρέουσα σπειραματοπάθεια που σχετίζεται με συστηματικό ερυθηματώδη λύκο. J Am Soc Nephrol 24: 722–725, 2013

37. Larsen CP, Beggs ML, Walker PD, Saeed M, Ambruzs JM, Messias NC: Histopathologic effect of APOL1 risk alleles in PLA2Rassociated membranous glomerulopathy. Am J Kidney Dis 64: 161–163, 2014

38. Markowitz GS, Nasr SH, Stokes MB, D'Agati VD: Η θεραπεία με IFN-άλφα, -βήτα ή -γάμα σχετίζεται με καταρρέουσα εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρωση. Clin J Am Soc Nephrol 5: 607–615, 2010

39. Foster MC, Coresh J, Fornage M, Astor BC, Grams M, Franceschini N, Boerwinkle E, Parekh RS, Kao WH: Παραλλαγές APOL1 που σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο ΧΝΝ στους Αφροαμερικανούς. J Am Soc Nephrol 24: 1484–1491, 2013

40. Friedman DJ, Kozlitina J, Genovese G, Jog P, Pollak MR: Εκτίμηση κινδύνου βάσει πληθυσμού της APOL1 στη νεφρική νόσο.JAm Soc Nephrol 22: 2098–2105, 2011

41. Peralta CA, Bibbins-Domingo K, Vittinghoff E, Lin F, Fornage M, Kopp JB, Winkler CA: APOL1 διαφορές γονότυπου και φυλής στην περιστατική λευκωματουρία και μείωση της νεφρικής λειτουργίας. J Am Soc Nephrol 27: 887–893, 2016

42. Ng DK, Robertson CC, Woroniecki RP, Limou S, Gillies CE, Reidy KJ, Winkler CA, Hingorani S, Gibson KL, Hjorten R, Sethna CB, Kopp JB, Moxey-Mims M, Furth SL, Warady BA, Kretzler M, Sedor JR, Kaskel FJ, Sampson MG: APOL1-σχετιζόμενη σπειραματική νόσος μεταξύ Αφροαμερικανών παιδιών: Μια συνεργασία των κοορτών της Χρόνιας Νεφροπάθειας στα Παιδιά (CKiD) και του Δικτύου Μελέτης Νεφρωσικού Συνδρόμου (NEPTUNE). Nephrol Dial Transplant 32: 983–990, 2017

43. Ekulu PM, Nkoy AB, Betukumesu DK, Aloni MN, Makulo JRR, Sumaili EK, Mafuta EM, Elmonem MA, Arcolino FO, Kitetele FN, Lepira FB, van den Heuvel LP, Levtchenko EN: Οι πρώιμοι γονότυποι κινδύνου APOL1 σχετίζονται νεφρική βλάβη σε παιδιά στην Υποσαχάρια Αφρική. Kidney Int Rep 4: 930–938, 2019

44. Kopp JB, Winkler CA, Zhao X, Radeva MK, Gassman JJ, D'Agati VD, Nast CC, Wei C, Reiser J, Guay-Woodford LM, Pollak MR, Hildebrandt F, Moxey-Mims M, Gipson DS, Trachtman H, Friedman AL, Kaskel FJ; Κοινοπραξία Μελέτης FSGS-CT: Κλινικά χαρακτηριστικά και ιστολογία της νεφροπάθειας που σχετίζεται με την απολιποπρωτεΐνη L1- στην κλινική δοκιμή FSGS. J Am Soc Nephrol 26: 1443–1448, 2015

45. Robertson CC, Gillies CE, Putler RKB, Ng D, Reidy KJ, Crawford B, Sampson MG: Μια έρευνα για τους γονότυπους κινδύνου APOL1 και την πρόωρη γέννηση σε ομάδες πληθυσμού Αφροαμερικανών. Nephrol Dial Transplant 32: 2051–2058, 2017

46. ​​Ulasi II, Tzur S, Wasser WG, Shemer R, Kruzel E, Feigin E, Ijoma CK, Onodugo OD, Okoye JU, Arodiwe EB, Ifebunandu NA, Chukwuka CJ, Onyedum CC, Ijoma UN, Nna M, Onuigbo Rosset S, Skorecki K: Οι υψηλές πληθυσμιακές συχνότητες των παραλλαγών κινδύνου APOL1 σχετίζονται με αυξημένο επιπολασμό της μη διαβητικής χρόνιας νεφρικής νόσου στους ανθρώπους Igbo από τη νοτιοανατολική Νιγηρία. Nephron Clin Pract 123: 123–128, 2013

47. Riella C, Siemens TA, Wang M, Campos RP, Moraes TP, Riella LV, Friedman DJ, Riella MC, Pollak MR: APOL1-σχετιζόμενη νεφρική νόσος στη Βραζιλία. Kidney Int Rep 4: 923–929, 2019

48. Udler MS, Nadkarni GN, Belbin G, Lotay V, Wyatt C, Gottesman O, Bottinger EP, Kenny EE, Peter I: Effect of genetic African ancestry on eGFR and νεφρική νόσο. J Am Soc Nephrol 26: 1682–1692, 2015

49. Kramer HJ, Stilp AM, Laurie CC, Reiner AP, Lash J, Daviglus ML, Rosas SE, Ricardo AC, Tayo BO, Flessner MF, Kerr KF, Peralta C, Durazo-Arvizu R, Conomos M, Thornton T, Rotter J, Taylor KD, Cai J, Eckfeldt J, Chen H, Papanicolau G, Franceschini N: Αλληλόμορφα ειδικά για την αφρικανική καταγωγή και κίνδυνος νεφρικής νόσου στους Ισπανόφωνους/Λατίνους. J Am Soc Nephrol 28: 915–922, 2017

