Αντιοξειδωτικές, αντιφλεγμονώδεις και αντιγηραντικές ιδιότητες αμινοξέων που μοιάζουν με μυκοσπορίνη: μοριακοί και κυτταρικοί μηχανισμοί στην προστασία της γήρανσης του δέρματος

Κάντε κλικ εδώ για να πάρετε το Cistancheαμινοξέα που μοιάζουν με μυκοσπορίνη

Λέξεις-κλειδιά:αμινοξέα που μοιάζουν με μυκοσπορίνη. μυκοσπορίνη-2-γλυκίνη; Ένωση που απορροφά την υπεριώδη ακτινοβολία.αντηλιακό?αντι γήρανση; αντιοξείδωση; αντιφλεγμονώδης; δράση κατά της πρωτεΐνης-γλυκοζυλίωσης

1. Εισαγωγή

Το δέρμα, το μεγαλύτερο ανθρώπινο όργανο, εκτίθεται συνεχώς στο εξωτερικό περιβάλλον. Εκθεση σεμια ποικιλία περιβαλλοντικών παραγόντων στρες, ιδιαίτερα η υπεριώδης (UV) ακτινοβολία στο ηλιακό φως, μπορεί να βλάψει τοδέρμα. Το ηλιακό φως μπορεί να αναλυθεί σε τρεις τύπους μη ιονίζουσας ηλεκτρομαγνητικής ακτινοβολίας — στο υπέρυθρο(IR) (780–3000 nm), ορατή (400–780 nm) και UV (100–400 nm). Τα ποσοστά της ενέργειας που εκπέμπεταιστη Γη, στη συνολική ενέργεια που εκπέμπεται από τον Ήλιο, είναι 53 τοις εκατό υπερύθρων, 39 τοις εκατό ορατοί και 8 τοις εκατό υπεριώδη ακτινοβολία [1]. Στοβάση των φυσιολογικών και βιολογικών επιδράσεών του, η υπεριώδης ακτινοβολία μπορεί περαιτέρω να χωριστεί σε τρεις κύριεςζώνες—η ζώνη 315–400 nm (ορίζεται ως UV-A), η ζώνη 280–315 nm (ορίζεται ως UV-B),και τη ζώνη 100–280 nm (που ορίζεται ως UV-C) [2]. Η ηλιακή υπεριώδης ακτινοβολία μειώνεται δραστικάκαθώς διέρχεται από το στρώμα του όζοντος και την ατμόσφαιρα. ως αποτέλεσμα, η αναλογία των ακτίνων UV σετο ηλιακό φως που φτάνει στην επιφάνεια της Γης αποτελείται από 95% UV-A και 5% UV-B.1]. 

Αν και αυτόπεριλαμβάνει μόνο ένα μικρό μέρος της συνολικής ακτινοβολίας UV, η UV-B θεωρείται ότι είναι πιο επιβλαβής απόΗ υπεριώδης ακτινοβολία UV-A, δεδομένου ότι η υπεριώδης ακτινοβολία Β είναι πιο ενεργή στην καταστροφή του δέρματος και των ματιών [3]. Οι UV-A και UV-B είναι επίσης γνωστέςνα είναι γονιδιοτοξικά, που σημαίνει ότι μπορούν να προκαλέσουν φωτοχημική βλάβη στο κυτταρικό DNA και τις πρωτεΐνες [4,5]. Κατά συνέπεια, η έκθεση σε UV-A και UV-B, διεγείρει τη φωτογήρανση του δέρματος και μπορεί να ευθύνεται γιαη πρόκληση καρκίνου του δέρματος [6]. Η φωτογήρανση του δέρματος χαρακτηρίζεται από την ανάπτυξη χρωστικήςδιαταραχές, όπως ηλιακές φακές, λεπτές και χονδροειδείς ρυτίδες και καλοήθεις, προκακοήθεις και κακοήθειςόγκοι δέρματος σε δέρμα που εκτίθεται στον ήλιο [7]. Η εξαιρετικά ενεργητική ακτινοβολία UV-C δεν έχει βιολογική σημασίαγιατί δεν φτάνει στην επιφάνεια της Γης, λόγω της πλήρους απορρόφησής του από το στρώμα του όζοντος καιη ατμόσφαιρα [1,3]. Η καταστροφή της στιβάδας του όζοντος, τις τελευταίες δεκαετίες, έχει αυξήσει τοποσότητα ηλιακής ακτινοβολίας UV που φτάνει στην επιφάνεια της Γης [8], ιδιαίτερα τα επίπεδα UV-B, αφού η UV-A είναιδεν απορροφάται από το στρώμα του όζοντος [9]. 

