Αντιαγγειογενετική θεραπεία στη διαβητική νεφροπάθεια: ένα δίκοπο μαχαίρι (Επισκόπηση)

edmund.chen@wecistanche.com

Αφηρημένη. Ο διαβήτης και οι συναφείς επιπλοκές του γίνονται μια σοβαρή παγκόσμια απειλή και μια αυξανόμενη επιβάρυνση για την ανθρώπινη υγεία και τα συστήματα υγειονομικής περίθαλψης. Η διαβητική νεφροπάθεια (ΔΝ) είναι η κύρια αιτία τελικού σταδίουΝεφρική Νόσος. Η μη φυσιολογική αγγειογένεση είναι καλά τεκμηριωμένο ότι εμπλέκεται στη μορφολογία και την παθοφυσιολογία του DN. Παράγοντες που προάγουν ή αναστέλλουν την αγγειογένεση διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στο DN. Στην παρούσα ανασκόπηση, επισημαίνονται τα τρέχοντα ζητήματα που σχετίζονται με την αγγειακή νόσο στο DN και συζητούνται οι προκλήσεις στην ανάπτυξη θεραπειών.

Λέξεις-κλειδιά:μη φυσιολογική αγγειογένεση, προαγωγή της αγγειογένεσης, αναστέλλει την αγγειογένεση, αντιαγγειογενετική θεραπεία, νεφρική νόσο

ΕισαγωγήΗ διαβητική νεφροπάθεια (DN) ορίζεται κλινικά ως μικρολευκωματουρία με ή χωρίς άλλες μικροαγγειακές βλάβες ή αγγειοπάθειες, ακολουθούμενη από σταδιακή αύξηση της έκτασης της πρωτεϊνουρίας και μείωση του ρυθμού σπειραματικής διήθησης, σε έναν ασθενή με μακροχρόνιο διαβήτη (1 ). Το DN είναι η κύρια αιτία της χρόνιαςΝεφρική Νόσος(ΧΝΝ) που καταλήγει σε προοδευτικήνεφρώνυπολειτουργία, με ~ 50 τοις εκατό των ασθενών να εξελίσσονται σε νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ESRD) στις ΗΠΑ (2,3). Μελέτες για τη ΔΝ δείχνουν ότι το 20-30 τοις εκατό των ασθενών με διαβήτη τύπου Ι και ΙΙ θα εξελιχθούν σε ΧΝΝ και μπορεί τελικά να εξελιχθούν σε ΕΑΑΑ (4,5). Η δομική βλάβη στο φράγμα σπειραματικής διήθησης, καθώς και η πρωτεϊνουρία είναι το κύριο χαρακτηριστικό της DN, εκτός από τις υπερδομικές αλλοιώσεις, την πάχυνση της σπειραματικής βασικής μεμβράνης, την επέκταση της μεσαγγειακής μήτρας, την οζώδη σπειραματοσκλήρωση, την αρτηριακή υαλίνωση, την αποκρυπτική αποξήλωση του ποδιού. (6). Η εμφάνιση αυτών των τραυματισμών οφείλεται στην ανισορροπία μεταξύ των καταστροφικών παραγόντων (όπως τελικά προϊόντα προχωρημένης γλυκοζυλίωσης, ελεύθερες ρίζες, ανοσοποιητικούς παράγοντες και προφλεγμονώδη και προϊνωτικά μόρια) και προστατευτικών παραγόντων (όπως αντιφλεγμονώδεις παράγοντες, αντιφλεγμονώδεις παράγοντες. μόρια ‑ROS και αντιϊνωτικά μόρια) στονεφρό(7‑11).

Το CISTANCHE ΘΑ ΒΕΛΤΙΩΣΕΙ ΤΗ ΝΕΦΡΙΚΗ/ΝΕΦΡΙΚΗ ΝΟΣΟ

Αν και τα σπειραματικά μεσαγγειακά κύτταρα και τα ποδοκύτταρα θεωρούνται οι κύριοι μεσολαβητές της DN, η βλάβη του μικροαγγειακού συστήματος που προκαλείται από τον διαβήτη διαδραματίζει επίσης βασικό ρόλο στην παθογένεση. Παρόμοια με τη διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια, η βιοψία σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 1 έδειξε αυξημένη σπειραματική τριχοειδική πυκνότητα και αυξημένο αριθμό σπειραματικών απαγωγών αρτηριδίων που προκλήθηκαν από σπειραματική νεοαγγείωση (12,13). Επιπλέον, η σπειραματική έκφραση των αγγειακών αυξητικών παραγόντων, συμπεριλαμβανομένης της αγγειογενίνης και του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF) αυξάνεται (12,14,15), γεγονός που μπορεί να προκαλέσει DN προάγοντας αγγειακή διαρροή και μειώνοντας την ηλεκτρική αντίσταση του ενδοθηλίου (14,16).