50. Nadkarni GN, Gignoux CR, Sorokin EP, Daya M, Rahman R, Barnes KC, Wassel CL, Kenny EE: Worldwide frequencies of APOL1 renal risk variants. N Engl J Med 379: 2571–2572, 2018

51. Reidy KJ, Hjorten R, Parekh RS: Γενετικός κίνδυνος APOL1 και νεφρικής νόσου σε παιδιά και νεαρούς ενήλικες αφρικανικής καταγωγής. Curr Opin Pediatr 30: 252–259, 2018

52. Freedman BI, Julian BA, Pastan SO, Israni AK, Schladt D, Gautreaux MD, Hauptfeld V, Bray RA, Gebel HM, Kirk AD, Gaston RS, Rogers J, Farney AC, Orlando G, Stratta RJ, Mohan S, Ma L, Langefeld CD, Hicks PJ, Palmer ND, Adams PL, Palanisamy A, Reeves-Daniel AM, Divers J: Οι παραλλαγές γονιδίου απολιποπρωτεΐνης L1 σε νεκρούς δότες οργάνων σχετίζονται με ανεπάρκεια νεφρικού αλλομοσχεύματος. Am J Transplant 15: 1615–1622, 2015

53. Freedman BI, Pastan SO, Israni AK, Schladt D, Julian BA, Gautreaux MD, Hauptfeld V, Bray RA, Gebel HM, Kirk AD, Gaston RS, Rogers J, Farney AC, Orlando G, Stratta RJ, Mohan S, Ma L, Langefeld CD, Bowden DW, Hicks PJ, Palmer ND, Palanisamy A, Reeves-Daniel AM, Brown WM, Divers J: Αποτελέσματα μεταμόσχευσης γονότυπου APOL1 και νεφρού από νεκρούς αφροαμερικανούς δότες. Transplantation 100: 194–202, 2016

54. Reeves-Daniel AM, DePalma JA, Bleyer AJ, Rocco MV, Murea M, Adams PL, Langefeld CD, Bowden DW, Hicks PJ, Stratta RJ, Lin JJ, Kiger DF, Gautreaux MD, Divers J, Freedman BI: Γονίδιο APOL1 και επιβίωση αλλομοσχεύματος μετά από μεταμόσχευση νεφρού. AmJ Transplant 11: 1025-1030, 2011

55. Lee BT, Kumar V, Williams TA, Abdi R, Bernhard, Dyer C, Conte S, GenoveseG, RossMD, FriedmanDJ, Gaston R, Milford E, Pollak MR, Chandraker A: Ο γονότυπος APOL1 των αφροαμερικανών αποδεκτών μεταμόσχευσης νεφρού κάνει δεν επηρεάζει την 5-ετή επιβίωση του αλλομοσχεύματος. Am J Transplant 12: 1924–1928, 2012

56. Shukha K, Mueller JL, Chung RT, Curry MP, Friedman DJ, Pollak MR, Berg AH: Το μεγαλύτερο μέρος του ApoL1 εκκρίνεται από το ήπαρ. J Am Soc Nephrol 28: 1079–1083, 2017

57. KozlitinaJ, Zhou H, Brown PN, Rohm RJ, Pan Y, Ayanoglu G, Du X, Rimmer E, Reilly DF, Roddy TP, Cully DF, Vogt TF, Blom D, Hoek M: Επίπεδα πλάσματος της παραλλαγής κινδύνου APOL1 δεν συσχετίζονται με νεφρική νόσο σε μια πληθυσμιακή κοόρτη. J Am Soc Nephrol 27: 3204–3219, 2016

58. Freedman BI, Moxey-Mims M: Το δίκτυο αποτελεσμάτων μακροχρόνιας μεταμόσχευσης νεφρού APOL1-APOLLO. Clin J Am Soc Nephrol 13: 940–942, 2018

59. Doshi MD, Ortigosa-Goggins M, Garg AX, Li L, Poggio ED, Winkler CA, Kopp JB: APOL1 γονότυπος και νεφρική λειτουργία μαύρων ζωντανών δοτών. J Am Soc Nephrol 29: 1309–1316, 2018

60. Locke JE, Sawinski D, Reed RD, Shelton B, MacLennan PA, Kumar V, Mehta S, Mannon RB, Gaston R, Julian BA, Carr JJ, Terry JG, KilgoreM, Massie AB, Segev DL, Lewis CE: Apolipoprote Κίνδυνος L1 και χρόνιας νεφρικής νόσου στους νέους δυνητικούς ζωντανούς δότες νεφρών. Ann Surg 267: 1161–1168, 2018

61. Mena-Gutierrez AM, Reeves-Daniel AM, Jay CL, Freedman BI: Πρακτικές εκτιμήσεις για τον προσδιορισμό του γονότυπου APOL1 στην αξιολόγηση ζωντανού δότη νεφρού. Transplantation 104: 27–32, 2020

62. Julian BA, Gaston RS, Brown WM, Reeves-Daniel AM, Israni AK, Schladt DP, Pastan SO, Mohan S, Freedman BI, Divers J: Επίδραση αντικατάστασης φυλής με γονότυπο απολιποπρωτεΐνης L1 στον υπολογισμό του δείκτη κινδύνου νεφρού δότη . Am J Transplant 17: 1540–1548, 2017

David J. Friedman και Martin R. Pollak