Πολλοί θαλάσσιοι οργανισμοί που εκτίθενται στην υπεριώδη ακτινοβολία έχουν αναπτύξει φωτοπροστατευτικάμηχανισμοί [10]. Για παράδειγμα, στα κυανοβακτήρια, που κυριαρχούν στο θαλάσσιο περιβάλλον, η υπεριώδης ακτινοβολίαΟι μηχανισμοί προστασίας έχουν εξελιχθεί σε μοριακό, κυτταρικό και συμπεριφορικό επίπεδο.11]. Κυανοβακτήριαμπορεί να συνθέσει διάφορους τύπους «αντηλιακών» ενώσεων, οι οποίες παρέχουν προστασία από την υπεριώδη ακτινοβολία.Τα αμινοξέα που μοιάζουν με μυκοσπορίνη (MAAs), το Stoneman και τα καροτενοειδή είναι γνωστό ότι είναι βασικές ενώσειςσε κυανοβακτήρια που μπορούν να απορροφήσουν μήκη κύματος στην περιοχή UV. Αυτά τα φυσικά προϊόντα είναι πολλά υποσχόμεναυποψήφια μόρια στον τομέα της ανακάλυψης καλλυντικών ενώσεων [12]. Στην πραγματικότητα, οι MAA έχουνέχει ήδη διατεθεί στο εμπόριο ως Helioguard®365. Αυτό το καλλυντικό αντιδραστήριο περιέχει το λιποσωμικόMAAs, shinorine (SHI) και Porphyra-334 (P334), που εξήχθη αρχικά από το κόκκινο φύκιPorphyra umbilicalis, και έχει κυκλοφορήσει με επιτυχία ως φυσικό και ασφαλές αντηλιακόένωση [12]. Επιπλέον, τα ΜΑΑ πιστεύεται ότι είναι πολυλειτουργικοί δευτερογενείς μεταβολίτες, στοκύτταρα των παραγωγών [13]. Πολλά ΜΑΑ είναι γνωστό ότι δρουν ως αντιοξειδωτικά [14], ενώ αρκετές πρόσφατες αναφορέςέχουν προτείνει ότι τα ΜΑΑ έχουν πιθανές θεραπευτικές εφαρμογές για τη μείωση των διαδικασιών γήρανσης του δέρματος.Από αυτή την άποψη, πρόσφατα, αρκετές αναφορές επανεξέτασης με ιδιαίτερη έμφαση στην πιθανή χρήσητων ΜΑΑ σε καλλυντικά προϊόντα, έχουν δημοσιευθεί [15–17]. Σε αυτό το άρθρο, εξετάζουμε τα MAA καιτις δυνατότητές τους ως συστατικά κατά της γήρανσης του δέρματος, περιγράφοντας μια βασική επισκόπηση της δομής τους, πρινπροχωρώντας σε μια λεπτομερή περιγραφή των πιο πρόσφατων πειραματικών παρατηρήσεων, που συσσωρεύτηκαν έτσιμακριά. Οι μηχανισμοί με τους οποίους τα ΜΑΑ θα μπορούσαν να δράσουν για την προστασία του δέρματος από τη γήρανση συζητούνται και στα δύο,το κυτταρικό και το μοριακό επίπεδο. Συγκεκριμένα, η εξέχουσα πιθανή αντιγηραντική δράση τουΜΑΑ μυκοσπορίνη-2-γλυκίνη (M2G), η οποία βιοσυντίθεται από το ανθεκτικό κυανοβακτήριοAphanothece αλοφυτική, επισημαίνεται.

2. Μηχανισμοί γήρανσης του δέρματος που προκαλείται από την υπεριώδη ακτινοβολία
Η υπεριώδης ακτινοβολία είναι σημαντική για την υγεία μας, καθώς η έκθεση στην υπεριώδη ακτινοβολία B μπορεί να προκαλέσει την παραγωγήθρεπτικό συστατικό, βιταμίνη D, στο δέρμα μας [18]. Ωστόσο, η μακροχρόνια και επαναλαμβανόμενη έκθεση στην υπεριώδη ακτινοβολία μπορεί να προάγει τοδιαδικασία φωτογήρανσης του δέρματος, συμπεριλαμβανομένου του σχηματισμού καρκίνου του δέρματος [19]. Οι μηχανισμοί με τους οποίους μεσολαβεί η υπεριώδης ακτινοβολίακυτταρική βλάβη που προκαλείται περιγράφονται συνοπτικά σε αυτή την ενότητα.

2.1. Βλάβη κυτταρικού DNA

Άμεσες και έμμεσες τοξικές επιδράσειςτης υπεριώδους ακτινοβολίας στο μόριο του DNA, μεσολαβούν στη φωτογήρανση.Η άμεση απορρόφηση των φωτονίων UV-B από το DNA, μπορεί να οδηγήσει στη δημιουργία διμερών πυριμιδίνης,που οδηγεί σε ελαττώματα στον κλώνο του DNA [20]. Η ακτινοβολία UV-B οδηγεί κυρίως στο σχηματισμόcis-συνκυκλοβουταδιπυριμιδίνες (CPDs) και φωτοπροϊόντα πυριμιδίνης (6-4) πυριμιδόνης (6-4PPs). 6-4PPμπορεί να μετατραπεί σε σχετικά ισομερή σθένους Dewar (DewPPs), κατά τη διέγερση με υπεριώδη ακτινοβολία στα 314 nm.Τέτοιες βλάβες στο DNA παρεμβαίνουν στην αντιγραφή και μεταγραφή του DNA και επιφέρουν διάφορες βλαβερές συνέπειεςστο κύτταρο, όπως μετάλλαξη, αστάθεια του χρωμοσώματος και κυτταρικός θάνατος. Η UV-A όχιαλλάζει άμεσα τη δομή του DNA καθώς το DNA δεν απορροφά έντονα την ακτινοβολία στην περιοχή UV-A [21]. Ωστόσο, η UV-A μπορεί να βλάψει το DNA έμμεσα, μέσω μιας φωτοευαισθητοποιημένης αντίδρασης που προκαλείται από τη δημιουργίατο ριζικό μονό οξυγόνο (1O2), με αποτέλεσμα τροποποιήσεις της βάσης πουρίνης [20]. Το απλό ανιόν οξυγόνου