Προς το παρόν, η θεραπεία της DN στοχεύει κυρίως στον έλεγχο των επιπέδων γλυκόζης στο αίμα και στη μείωση της αρτηριακής πίεσης χρησιμοποιώντας συγκεκριμένους τύπους φαρμάκων για την αρτηριακή πίεση που μπλοκάρουν το σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAAS). Οι αναστολείς RAAS έχει αποδειχθεί ότι επιδεικνύουν νεφρική προστασία σε ασθενείς με DN, αλλά δεν είναι πάντα βέβαιο εάν η αποτελεσματικότητά τους είναι επαρκής. Ομοίως, σε μεγάλες κλινικές δοκιμές, ο αυστηρός έλεγχος της γλυκόζης στο αίμα έχει οδηγήσει σε ασυνεπή οφέλη για ασθενείς μεΝεφρική Νόσος. Επομένως, από τη στιγμή που εμφανιστεί εμφανής DN, εκτός από τη χρήση αναστολέων RAAS για τον έλεγχο της αρτηριακής πίεσης και της γλυκόζης του αίματος, απαιτούνται επίσης ειδικές θεραπείες για τους υποκείμενους μηχανισμούς για την πρόληψη της εξέλιξης της DN σε ESRD. Σε πολλά πειράματα σε ζώα, η αγγειογένεση έχει αποδειχθεί ότι είναι ένας πιθανός στόχος για την έγκαιρη θεραπεία της DN. Ο VEGF είναι ο κύριος μεσολαβητής της ανώμαλης διαβητικής σπειραματικής αγγειογένεσης. Αν και τα ευεργετικά αποτελέσματα των αντισωμάτων anti-VEGF έχουν επιβεβαιωθεί σε πειράματα σε διαβητικά ζώα, πρόσφατα βασικά και κλινικά στοιχεία έχουν δείξει ότι ο αποκλεισμός της σηματοδότησης του VEGF μπορεί να οδηγήσει σε πρωτεϊνουρία καινεφρώνθρομβωτική μικροαγγειοπάθεια (17), υποδεικνύοντας τη σημασία των φυσιολογικών επιπέδων του VEGF στηννεφρό. Επομένως, η αντιαγγειογενετική θεραπεία του DN θα πρέπει να εξαλείφει την υπερβολική αγγειογενετική απόκριση των σπειραμάτων χωρίς να επιταχύνει την ενδοθηλιακή βλάβη. Ορισμένοι ενδογενείς αντιαγγειογενετικοί παράγοντες, όπως η χρώση όγκου και η ενδοστατίνη, αναστέλλουν την υπερβολική ενεργοποίηση των ενδοθηλιακών κυττάρων, αλλά δεν εμποδίζουν ειδικά τη μεταγωγή σήματος του VEGF. Επιπλέον, ο νέος αντι-αγγειογενής παράγοντας vasohibin-1 (VASH1) που προέρχεται από το ενδοθηλιακό βελτιώνει την ανοχή στο στρες και την επιβίωση των ενδοθηλιακών κυττάρων και αναστέλλει την υπερβολική αγγειογένεση. Αυτοί οι αντιαγγειογενετικοί παράγοντες έχει αποδειχθεί ότι αναστέλλουν την πρωτεϊνουρία και τις σπειραματικές αλλαγές σε μοντέλα διαβητικών ποντικών (18). Επομένως, οι αντιαγγειογενετικές θεραπείες με πολλά υποσχόμενα φάρμακα μπορεί να βελτιώσουν τη νεφρική πρόγνωση ασθενών με πρώιμο DN. Στην παρούσα ανασκόπηση, συνοψίζονται ο σχηματισμός και οι πιθανές αιτίες ανώμαλης αγγειογένεσης στο DN και συζητούνται ολοκληρωμένες σχετικές θεραπευτικές επιλογές, με στόχο την ανάδειξη πιθανών νέων οδών για μελλοντική έρευνα και κλινική θεραπεία.

Μη φυσιολογική αγγειογένεση στο DNΗ αγγειογένεση αναφέρεται στη φυσιολογική και παθολογική διαδικασία της νεοαγγείωσης που βασίζεται σε ήδη υπάρχοντα αγγεία. Συνδέεται με την εμβρυογένεση, την επούλωση τραυμάτων, την ανάπτυξη και μετάσταση όγκων, την αθηροσκλήρωση και τις φλεγμονώδεις νόσους του ανθρώπου (19). Η μη φυσιολογική αγγειογένεση συνδέεται πάντα με τη μορφολογία και την παθοφυσιολογία του DN. Αρχικά, αναφέρθηκε ότι ο σχηματισμός νέων αιμοφόρων αγγείων στα σπειράματα ασθενών με διαβήτη τύπου Ι και ΙΙ αντιπροσώπευε ανώμαλη αγγειογένεση (12,20,21) και ανώμαλα αιμοφόρα αγγεία ανακαλύφθηκαν στην περιοχή του σπειραματικού θύσανος, τον σπειραματικό αγγειακό πόλο , και κάψουλα Bowman (21,22). Ένας μεγάλος αριθμός προαγγειογενετικών και αντιαγγειογενετικών παραγόντων εμπλέκονται στη ρύθμιση της αγγειογένεσης, όπως ο VEGF, οι αγγειοποιητίνες, οι αυξητικοί παράγοντες ινοβλαστών (FGF), ο αυξητικός παράγοντας μετασχηματισμού-1 ​​(TGF-1) και η εφρίνη, μεταξύ άλλων.

Το CISTANCHE ΘΑ ΒΕΛΤΙΩΣΕΙ ΤΗΝ ΝΕΦΡΙΚΗ/ΝΕΦΡΙΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ

Προαγγειογενείς παράγοντες VEGFs. Όπως παρουσιάζεται στον Πίνακα Ι, ο VEGF ή ο VEGF-A είναι ένας κρίσιμος επαγωγέας της αγγειογένεσης και η έκφρασή του στο σπείραμα εμπλέκεται στην παθογένεση του DN. Έχει προταθεί ότι η ρυθμιζόμενη με οξυγόνο πρωτεΐνη 150 kDa (ORP150) μπορεί να εμπλέκεται στην ανάπτυξη πρωτεϊνουρίας ρυθμίζοντας την έκκριση VEGF στο DN, καθώς η έκφραση του ORP150 ρυθμίζεται προς τα πάνω σε ασθενείς με DN (23). Αποκλεισμός της σηματοδότησης VEGF με τον αναστολέα κινάσης τυροσίνης του υποδοχέα pan-VEGF, SU5416, βελτιωμένη διαβητική (τύπου II) λευκωματουρία σε μοντέλο ποντικού (24). Η χορήγηση εξουδετερωτικών αντισωμάτων anti-VEGF σε διαβητικά ζώα τύπου Ι και ΙΙ μείωσε την πρωτεϊνουρία και τη σπειραματική υπερτροφία (16,25,26). Η θεραπεία με ρεσβερατρόλη, μια πολυφαινόλη με αντιαγγειογενετική δράση, μείωσε την αύξηση της σπειραματικής διαμέτρου, της συσσώρευσης μεσαγίου, του πάχους της σπειραματικής βασικής μεμβράνης και της νεφρικής ίνωσης σε ένα μοντέλο αρουραίου DN, μειώνοντας την έκφραση προαγγειογόνων παραγόντων, όπως π.χ. VEGF (27). Η Chemerin είναι ένας παράγοντας των λιποκυττάρων που συμμετέχει στη ρύθμιση της φλεγμονής. Μια προηγούμενη μελέτη ανέφερε ότι η έκφραση της chemerin και του VEGF συσχετίστηκε με φλεγμονώδεις παράγοντες καινεφρική λειτουργίασε μοντέλο αρουραίου DN (28). Οι ενδοϋαλώδεις ενέσεις αναστολέων VEGF μπορεί να οδηγήσουν σε χρόνια μείωσηνεφρική λειτουργία(29). Επιπλέον, η ενεργοποίηση του ενεργοποιημένου με πρωτεάση υποδοχέα 2 (PAR2) μπορεί γενικά να επιδεινώσει το διαβητικόΝεφρική Νόσος, αλλά το PAR2 μπορεί να προστατεύσει από τον αναστολέα VEGF που προκαλείταινεφρική βλάβη (30).