οξειδώνει το τμήμα γουανίνης, ακολουθούμενο από την παραγωγή 8-οξο-7,8-διυδρογουανίνης (8-οξο-G) και8-oxo-7,8-dihydro-2'-deoxyguanosine (8-oxo-dG). Καθώς το 8-oxo-G και το 8-oxo-dG μπορούν να συσχετιστούν με την αδενίνηαντί για κυτοσίνη, ενδέχεται να συμβούν μεταλλάξεις μετάβασης.

2.2. Δημιουργία ειδών αντιδραστικού οξυγόνου

Τα αντιδραστικά είδη οξυγόνου (ROS), οι εκκινητές του οξειδωτικού στρες, είναι αντιδραστικά που περιέχουν οξυγόνοχημικά είδη που περιλαμβάνουν υπεροξείδιο του υδρογόνου (Η2O2), ρίζες υδροξυλίου (·ΟΗ), ανιόν υπεροξειδίουριζοσπάστες (·O2 −), και1O2. Στο δέρμα μας, η έκθεση στην υπεριώδη ακτινοβολία είναι γνωστό ότι σχετίζεται με τηνγενιά ROS. Αυτά τα ROS μπορούν να ενεργοποιήσουν καταρράκτες γήρανσης του δέρματος, όπως η μεταλλοπρωτεϊνάση μήτρας(MMP)-1-διαμεσολαβούμενη γήρανση και NF-κB-TNF- - μεσολαβούμενη, επαγόμενη από φλεγμονή γήρανση [22]. Η ποικιλίατου μηχανισμού παραγωγής ROS με υπεριώδη ακτινοβολία, ανάλογα με το εύρος μήκους κύματος της ακτινοβολίας UV. Επιπρόσθετα1O2 όπως αναφέρθηκε παραπάνω, έχει αναφερθεί ότι η ακτινοβολία UV-A μπορεί να προκαλέσει τη δημιουργίατου·O2 − με την ενεργοποίηση της ενδοκυτταρικής δινουκλεοτιδικής φωσφορικής νικοτιναμίδης αδενίνης (NADPH)οξειδάση, NOX [23] και συσχέτιση με προηγμένα τελικά προϊόντα γλυκοζυλίωσης (AGEs) [24]. Οι Sakurai et al.διευκρίνισε ότι και οι δύο1O2 και·O2 - δημιουργήθηκαν στο δέρμα ποντικών που εκτέθηκαν σε UV-A [25]. H2O2, ·O2 −, και·Τα είδη ΟΗ μπορεί να δημιουργηθούν σε AGEs, κατά την έκθεση σε UV-A [24]. Η UV-B είναι επίσης γνωστήοδηγούν στην παραγωγή H2O2, ·O2 −, και·OH [26]. Αν και η πηγή αυτών των ROS που προκαλούνται από την UV-Bπαραμένει ασαφές, πρόσφατα αναφέρθηκε ότι η οξειδάση NADPH, NOX1, σχετίζεται με την επαγόμενη από την UV-Bp38/Ενεργοποίηση MAPK και κυτταροτοξικότητα, μέσω δημιουργίας ROS στα κερατινοκύτταρα [26]. 

Για την πρόληψη της δερματικής βλάβης που προκαλείται από την υπερβολική υπεριώδη ακτινοβολία ROS και τη ρύθμιση της επιδερμικής ομοιόστασης,Τα κύτταρα του δέρματος διαθέτουν αντιοξειδωτική λειτουργία που δρα ως ενδογενές αμυντικό σύστημα [20]. Αυτό το σύστημααποτελείται κυρίως από έξι ένζυμα - υπεροξειδική δισμουτάση (SOD), καταλάση (CAT), υπεροξειδάση γλουταθειόνης(GPX), αναγωγάση γλουταθειόνης (GR), οξειδάση θειορεδοξίνης (TRXR) και υπεροξιρεδοξίνη (PRDX) (Εικόνα1). SOD και CAT εξαλείφουν·O2 − και Χ2O2, αντίστοιχα, και τελικά μετατροπή·O2 − στον Χ2Ο, ενώΤα GPX, GR, TRXR και PRDX εξαλείφουν το H2O2, με ρύθμιση των οξειδοαναγωγικών συνθηκών της γλουταθειόνηςκαι θειορεδοξίνη. Εκτός από αυτό το ενζυματικό σύστημα, μη ενζυματικά μόρια, όπως η βιταμίνη C(ασκορβικό οξύ), βιταμίνη Ε ( -τοκοφερόλη), γλουταθειόνη και ουρικό οξύ, παίζουν σημαντικό ρόλο ως αντιοξειδωτικάστο δέρμα [27]. Αυτά τα μικρά μόρια καθαρίζουν και εξουδετερώνουν τις ελεύθερες ρίζες, παρέχοντας ένα επιπλέονηλεκτρονίου για να δημιουργήσετε ένα ζεύγος ηλεκτρονίων.

Φιγούρα 1.Απομάκρυνση δραστικών ειδών οξυγόνου (ROS) από ένα αντιοξειδωτικό αμυντικό σύστημα που αποτελείται απόυπεροξειδική δισμουτάση (SOD), καταλάση (CAT), υπεροξειδάση γλουταθειόνης (GPX), αναγωγάση γλουταθειόνης(GR), οξειδάση θειορεδοξίνης (TRXR) και υπεροξιρεδοξίνη (PRDX). Το GSHred και το GSSGox υποδεικνύουν μειωμένογλουταθειόνη και οξειδωμένη γλουταθειόνη, αντίστοιχα. Το TRXred και το TRXox υποδεικνύουν μειωμένη θειορεδοξίνηκαι οξειδωμένη θειορεδοξίνη, αντίστοιχα

Η έκθεση στην υπεριώδη ακτινοβολία προκαλεί φλεγμονή πυροδοτώντας χημικές αντιδράσεις στο δέρμα. ΔιακριτήΤα μοτίβα φλεγμονής προκαλούνται από την έκθεση σε συγκεκριμένα μήκη κύματος φωτός.Οι τρεις ομάδες, UV-A,Τα UV-B και UV-C έχουν ταξινομηθεί, με βάση αυτά τα διαφορετικάμοτίβα φλεγμονής [28]. Ερύθημαπου προκαλείται στο δέρμα, μετά από έκθεση σε ακτινοβολία UV-B χαρακτηρίζεται ως ηλιακό έγκαυμα. ΦλεγμονώδηςΟι αποκρίσεις που προκαλούνται από την UV-B επιτυγχάνονται κυρίως μέσω μιας ποικιλίας μεσολαβητών, συμπεριλαμβανομένου του νιτρικούοξείδιο (NO), επαγώγιμη συνθάση ΝΟ (iNOS), προσταγλανδίνη E2 (PGE2), κυκλοοξυγενάση-2 (COX-2),παράγοντας νέκρωσης όγκου- (TNF- ), και άλλες κυτοκίνες, όπως η ιντερλευκίνη-1 (IL-1) και η ιντερλευκίνη-6(IL-6) (Εικόνα2). Αυτά τα μόρια ρυθμίζονται κυρίως από τον πυρηνικό παράγοντα-κάπα Β (NF-κB), και παράγονται κυρίως σε κερατινοκύτταρα, τα οποία είναι ο κυρίαρχος τύπος κυττάρων στην επιδερμίδα [29]. Εχειαναφέρθηκε ότι η έκφραση της πρωτεΐνης COX-2, η οποία είναι υπεύθυνη για την PGE2 παραγωγή, είναιρυθμίζεται προς τα πάνω, μετά από έκθεση σε UV-B, τόσο στο ανθρώπινο δέρμα όσο και στα καλλιεργημένα ανθρώπινα κερατινοκύτταρα [30]. Τα ROS είναι επίσης γνωστό ότι σχετίζονται με τη φλεγμονώδη απόκριση, καθώς έχει παρατηρηθεί ότιΗ έκφραση COX-2 προκλήθηκε από το ROS σε διαφορετικάτύποι κυττάρων [31]

Σχήμα 2.Φλεγμονώδης απόκριση που προκαλείται από την UV-B. Οξείδιο του αζώτου (NO), επαγώγιμη συνθάση ΝΟ (iNOS),προσταγλανδίνη Ε2 (PGE2), κυκλοοξυγενάση-2 (COX-2), παράγοντας νέκρωσης όγκου- (TNF- ), και άλλεςοι κυτοκίνες, όπως η ιντερλευκίνη-1 (IL-1) και η ιντερλευκίνη-6 (IL-6), εμφανίζονται ως μεσολαβητές

2.4. Επαγωγή Μεταλλοπρωτεϊνασών Matrix

Η υπεριώδης ακτινοβολία ρυθμίζει προς τα πάνω την έκφραση των μεταλλοπρωτεϊνασών μήτρας (MMPs) στο δέρμα. Τα MMPs τα οποία είναι γνωστό ότι είναι υπεύθυνα για την καταστροφή των πρωτεϊνών της εξωκυτταρικής μήτρας (ECM), όπως το κολλαγόνο, που παίζουν σημαντικό ρόλο στη διατήρηση της ομοιόστασης του δέρματος και της γήρανσης του δέρματος (32). Τα MMPs εκκρίνονται από κερατινοκύτταρα και δερματικούς ινοβλάστες, ως απόκριση σε πολλαπλά ερεθίσματα, συμπεριλαμβανομένου του οξειδωτικού στρες και των κυτοκινών, εκτός από την υπεριώδη ακτινοβολία. Η επαναλαμβανόμενη επαγωγή αυτών των ενζύμων αποδόμησης του κολλαγόνου, μακροπρόθεσμα, πιστεύεται ότι προκαλεί βλάβη στο κολλαγόνο, η οποία είναι ένας από τους λόγους φωτογήρανσης. Αν και αρκετά MMPs εκφράζονται στο δέρμα θηλαστικών, έχει προταθεί ότι το MMP-1 είναι το κύριο ένζυμο αποικοδόμησης του κολλαγόνου που ευθύνεται για την καταστροφή του κολλαγόνου, σε αρκετά δέρματα που έχουν υποστεί φωτοφθορές (33). Η ανοδική ρύθμιση της έκφρασης MMP διεγείρεται από την πρωτεΐνη ενεργοποιητή-1(AP-1), η οποία είναι γνωστό ότι είναι ένας επαγόμενος από την υπεριώδη ακτινοβολία παράγοντας μεταγραφής (34 Στην πραγματικότητα, το ρυθμιστικό στοιχείο AP{10}} υπάρχει στην πλευρική περιοχή 5' των γονιδίων MMP. Μετασχηματιστικός αυξητικός παράγοντας-βήτα (ICF-P) και NF-KBare είναι επίσης γνωστό ότι εμπλέκονται στην επαγωγή MMPs στο δέρμα (34).