Το γονίδιο VEGF-A παράγει πέντε στενά συνδεδεμένους υποτύπους μέσω εναλλακτικού ματίσματος, και το πιο άφθονα εκφρασμένο είδος είναι το VEGF-A165, το οποίο κωδικοποιεί μια γλυκοπρωτεΐνη με 20 τοις εκατό ομολογία με τις αλυσίδες Α και Β του αυξητικού παράγοντα που προέρχεται από αιμοπετάλια (PDGF) (31). ). Η νεφρική έκφραση του γονιδίου VEGF-A αυξάνεται στα αρχικά στάδια και παραμένει υψηλή στα τελευταία στάδια του διαβήτη σε αρουραίους (32). Υπήρξαν αμφιλεγόμενα αποτελέσματα σχετικά με την έκφραση του VEGF-A στα σπειράματα του DN. Η ανοσοϊστοχημική ανάλυση της βιοψίας νεφρού έδειξε ότι η έκφραση του VEGF-A στα σπειράματα αυξήθηκε στα αρχικά στάδια της DN (33). Ωστόσο, η έκφραση του mRNA του VEGF-A στα σπειράματα ασθενών με DN μειώθηκε με ανάλυση μικροσυστοιχίας ολιγονουκλεοτιδίων (34). Η αύξηση της έκφρασης του VEGF-A στον ορό ασθενών με διαβήτη τύπου ΙΙ σχετίζεται με τον έλεγχο της γλυκόζης στο αίμα, τα υψηλά επίπεδα της ευαίσθητης C-αντιδρώσας πρωτεΐνης και την πρωτεϊνουρία, υποδηλώνοντας ότι ο VEGF-A είναι ένας βιοδείκτης διαβητικής φλεγμονής και νεφροπάθειας. 35). Τα επίπεδα VEGF-A στον ορό συσχετίζονται σημαντικά με τον επαγόμενο από την υποξία παράγοντα-1 (HIF-1) και τον αυξητικό παράγοντα-1 που μοιάζει με ινσουλίνη (IGF-1), ο οποίος υποτίθεται ότι σχετίζεται με την παθογένεση του DN (36). Τα ετερόζυγα ποντίκια με έλλειψη VEGF-A ειδικών για ποδοκύτταρα εμφάνισαν πρωτεϊνουρία και σπειραματική ενδοθηλιακή βλάβη παρόμοια με την προεκλαμψία, ενώ τα ποντίκια που υπερέκφραζαν VEGF-A165 ειδικά για τα ποδοκύτταρα εμφάνισαν σημαντική εντυπωσιακή καταρρέουσα σπειραματοπάθεια (37). Ο VEGF-A μειώνει τα επίπεδα του ανασταλτικού παράγοντα Η του συμπληρώματος στονεφρό,και αυτή η γνωστή γενετική αλλοίωση είναι χαρακτηριστικό της κληρονομικής θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας, υποδηλώνοντας ότι ο VEGF-A εμπλέκεται στην τοπική ρύθμιση του συστήματος του συμπληρώματος (38). Υπό τον έλεγχο του ‑l προαγωγέα αντιθρυψίνης, διαγονιδιακά κουνέλια που εκφράζουν VEGF-A165 στονεφρόκαι το ήπαρ εμφάνισαν επίσης προοδευτική πρωτεϊνουρία και νεφρική δυσλειτουργία, πρώιμη σπειραματική τριχοειδική υπερπλασία και υπερτροφία των ποδοκυττάρων, όψιμη σπειραματική σκλήρυνση και κατάρρευση σπειραματικής λάχνης (39).

Οι Eremina et al (40) διαπίστωσαν ότι όταν το γονίδιο VEGF-A διαγράφηκε υπό όρους από τα ποδοκύτταρα των ενήλικων ποντικών, παρατηρήθηκε αύξηση της πρωτεϊνουρίας, του θρόμβου και της απόφραξης του τριχοειδούς δακτυλίου στα τριχοειδή αγγεία και η διόγκωση των ενδοθηλιακών κυττάρων, η οποία είναι παρόμοια με τη θρομβωτική νεφρική μικροαγγειοπάθεια (40). Από την άλλη πλευρά, η υπερέκφραση του VEGF-A σε ποδοκύτταρα ενήλικων διαγονιδιακών ποντικών οδηγεί σε πρωτεϊνουρία, διεύρυνση σπειραμάτων, πάχυνση της σπειραματικής βασικής μεμβράνης, μεσαγγειακή επέκταση και εξαφάνιση των ποδοκυττάρων (41). Επιπλέον, η υπερέκφραση του μεταλλαγμένου VEGF-A, που διεγείρει επιλεκτικά τον VEGFR-2, οδηγεί σε επέκταση της μεσαγγειακής μήτρας και πολλαπλασιασμό των ενδοθηλιακών κυττάρων (42). Σε μια ελεγχόμενη με περίπτωση μελέτη, φάνηκε ότι ο VEGF-A ορού ήταν πιο προτιμότερος από εκείνον στο πλάσμα ως δείκτης που αντικατοπτρίζει τον διαβητικό έλεγχο σε ασθενείς με διαβήτη τύπου II, καθώς ένα μεγάλο μέρος του VEGF-A προέρχεται από αιμοπετάλια (35).Κάκωση νεφρούαποτράπηκε εν μέρει με τη χρήση του DAVIT, ενός φυσικού εκχυλίσματος Vaccinium myrtillus (μύρτιλο) και Hippophae Rhamnoides (ιπποφαές), λόγω της αλλοίωσης του ματίσματος του VEGF-A στο DN τύπου II, ιδιαίτερα με τη δελφινιδίνη (43).