2.5. Επαγωγή Πρωτεϊνικής Γλυκοποίησης

Πρωτεϊνική γλυκοζυλίωση (μη ενζυματική γλυκοζυλίωση), επίσης γνωστή ως το πρώτο βήμα της αντίδρασης Maillard,περιλαμβάνει το σχηματισμό ομοιοπολικών δεσμών μεταξύ πρωτεϊνών και αναγωγικών σακχάρων. Μια αντίδραση συμπύκνωσηςμεταξύ των ελεύθερων αμινομάδων των πρωτεϊνών και των καρβονυλικών ομάδων των σακχάρων, έχει ως αποτέλεσμα το σχηματισμό αΒάση Schiff, ακολουθούμενη από ένα προϊόν Amadori. Τα υπερβολικά προϊόντα οξειδώνονται και αφυδατώνονται για να σχηματιστούνσταθερά, μοριακά προϊόντα διασύνδεσης, που ονομάζονται τελικά προϊόντα προηγμένης γλυκοζυλίωσης (AGEs) [35]. ΠρωτεΐνηΗ γλυκοζυλίωση επηρεάζει τις φυσικές και λειτουργικές ιδιότητες μιας πρωτεΐνης, καθώς προκαλεί διαμορφωτικήαλλαγές στη δομή της πρωτεΐνης [36]. Στο δέρμα, έχει αναφερθεί ότι η γλυκοζυλίωση του κολλαγόνου τύπου Ι είναισχετίζεται με την ανάπτυξη θαμπάδας του δέρματος και μειωμένη ελαστικότητα του δέρματος [37]. AGEs είναι επίσηςεμπλέκονται στη δημιουργία ROS. Masaki et al. ανέφερε ότι η έκθεση των AGEs σε ακτινοβολία UV-Ain vitro, είχε ως αποτέλεσμα τη δημιουργία ROS, όπως π.χ·O2 −, H2O2, και·OH, όπως αναφέρθηκε παραπάνω [24]. Στον άνθρωπο, ο αυτοφθορισμός του δέρματος, ένας βιοδείκτης για AGEs, μπορεί να λειτουργήσει ως ενδογενής φωτοευαισθητοποιητήςπου προκαλεί παραγωγή ROS, μετά από έκθεση σε ακτινοβολία UV-A [35]. Έτσι, μια αντίδραση γλυκοζυλίωσηςακολουθούμενο από το σχηματισμό AGE θεωρείται ότι είναι ένας από τους θεμελιώδεις μηχανισμούς που σχετίζονται με το δέρμαγήρανση, υπό περιβαλλοντικές συνθήκες, ιδιαίτερα την υπεριώδη ακτινοβολία [24]. 

3. Φυσικές ενώσεις που εμποδίζουν τη φωτοφθορά που προκαλείται από την υπεριώδη ακτινοβολία (UVR)