Ο VEGF είναι ένας αυξητικός παράγοντας που δεσμεύει την ηπαρίνη ειδικός για τα αγγειακά ενδοθηλιακά κύτταρα για την προώθηση της αγγειογένεσης in vivo (44). Ο VEGF-A αυξάνει την αγγειακή διαπερατότητα και τη χημειοταξία των μονοκυττάρων (45,46). Ο VEGF-A συνδέεται με τον υποδοχέα κινάσης τυροσίνης VEGFR-1 (Flt-1) και VEGFR-2 (KDR/Flk-1), ενεργοποιώντας τους (47). Το αγγειογενετικό σήμα προέρχεται κυρίως από τη δέσμευση του VEGF-A με τον VEGFR-2, ενώ ο VEGFR-1 μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως αρνητικός ρυθμιστής του VEGF-A, τουλάχιστον υπό ορισμένες συνθήκες, όπως η εμβρυογένεση (1). Επιπλέον, η ενεργοποίηση του VEGFR-2 αναστέλλει την απόπτωση των ενδοθηλιακών κυττάρων μέσω μιας οδού PI3K Akt (48). Η συνεργιστική επίδραση της υπεργλυκαιμίας και των αυξημένων επιπέδων VEGF-A στη διαβητική σπειραματοπάθεια μπορεί να εξηγηθεί από τη μοναδική υπόθεση της «αποσύνδεσης VEGF-ενδοθηλιακού μονοξειδίου του αζώτου (NO)» (49,50). Ο VEGF-B εκφράζεται κυρίως σε νεφρικά μυελικά σωληναριακά κύτταρα, αλλά όχι στα σπειράματα και ο υποδοχέας του, VEGFR-1, εκφράζεται στα ενδοθηλιακά κύτταρα (51). Η αναστολή του VEGF-B μπορεί να αποτρέψει ιστολογικές αλλαγές και νεφρική δυσλειτουργία σε διαβητικούς ποντικούς και ιδιαίτερα να εμποδίσει τη λιποτοξικότητα των ποδοκυττάρων και να βελτιώσει την αντίσταση στην ινσουλίνη (52).

Το CISTANCHE ΘΑ ΒΕΛΤΙΩΣΕΙ ΤΗ ΝΕΦΡΙΚΗ/ΝΕΦΡΙΚΗ ΛΟΙΜΩΞΗ

Αγγειοποιητίνες (Angs). Τα Ang είναι μια οικογένεια αγγειακών αυξητικών παραγόντων που ρυθμίζουν την αγγειακή αναδιαμόρφωση, την ωρίμανση και τη σταθερότητα. Η οικογένεια Ang περιλαμβάνει Ang1, Ang2 και Ang4 (ανθρώπινο ομόλογο γονίδιο του ποντικού Ang3) και αλληλεπιδρούν με υποδοχείς κινάσης τυροσίνης (Tie1 και Tie2). Η σηματοδότηση Ang-Tie εμπλέκεται σε διαφορετικές διαδικασίες αγγειακής ανάπτυξης και αναδιαμόρφωσης σε διάφορες ασθένειες. Το ένζυμο μετατροπής της αγγειοτενσίνης (ACE) ρυθμίζει επίσης την αγγειακή αντιδραστικότητα ρυθμίζοντας την παραγωγή μονοξειδίου του αζώτου (NO) (53,54). Σε διαβητικά ποντίκια τύπου 1 που προκαλούνται από στρεπτοζοτοκίνη (STZ), η αλλαγή του περιβάλλοντος των αγγειακών αυξητικών παραγόντων περιλαμβάνει μείωση των επιπέδων Ang1, αύξηση των επιπέδων VEGF-A, μείωση της έκφρασης του διαλυτού VEGFR1 και αύξηση της φωσφορυλίωσης του VEGFR2 (55). . Αυτή η αλλοίωση συνοδεύεται από σημαντική πρωτεϊνουρία, νεφρική υπερτροφία, υπερδιήθηση, υπερδομικές αλλαγές των σπειραμάτων και ανώμαλη αγγειογένεση (55). Η επαγώγιμη εξάντληση του Ang1 από τα ποδοκύτταρα μπορεί να μειώσει την πρωτεϊνουρία κατά 70 τοις εκατό και να αποτρέψει τον πολλαπλασιασμό των σπειραματικών ενδοθηλιακών κυττάρων που προκαλείται από τον διαβήτη (55). Τα επίπεδα Ang2 αυξάνονται σημαντικά σε μοντέλα αρουραίων με ένεση STZ και σε διαβητικούς ασθενείς (56). Η πρωτεΐνη ολιγομερούς μήτρας του χόνδρου (COMP)-Ang1, μια συνθετική διαλυτή, σταθερή και ισχυρή παραλλαγή Ang1, μπορεί να φωσφορυλιώσει τον υποδοχέα Tie2 και το Akt και να προάγει την αγγειογένεση in vitro και in vivo (57). Οι Lee et al (58) διαπίστωσαν ότι η χορήγηση COMP-Ang1 σε ένα μοντέλο διαβήτη τύπου 2 μείωσε τη μεσαγγειακή διαστολή, την πάχυνση της βασικής μεμβράνης και την πρωτεϊνουρία και βελτίωσε σημαντικά την υπεργλυκαιμία (58). Η εκ νέου παράδοση του Ang1 αύξησε τη φωσφορυλίωση ser1177 της συνθάσης του νιτρικού οξειδίου του ενδοθηλίου για να διατηρήσει τα επίπεδα ΝΟ, και επομένως, την ακεραιότητα των τριχοειδών αγγείων και των ενδοθηλιακών κυττάρων (59,60). Η υπερέκφραση της ειδικής για τα ποδοκύτταρα Ang1 συμβάλλει στη σταθερότητα των τριχοειδών αγγείων, παράλληλα με τον μειωμένο πολλαπλασιασμό των σπειραματικών ενδοθηλιακών κυττάρων στο DN (55,61).

FGFs.Προτάθηκε ότι ο FGF-1 έχει ευεργετική αντιφλεγμονώδη και νεφρική προστατευτική δράση in vivo. Ο ανασυνδυασμένος FGF1 ανέστειλε σημαντικά τη νεφρική φλεγμονή, τη σπειραματική και σωληναριακή βλάβη και τη νεφρική ανεπάρκεια σε διαβητικούς ποντικούς τύπου Ι και ΙΙ (62). Το FGF1 μπορεί να διορθώσει την υπεργλυκαιμία σε ποντίκια τύπου II, αλλά όχι σε διαβητικούς τύπου Ι (62,63). Η χορήγηση του FGF21 μπορεί να αποτρέψει τη συσσώρευση νεφρικών λιπιδίων, το οξειδωτικό στρες, τη φλεγμονή και την ίνωση σε ποντίκια μετά από θεραπεία με υπερβολικά λιπαρά οξέα ή STZ (64). Το κυκλικό RNA, CIRC_0080425, αύξησε σημαντικά την έκφραση του FGF11, μέσω ανταγωνιστικής δέσμευσης με miR-24-3p, προάγοντας έμμεσα το DN (65). Το FGF21 ρυθμίζει αρνητικά τη διαδικασία EMT που προκαλείται από τη σηματοδότηση TGF--MDM2/Smad2/3 ενεργοποιώντας τη οδό σηματοδότησης Akt/MDM2/p53, έτσι ώστε να αποτραπεί η νεφρική ίνωση στο DN (66). Αντίθετα, στο DN, τα επίπεδα FGF21 στον ορό σχετίζονται με τη σοβαρότητα της πρωτεϊνουρίας και την ταχεία απώλεια του ρυθμού σπειραματικής διήθησης, που μπορεί να είναι βιοδείκτης κακής πρόγνωσης (67). Τα επίπεδα του FGF21 στον ορό συνδέονται στενά με την εμφάνιση νεφροπάθειας σε ασθενείς με διαβήτη τύπου II και είναι ένας ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας της λειτουργικής νεφρικής απώλειας (68). Ο FGF21 εκφράζεται σε σπειραματικά μεσαγγειακά κύτταρα και σε νεφρικά σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα διαβητικών ποντικών (69) και ο αποκλεισμός της έκφρασης του FGF21 μπορεί να επιδεινώσει την ινογένεση σε μεσαγγειακά κύτταρα που προκαλείται από υψηλή γλυκόζη (70).

Παράγοντες που σχετίζονται με τον διαβήτη μπορεί να επηρεάσουν τα επίπεδα του FGF23 στο πλάσμα, τα οποία σχετίζονται με την εξέλιξη της ΧΝΝ (71). Τα υψηλά επίπεδα FGF23 φαίνεται να συμβάλλουν σε αυξημένους κινδύνους καρδιαγγειακής νόσου και θνησιμότητας σε ασθενείς με διαβήτη τύπου ΙΙ και αυτός ο κίνδυνος αυξάνεται σημαντικά σε DN (72). Επομένως, η σηματοδότηση FGF/FGFR στο DN είναι πιο πιθανό να προκαλέσει ίνωση. Ο ρόλος τους στην αγγειογένεση δεν είναι άμεσος αλλά αντιθέτως μεσολαβείται μέσω ρύθμισης των μελών της οικογένειας RTK, όπως οι υποδοχείς Eph και οι PDGFRs (73). TGF-1. Σε πειράματα σε ζώα, τα εξουδετερωτικά αντισώματα TGF-1 και οι αναστολείς μεταγωγής σήματος TGF-1 μπορούν να ανακουφίσουν αποτελεσματικά τη νεφρική ίνωση DN (74). Ωστόσο, μια κλινική μελέτη εξουδετερωτικών αντισωμάτων TGF-1 απέτυχε να αποδείξει επαρκή επίδραση σενεφρική λειτουργίασε DN (74).

Αναστολείς αγγειογένεσης Πρωτεΐνες εκκρίσεως κυττάρων. (i) Παράγοντας που προέρχεται από χρωστικό επιθήλιο (PEDF).Το PEDF καθαρίστηκε αρχικά από τα επιθηλιακά κύτταρα της ανθρώπινης χρωστικής του αμφιβληστροειδούς (75) και αναγνωρίστηκε περαιτέρω ως μέλος της οικογένειας αναστολέων πρωτεάσης σερίνης (Serpin) (76). Οι Dawson et al (77) διαπίστωσαν ότι το PEDF ανέστειλε τον πολλαπλασιασμό των ενδοθηλιακών κυττάρων με δοσοεξαρτώμενο τρόπο. Ως εκ τούτου, το PEDF θεωρείται ως ο πιο ισχυρός ενδογενής αναστολέας αγγειογένεσης. Η σύγκριση της περιεκτικότητας του PEDF στο υδατοειδές υγρό ασθενών με πολλαπλασιαστική διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια (PDR) και μη PDR έδειξε ότι τα επίπεδα του PEDF στο πρώτο μειώθηκαν σημαντικά, γεγονός που υποδηλώνει ότι το PEDF ήταν ο κύριος αναστολέας της ανώμαλης αγγειογένεσης στους ανθρώπινους οφθαλμικούς ιστούς (78 ). Η υπερέκφραση του PEDF σε διαγονιδιακά ποντίκια μπορεί να αναστείλει αποτελεσματικά τη νεοαγγείωση του αμφιβληστροειδούς (79). Η έκφραση PEDF μειώνεται στο DN (80,81) και η χορήγηση ανασυνδυασμένης πρωτεΐνης PEDF αναστέλλει επιτυχώς τη νεοαγγείωση του αμφιβληστροειδούς σε ένα μοντέλο διαβήτη αρουραίου (82). Ο πιθανός μηχανισμός του PEDF μπορεί να σχετίζεται με τον αποκλεισμό της οδού σηματοδότησης Wnt (83), καθώς η αναστολή της οδού σηματοδότησης Wnt/-κατενίνης μπορεί να ανακουφίσει την αγγειακή διαρροή του αμφιβληστροειδούς και να αναστείλει την αγγειογένεση σε διαβητικούς αρουραίους (84). Το PEDF μπορεί επίσης να μπλοκάρει τη σηματοδότηση της p38 MAPK-GSK3--κατενίνης (85,{86) και να μειώσει σημαντικά την παραγωγή ATP σε συμφωνία με την άμεση δέσμευση στη συνθάση ATP της κυτταρικής επιφάνειας για την άσκηση της αντι-αγγειογενετικής δράσης (87). Το PEDF είναι σε θέση να μπλοκάρει την επαγόμενη από τον VEGF αγγειογένεση μέσω μιας οδού που εξαρτάται από τη εκκριτάση και αποτρέποντας τη διάσταση της στενής σύνδεσης του ενδοθηλίου και της σύνδεσης προσκολλήσεων (88).