Η εξάρτηση από το μήκος κύματος είναι ζωτικής σημασίας για τον προσδιορισμό των φωτοβιολογικών επιδράσεων. Μικρού μήκους κύματος UV-Cείναι ο πιο επιβλαβής τύπος υπεριώδους ακτινοβολίας, αλλά επειδή φιλτράρεται από το στρώμα του όζοντος, μόνο η υπεριώδης ακτινοβολία Β καιΟι ακτίνες UV-A θεωρούνται βιολογικής σημασίας. Λαμβάνοντας υπόψη τις επιπτώσεις τους, μόνο η UV-A προκαλείέμμεση βλάβη του DNA, μέσω της δημιουργίας·O2 −, ένας εκκινητής σημαντικών ROS (βλ. Ενότητα2.2). Η UV-A διεισδύει βαθιά στο χόριο του δέρματος. Η παρατεταμένη έκθεση στην UV-A μπορεί να οδηγήσει σε φωτογήρανσηκαι καταστολή του ανοσοποιητικού συστήματος. Η άμεση βλάβη στο DNA, ωστόσο, προκαλείται από την υπεριώδη ακτινοβολία UV-B, μέσω τουσχηματισμός CPD και 6-4PP. Η UV-B προκαλεί επίσης βλάβες και μετασχηματισμούς του δέρματος, για παράδειγμα,επηρεάζονταςδομές του δέρματος και προκαλούν ρυτίδες (σημάδι φωτογήρανσης), τραχύτητα και πρόωρη εμφάνισηγήρανση και ακόμη και να οδηγήσει σε κακοήθειες του δέρματος και θανατηφόρες ασθένειες, όπως καρκίνους του δέρματος [38]. Για την πρόληψη ή τη βελτίωση αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών, την απόφραξη της υπερβολικής υπεριώδους ακτινοβολίας ή την ανακούφιση τηςΟ καταρράκτης της φωτοφθοράς που προκαλείται από την υπεριώδη ακτινοβολία είναι ζωτικής σημασίας. Αντηλιακά μέσα (είτε φυσικοί αναστολείς είτε χημικοίπαράγοντες) εφαρμόζονται συχνά στο δέρμα για να εμποδίσουν την υπερβολική υπεριώδη ακτινοβολία. Πρόσφατα, υπήρξε μια αυξανόμενη ζήτησηγια τα τεχνητά χημικά αντηλιακά να αντικατασταθούν με φυσικά. Αυτό οφείλεται στο αρνητικόή παρενέργειεςτεχνητών χημικών αντηλιακών και λόγω περιβαλλοντικών ανησυχιών. Φυσικόςτα αντηλιακά και οι φυσικές ενώσεις που διαθέτουν ιδιότητες που αντιστέκονται στις φωτοφθορές που προκαλούνται από την υπεριώδη ακτινοβολία είναι,ως εκ τούτου, έχει μεγάλο ενδιαφέρον. Ορισμένες φυσικές ενώσεις μπορούν να οδηγήσουν σε σημαντικές βελτιώσεις στο δέρμαυγεία και απόδοση.Μπορεί να είναι φυσικές ενώσεις που μπορούν να παρέχουν προστασία έναντι της φωτοφθοράς που προκαλείται από την υπεριώδη ακτινοβολίακατηγοριοποιούνται με βάση αυτούς τους μηχανισμούς—(1) απόφραξη φωτονίων UV. (2) εμπλοκή στηνΣύστημα επιδιόρθωσης DNA; (3) αντιοξειδωτική δράση. (4) αντι-ανοσοτροποποιητική δράση. (5) αντιφλεγμονώδεςδραστηριότητα; και (6) έχοντας ανασταλτική δράση στην κυτταρική μήτρα [39]. Σε αυτή την ενότητα, περιγράφουμεοι φυσικές ενώσεις από εκχυλίσματα φυτών και μια κατηγορία δευτερογενών μεταβολιτών που έχουνφαρμακολογική συνάφεια ως ανώτερες αντηλιακές ενώσεις, που ονομάζονται αμινοξέα τύπου μυκοσπορίνηςοξέα (MAAs).

3.1. Εκχυλίσματα φυτών

Η βάση δεδομένων των φυσικών ενώσεων (NCs) περιέχει περισσότερες από 320,000 ενώσεις, που αναφέρονται στοSuper Natural II. Από αυτές, ελήφθησαν περισσότερες από 50,000 ενώσειςαπό φυτικά εκχυλίσματα έχουν υποβληθεί στη βάση δεδομένων. Η μεγαλύτερη κατηγορία φυσικών φυτικών εκχυλισμάτων που έχει αποδειχθεί ότι έχουν τα πιο σχετικάδραστηριότητα και τα πιο ευεργετικά αποτελέσματαενάντια στις φωτο-βλάβες που προκαλούνται από την UV-B που έχουν αναφερθεί μέχρι σήμερα είναι αυτέςπου λειτουργούν μέσω ανασταλτικών επιδράσεωνστις οδούς σηματοδότησης (για παράδειγμα, NF-κB, MARK και AP-1),και πρωτεΐνες βιοδείκτη των οδών σηματοδότησης στόχου (για παράδειγμα, COX-2 σε φλεγμονώδησηματοδότηση). Ανασταλτικές επιδράσειςσε αυτές τις οδούς σηματοδότησης διαμορφώνουν περαιτέρω τους στόχους κυτταρικής σηματοδότησηςκαι αντιοξειδωτικές ιδιότητες, για την εξάντληση της παραγωγής ROS. Για παράδειγμα, το εκχύλισμα φρούτου ροδιού έχειαποδεικνύεται ότι αναστέλλει τη φωσφορυλίωση που προκαλείται από την UV-B του NF-κΜονοπάτια B και MARK, σε κανονικές συνθήκεςανθρώπινα επιδερμικά κερατινοκύτταρα (NHEK) [40]. Αναστολή της επαγόμενης από την UV-B ενεργοποίησης του MARK καιNF-κΒ από προανθοκυανιδίνες, μια κατηγορία πολυφαινολών που απομονώνονται από σπόρους σταφυλιού, πολυφαινόλες απόπράσινο τσάι και κερσετίνη από κρεμμύδι, έχουν αναφερθεί [41]. Ρεσβερατρόλη, μια κατηγορία φυσικών φαινολώνπου λαμβάνεται από φλούδα σταφυλιού, κράνμπερι και φιστίκια, έχει την ικανότητα να μειώνει το NF-κΒ ενεργοποίηση [42]. Η COX-2, μια πρωτεΐνη βιοδείκτη του φλεγμονώδους καταρράκτη, αναστέλλεται από φαινολικές ενώσεις, όπως η καφεΐνηοξύ από λευκά σταφύλια [43], καμπφερόλη από σταφύλια [44] και κουρκουμίνη από κουρκουμά [45]. Ολοκληρωμένες μελέτες σε φυσικούς φυτικούς παράγοντες που μπορούν να προστατεύσουν από τη φωτοφθορά που προκαλείται από την UVBέχουν συνοψιστεί σε προηγούμενες αναθεωρήσεις [46–48].