Πρωτεΐνη που δεσμεύει την καλλικρεΐνη (KBP/καλλιστατίνη).Η πρωτεΐνη που δεσμεύει την καλλικρεΐνη (KBP), που ονομάζεται επίσης SERPINA3K, αναγνωρίστηκε στο ανθρώπινο πλάσμα ως Serpin (89). Η KBP συντίθεται και εκκρίνεται κυρίως από το ήπαρ και μπορεί να συνδεθεί με την καλλικρεΐνη στους ανθρώπινους ιστούς, αναστέλλοντας τη λειτουργία της (90). Η KBP ασκεί πλειοτροπικά αποτελέσματα στη χαλάρωση των αιμοφόρων αγγείων και αναστέλλει την αγγειογένεση και το αντιοξειδωτικό στρες (90,91). Αυξημένα επίπεδα κυκλοφορούσας KBP ανευρίσκονται σε διαβητικούς ασθενείς με μικροαγγειακές επιπλοκές (91), που πιθανότατα οφείλεται στη δέσμευση της KBP με το LRP6, αναστέλλοντας έτσι τον πολλαπλασιασμό των ενδοθηλιακών κυττάρων ανταγωνίζοντας την κλασική οδό σηματοδότησης Wnt (92). Σε ένα μοντέλο αμφιβληστροειδοπάθειας που προκαλείται από οξυγόνο (OIR), η υπερέκφραση της KBP μείωσε την αγγειογένεση του αμφιβληστροειδούς που προκαλείται από υποξία και την αγγειακή διαπερατότητα (93).

Θρομβοσπονδίνη (TSP)-1. Τα TSP είναι μια οικογένεια γλυκοπρωτεϊνών που δεσμεύουν το ασβέστιο που εκκρίνονται από την πλειονότητα των κυτταρικών τύπων και συμμετέχουν σε παροδικές ή μακροπρόθεσμες αλληλεπιδράσεις με άλλα συστατικά εξωκυτταρικής μήτρας, που ονομάζονται μητροκυτταρικές πρωτεΐνες. Το TSP-1 εκκρίνεται κυρίως από τα αιμοπετάλια, τα ενδοθηλιακά κύτταρα και τα καρκινικά κύτταρα και υπάρχει στο πλάσμα και την εξωκυτταρική μήτρα. Το TSP-1 θεωρείται ως ρυθμιστής της αγγειογένεσης μέσω αλληλεπιδράσεων με την ιντεγκρίνη v3, MMP9, VEGF, FGF-2, MMP-2 και TIMP-2 (94). Σε επίπεδο αμφιβληστροειδούς, το TSP‑1 υποστηρίζει τη δομή των κυττάρων του επιθηλίου με χρωστική του αμφιβληστροειδούς και αναστέλλει την προσκόλληση των αγγειακών ενδοθηλιακών κυττάρων (95). Μια in vivo μελέτη που διεξήχθη σε αρσενικά ποντίκια Akita/ plus με έλλειψη TSP-1 επιδείνωσε την παθολογική αγγειογένεση της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας (96).

Το TSP‑1 έχει συγκεκριμένους υποδοχείς κυτταρικής επιφάνειας, συμπεριλαμβανομένων των CD36 και CD47 (97). Η δέσμευση TSP-1/CD36 αποδείχθηκε ότι ενεργοποιεί την απόπτωση προκαλώντας p38 και Jun N-τερματική κινάση, και στη συνέχεια την έκφραση της κυτταρικής επιφάνειας του Fas-L. Η απολίνωση του Fas από το Fas-L διέγειρε έναν καταρράκτη κασπασών και τελικά τον αποπτωτικό κυτταρικό θάνατο (98). Το TSP‑1/CD47 είναι ένας σημαντικός παράγοντας που μεσολαβεί στη μικροαγγειακή δυσλειτουργία που προκαλείται από MWCNT, η οποία διαταράσσει τη σηματοδότηση •ΝΟ και ενισχύει τις αλληλεπιδράσεις λευκοκυττάρων-ενδοθηλίου (99).

Διαλυτή κινάση τυροσίνης-1 παρόμοια με FMS (sFLT-1). SFLT‑1είναι μια διαλυτή μορφή του VEGFR-1, η οποία μπορεί να συνδεθεί με τους VEGF-A, VEGF-B και είναι ένας ισχυρός ανταγωνιστής του VEGF (100). Η υπερέκφραση του sFLT-1 σε ποδοκύτταρα ποντικών βελτιώνει τη διαβητική σπειραματοπάθεια και την πρωτεϊνουρία (100). Η υπερέκφραση του sFlt-1 που προκαλείται από τον αδενοειδές ιό σε ποντικούς db/db μπορεί να μειώσει τη λευκωματουρία και να βελτιώσει τον τραυματισμό των ποδοκυττάρων (101). Πρωτεϊνουρία που προκαλείται από sFlt-1 από αδενοϊό και σπειραματικό ενδοθηλιακό πολλαπλασιασμό παρόμοιο με την ανεπάρκεια VEGF-A σε ποντικούς (102).

VASH‑1.Η vasohibin είναι ένας ρυθμιστής αρνητικής ανάδρασης που προέρχεται από το ενδοθήλιο της αγγειογένεσης, ο οποίος μπορεί να προκληθεί από τον VEGF στα ενδοθηλιακά κύτταρα (103). Ορισμένα υπολείμματα βασικών αμινοξέων στο C-τελικό άκρο του VASH-1 είναι σημαντικά για τη δέσμευση της ηπαρίνης και τις αντι-αγγειογενετικές δραστηριότητές του (104). Η έκκριση και η αντιαγγειογενετική δράση του VASH-1 απαιτούν τη συνέκφραση μικρής πρωτεΐνης που δεσμεύει τη αγγειοϊβίνη (105). Ο μηχανισμός μπορεί να σχετίζεται με την αποικοδόμηση του HIF-1, η οποία προκαλείται από την προλυλ υδροξυλάση (106). Το VASH-1 αυξάνει την ανοχή στο στρες των ενδοθηλιακών κυττάρων και προάγει την επιβίωσή τους (107). Το νοκ-άουτ του γονιδίου VASH-1 μπορεί να προκαλέσει γήρανση των ενδοθηλιακών κυττάρων, τα οποία είναι επιρρεπή στο θάνατο λόγω κυτταρικού στρες (108), ενώ η υπερέκφραση του VASH-1 έκανε τα ενδοθηλιακά κύτταρα ανθεκτικά στην πρόωρη γήρανση και τον κυτταρικό θάνατο που προκαλείται από το στρες και αύξησε την έκφραση του υπεροξείδιο δισμουτάσης 2 και σιρτουΐνη 1 (108). Ο αριθμός των VASH-1-θετικών κυττάρων συσχετίστηκε θετικά με τη θετική περιοχή VEGFR-2 και το σχηματισμό ημισελήνου (109). Η υπερέκφραση VASH-1 μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη σπειραματική υπερτροφία, τη σπειραματική διήθηση, την πρωτεϊνουρία και την επέκταση της σπειραματικής ενδοθηλιακής περιοχής σε διαβητικούς ποντικούς (18). Το ανασυνδυασμένο ανθρώπινο VASH-1 μπλόκαρε επίσης τη φωσφορυλίωση του VEGFR-2 που προκαλείται από υψηλή γλυκόζη με δοσοεξαρτώμενο τρόπο (18). Διαβήτης τύπου Ι που προκαλείται από STZ, αυξημένη πρωτεϊνουρία, σπειραματική υπερτροφία, συσσώρευση μεσαγγείου θεμέλιας ουσίας και μειωμένη διαφραγματική πυκνότητα σε ετερόζυγα ποντίκια VASH-1 (110). Η θετική περιοχή του σπειραματικού CD31 και η έκφραση του VEGF-A στονεφρότων ετερόζυγων ποντικών με έλλειψη VASH-1 ήταν υψηλότερη σε σύγκριση με τα διαβητικά ποντίκια άγριου τύπου (110). Το ενδογενές VASH-1 μπορεί να αποτρέψει την αγγειογένεση των διαβητικών σπειραμάτων και τη φλεγμονή, καθώς η αντιφλεγμονώδης δράση του ενδογενούς VASH-1 έχει επίσης επιβεβαιωθεί σε ένα μοντέλο μονόπλευρης απόφραξης ουρητήρα (111).

Μεταλλοπρωτεϊνάσες μήτρας (MMPs). Η έκφραση της MMP-7 αυξάνεται στους ιστούς της νεφρικής βιοψίας ασθενών με διαβητική νεφροπάθεια και τα επίπεδά της συνδέονται στενά με την αφθονία της -Catenin (112).Υδρολυτικά θραύσματα πρόδρομων πρωτεϊνών(i) Ενδοστατίνη. Η ενδοστατίνη, ένας υποτιθέμενος αντιαγγειογενής παράγοντας, είναι ένα πρωτεολυτικό θραύσμα 20 kDa του κολλαγόνου XVIII (113). In vitro, μπορεί να αναστείλει τον πολλαπλασιασμό, τη μετανάστευση και τον σχηματισμό καθετήρα των ενδοθηλιακών κυττάρων που προκαλούνται από τον VEGF (114). Η αλληλεπίδραση μεταξύ ενδοστατίνης και ιντεγκρίνης 5 1 είχε ως αποτέλεσμα την αναστολή

του FAK και της επακόλουθης αναστολής του MAPK (115). Η ενδοστατίνη αναστέλλει τον σπειραματικό VEGF-A που παράγεται κυρίως από τα ποδοκύτταρα σε διαβητικούς ποντικούς (116). Σε διαβητικούς ποντικούς τύπου Ι, η ενδοστατίνη ανέστειλε σημαντικά την πρωτεϊνουρία και τις ιστολογικές αλλαγές (116). Τα επίπεδα της κυκλοφορούσας ενδοστατίνης σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια τύπου II είναι υψηλά, γεγονός που υποδηλώνει ότι η ενδοστατίνη μπορεί να έχει κλινική αξία ως δείκτης κινδύνου για διαβητική νεφροπάθεια (117). Επιπλέον, η ενδοστατίνη μπορεί να μειώσει τη σπειραματική υπερτροφία, την υπερδιήθηση και την πρωτεϊνουρία σε διαβητικούς ποντικούς που προκαλούνται από STZ (116). Η ενδοστατίνη αναστέλλει επίσης σημαντικά την επέκταση της μεσαγγειακής μήτρας, τη συσσώρευση εξωκυτταρικής θεμέλιας ουσίας, τον πολλαπλασιασμό των ενδοθηλιακών κυττάρων και τη διήθηση μονοκυττάρων/μακροφάγων (116). Το αντιαγγειογενές πολυπεπτίδιο ενδοστατίνης βελτιώνει τις πρώιμες νεφρικές βλάβες σε ένα μοντέλο διαβητικής νεφροπάθειας τύπου Ι(116). Τα κυκλοφορούντα επίπεδα ενδοστατίνης μπορούν να προβλέψουν την εξέλιξη και τη θνησιμότητα τουΝεφρική Νόσος, ανεξάρτητα από το καθιερωμένονεφρική νόσοδείκτες σε ασθενείς με διαβήτη τύπου ΙΙ (117).