3.2. Αμινοξέα παρόμοια με τη μυκοσπορίνη

Τα αμινοξέα που μοιάζουν με μυκοσπορίνη (MAAs) ανακαλύφθηκαν για πρώτη φορά σε μύκητες και συσχετίστηκαν με αφυσιολογικός ρόλος στη δημιουργία σπορίων που διεγείρεται από το φως. Το 1993, άμεσο αποτέλεσμαως φωτοπροστατευτικόέγινε εμφανές από την ικανότητα της ένωσης να μπλοκάρει τα φωτόνια. Αποκαλύφθηκε ότι τα MAAs μπορούσανεμποδίζει 3 στα 10 φωτόνια να χτυπήσουν έναν κυτταροπλασματικό στόχο στα κυανοβακτήρια [49]. Αυτή η ικανότητα οδήγησεΤα MAA να είναι γνωστά ως κύριο αντηλιακό.Τα συσσωρευμένα στοιχεία έχουν δείξει ότι ορισμένα MAA διαθέτουν πρόσθετες ευεργετικές λειτουργίες. Δικα τουςέντονο δυναμικό φωτοπροστασίας παρατηρήθηκε για πρώτη φορά όταν αποδείχτηκε ότι είναι σαρωτές ROS,μια ικανότητα που προέκυψε από την αντιοξειδωτική τους ικανότητα [14,50]. Επιπλέον, έχουν διακριτές βιολογικές λειτουργίεςέχει αποδειχθεί, συμπεριλαμβανομένης της προστασίας από βλάβες του DNA, της αντιφλεγμονώδους δράσης και της ανασταλτικήςδράση προς AGEs. Αυτές οι πολλαπλές ευεργετικές λειτουργίες καθιστούν τα MAA πολύ ενδιαφέροντα βιομόρια.Περισσότερες λεπτομέρειες αυτών των φυσικών ενώσεων θα αναθεωρηθούν περαιτέρω στην επόμενη ενότητα.

4. Μοριακές ιδιότητες των ΜΑΑ

Σε αυτή την ενότητα, η τρέχουσα βασική κατανόηση των MAA συνοψίζεται σε τρία μέρη — ένα γενικόπεριγραφή των ΜΑΑ, της χημικής τους δομής και των βιοσυνθετικών οδών τους.

4.1. Γενική περιγραφή

Η «μυκοσπορίνη» είναι ένας κοινός όρος που χρησιμοποιείται για τους μεταβολίτες που απορροφούν την υπεριώδη ακτινοβολία μυκήτων που έχουνυποκατεστημένο με υπολείμματα αμινοξέων [51]. Από τη δεκαετία του 1960, τα παράγωγα μυκοσπορίνης, ομαδοποιημένα ως MAAs,έχουν βρεθεί και ταυτοποιηθεί από ένα ευρύ φάσμα οργανισμών, συμπεριλαμβανομένων των θαλάσσιων οργανισμών όπωςόπως τα κόκκινα φύκια, τα θαλάσσια αστέρια, τα κοράλλια, τα δινομαστιγώματα, τα κυανοβακτήρια και οι λειχήνες [12,52]. Τα MAA περιλαμβάνουν αδακτύλιος κυκλοεξενόνης ή κυκλοεξιμιδίου, καθώς η δομή του δακτυλίου χρωμοφόρου πυρήνα τους αντικαθίσταται μευπολείμματα αμινοξέων ή ιμινο αλκοόλες ή κάποιες περαιτέρω τροποποιήσεις (Εικόνα3). Για παράδειγμα, στοη δομή του P334, η θρεονίνη και η γλυκίνη συνδέονται με τις θέσεις C1 και C3 του χρωμοφόρου πυρήναδομή, αντίστοιχα.Τα MAA θεωρούνται τα πιο αποτελεσματικάΕνώσεις που απορροφούν την UV-A στη φύση [53]. MAAsπαρουσιάζουν μέγιστη απορρόφηση εντός του εύρους UV-A και UV-B (από 310 έως 362 nm), με υψηλήμοριακούς συντελεστές εξαφάνισης (ε = 28,100–50,000 M−1 εκ−1 ). Σε οργανισμούς που συσσωρεύουν ΜΑΑ,αυτές οι ενώσεις πιστεύεται ότι συμβάλλουν στην καταστολή του στρες που προκαλείται από την υπεριώδη ακτινοβολία, διαχέονταςπερίσσεια ενέργειας με τη μορφή θερμότητας, χωρίς να δημιουργεί ROS, μετά την απορρόφηση της υπεριώδους ακτινοβολίας. Τα MAA είναιυψηλά υδατοδιαλυτές ενώσεις, λόγω των αμφιτεριονικών ιδιοτήτων τους, που προέρχονται από το αμινοξύ τουςυποκαταστάσεις, και ως εκ τούτου, γενικά συσσωρεύονται στον κυτταροπλασματικό χώρο. Έχει αναφερθεί ότιΤα ΜΑΑ μπορεί να δρουν ως πολυλειτουργικές ενώσεις εντός των κυττάρων. Εκτός από τον προστατευτικό τους ρόλο στην υπεριώδη ακτινοβολία, ένας άλλοςΟ σημαντικός βιολογικός ρόλος των ΜΑΑ είναι οι αντιοξειδωτικές τους ιδιότητες [14]. Άλλες ιδιότητες των MAA,που έχουν προταθεί μέχρι στιγμής, περιλαμβάνουν προστατευτική δράση του DNA [54], αντιφλεγμονώδη δράση [55,56], δραστηριότητα προςπροάγουν την οσμωτική ισορροπία [57,58] και συμμετοχή σε αλληλεπιδράσεις κυττάρου-κυττάρου [13].

Εικόνα 3.Χημικές δομές των επιλεγμένων αμινοξέων που μοιάζουν με μυκοσπορίνη (MAAs)—μυκοσπορίνηγλυκίνη, shinorine, porphyra-334, mycosporine-2-γλυκίνη, palythine και euhalothece-362

4.2. Χημική Δομή

Τα ΜΑΑ μπορούν χονδρικά να χωριστούν σε δύο ομάδες - μονο-υποκατεστημένα ΜΑΑ και δι-υποκατεστημένα ΜΑΑ. Στα μονο-υποκατεστημένα ΜΑΑ, η θέση C3 στη δομή της κυκλοεξενόνης υποκαθίσταται με μια αμινο ένωση. Ένα από τα μονο-υποκατεστημένα ΜΑΑ, η μυκοσπορίνη-γλυκίνη (MG), η οποία είναι ένα κοινό ενδιάμεσο για τη βιοπαραγωγή δι-υποκατεστημένης ΜΑΑ, έχει προταθεί ότι είναι σημαντικό προστατευτικό έναντι της βλάβης από την ηλιακή ακτινοβολία σε θαλάσσιους οργανισμούς, μέσω της εξάλειψης του «Ο. (591. Το μέγιστο απορρόφησης του MC αναφέρεται ότι είναι 310 nm. Από την άλλη πλευρά, τα μέγιστα απορρόφησης των δι-υποκατεστημένα MAAs ποικίλλουν από 320 έως 362 nm, ανάλογα με τον τύπο του υποκαταστάτη, το παράδειγμα, τα μέγιστα απορρόφησης του P334 ( C1: Thr, C3: Gly), παλιθίνη (C1: -NH, C3: Glyand M2G (C1: Gly, C3: Gly) είναι 334, 320 και 331 nm, αντίστοιχα [14]. Σε δι-υποκατεστημένο, το MAAsa πρωτονιώθηκε άτομο αζώτου στην ομάδα ιμίνης, έχει ως αποτέλεσμα το σχηματισμό ενός αμφιτεριόντος που ακολουθείται από σύζευξη και μετεγκατάσταση του θετικού φορτίου στο άτομο αζώτου, πάνω από τη δομή του δακτυλίου του πυρήνα Αυτή η σύζευξη διεγείρει την απορρόφηση της υπεριώδους ακτινοβολίας από τα ΜΑΑ. και μέγιστη απορρόφηση κάθε MAA (14) Περαιτέρω τροποποίηση των υποκαταστατών των MAA με συμπύκνωση, αφυδάτωση, αποκαρβοξυλίωση, οξείδωση, αναγωγή σουλφόνωσης ή γλυκοζυλίωση μπορεί επίσης να τους επηρεάσει. Μέχρι σήμερα, έχουν εντοπιστεί περισσότερα από 30 διαφορετικά MAA. Για τον εντοπισμό και τον χαρακτηρισμό αυτών των MAA, έχουν χρησιμοποιηθεί μια ποικιλία πειραματικών τεχνικών, όπως ανάλυση υγρής χρωματογραφίας υψηλής απόδοσης (HPLC), ανάλυση φασματομετρίας μάζας (MS) συμπεριλαμβανομένης υγρής χρωματογραφίαςLC)-MS, ανάλυση αμινοξέων, φασματοσκοπική ανάλυση υπέρυθρης (IR) , πυρηνικός μαγνητικός συντονισμός (ανάλυση NMR και αέρια χρωματογραφία (ανάλυση GC-MS. Ένας κατάλληλος συνδυασμός αυτών των αναλυτικών τεχνικών, μαζί με τεχνολογικές βελτιώσεις στα αναλυτικά όργανα, ήταν αποτελεσματικός στον χαρακτηρισμό της δομής των MAA (12). Υλικά ΜΑΑ για ανάλυση, προπαρασκευαστικές υγρές χρωματογραφικές τεχνικές έχουν χρησιμοποιηθεί συχνά, μετά την εκχύλιση ΜΑΑ από οργανισμούς που χρησιμοποιούν οργανικούς διαλύτες, όπως μεθανόλη και αιθανόλη (60].