Τομστατίνη.Η τουμστατίνη προέρχεται από την αλυσίδα κολλαγόνου 3 τύπου IV, η οποία μπορεί να αναστείλει την παθολογική αγγειογένεση αναστέλλοντας τον πολλαπλασιασμό των ενδοθηλιακών κυττάρων (118), δεσμεύοντας την ιντεγκρίνη V3 των ενδοθηλιακών κυττάρων (119). Η τουμστατίνη δρα ως ειδικός αναστολέας της πρωτεϊνικής σύνθεσης των ενδοθηλιακών κυττάρων μέσω της αναστολής της ενεργοποίησης της FAK, της πρωτεϊνικής κινάσης Β (PKB/Akt), της PI3-κινάσης και του στόχου των θηλαστικών της ραπαμυκίνης (120). Τα ογκοκατασταλτικά πεπτίδια ανέστειλαν σημαντικά την πρωτεϊνουρία και τις σπειραματικές ιστολογικές αλλαγές σε διαβητικούς ποντικούς και αύξησαν τον αριθμό των σπειραματικών τριχοειδών αγγείων (121). Η ένεση τουμστατίνης μείωσε τη σπειραματική υπερτροφία, την υπερδιήθηση και την πρωτεϊνουρία σε διαβητικούς ποντικούς που προκλήθηκαν από STZ (121). Ανέστειλε επίσης την αύξηση των επιπέδων VEGF-A και VEGFR-2 σενεφράπου προκαλείται από διαβήτη (121). Λόγω της υψηλής έκφρασης της ιντεγκρίνης V 3 στα ποδοκύτταρα (122), ο πρωταρχικός στόχος της τουμστατίνης μπορεί να μην είναι τα ενδοθηλιακά κύτταρα, αλλά τα ποδοκύτταρα.

Αγγειοστατίνη/Kringle1-4.Η αγγειοστατίνη είναι ένα προστατευτικό θραύσμα του πλασμινογόνου, το οποίο μπορεί να αναστείλει την αγγειογένεση του όγκου (123). Η μεσολαβούμενη από αδενοϊό αγγειοστατίνη μπορεί να βελτιώσει σημαντικά την πρωτεϊνουρία και τη σπειραματική υπερτροφία σε διαβητικούς αρουραίους τύπου Ι (124). Σε ένα μοντέλο ΧΝΝ που προκαλείται από υποολική νεφρεκτομή, η θεραπεία με αγγειοστατίνη μείωσε τον αριθμό των περισωληναριακών τριχοειδών αγγείων και τα επίπεδα νιτρικού οξειδίου στα ούρα (125). In vitro, η αγγειοστατίνη μείωσε την ρυθμισμένη προς τα πάνω έκφραση του VEGF και του TGF- σε ανθρώπινα μεσαγγειακά κύτταρα που επάγεται από υψηλή γλυκόζη και αύξησε τα επίπεδα του παράγοντα που προέρχεται από το χρωστικό επιθήλιο, ενός ενδογενούς αναστολέα DN (124).

Το CISTANCHE ΘΑ ΒΕΛΤΙΩΣΕΙ ΤΟΝ ΝΕΦΡΟ/ΝΕΦΡΟ ΠΟΝΟ

Kringle5 (K5). Το K5 είναι ο πέμπτος τομέας του ανθρώπινου πλασμινογόνου που σχετίζεται με την αγγειοστατίνη (K1-4). Το μοριακό του βάρος είναι μόνο 16 kDa και είναι το πιο ενεργό αντιαγγειογόνο θραύσμα στο ανθρώπινο πλασμινογόνο (126). Σε ένα μοντέλο αρουραίου που προκαλείται από OIR και STZ, το K5 ανέστειλε τη νεοαγγείωση του αμφιβληστροειδούς (127). Επιπλέον, η επαγόμενη από το Κ5 απόπτωση ενδοθηλιακών κυττάρων φάνηκε ότι προκαλείται από έναν βρόχο θετικής ανάδρασης που περιλάμβανε VDAC1-AKT-GSK3 ‑VDAC1 (128), που είχε ως αποτέλεσμα την αναστολή της αγγειογένεσης.

Οι υπολοιποι.Η Netrin-1 και η UNC5B αποδείχθηκε ότι ρυθμίζονται προς τα πάνω σε αρουραίους που προκαλούνται από STZ και η ανοδική ρύθμιση UNC5B συνέβαλε εν μέρει στην ενίσχυση της αγγειογένεσης στο DN (129). Οι αναστολείς PDE5 ασκούν προστατευτικά αποτελέσματα βελτιώνοντας την περιαγγειακή φλεγμονή μέσω της διαμόρφωσης των miR-22 και BMP7 σε ένα μοντέλο ποντικιού DN (130). Η οδός σηματοδότησης Slit2/Robo1 εμπλέκεται στην αγγειογένεση των σπειραματικών ενδοθηλιακών κυττάρων σε περιβάλλον παρόμοιο με το διαβήτη (131). Ο αναστολέας ανάπτυξης νευρίτη-Β διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην αγγειακή αναδιαμόρφωση, ο οποίος προστατεύει το σύστημα αγγείων σε ένα μοντέλο DN (132). Αγγειογένεση εναντίον αγγειογένεσης. Η αγγειογένεση είναι η διαδικασία κατά την οποία λιγότερα αιμοφόρα αγγεία διακλαδίζονται και βλασταίνουν για να σχηματίσουν αγγεία παραφυάδων. Η αγγειογένεση είναι η διαδικασία κατά την οποία τα ενδοθηλιακά κύτταρα διαφοροποιούνται από τα ενδοθηλιακά προγονικά κύτταρα για να συνδεθούν και να σχηματίσουν έναν σωλήνα, με αποτέλεσμα τελικά το σχηματισμό νέων αιμοφόρων αγγείων.

Κλινική και αντιαγγειογενετική θεραπείαΗ πρώιμη διάγνωση της DN (στάδιο I DN) περιλαμβάνει πάχυνση της σπειραματικής βασικής μεμβράνης και της νεφρικής σωληναριακής βασικής μεμβράνης, ενώ, μετά τη σπειραματική πάχυνση, η μεσαγγειακή κυτταρική διαστολή θεωρείται στάδιο II DN (133). Η επέκταση του μεσαγγείου οδηγεί περαιτέρω σε σπειραματική διαρροή σε συνδυασμό με τη συσσώρευση φιμπρονεκτίνης και κολλαγόνου τύπου IV, η οποία οδηγεί επίσης σε οζώδη σκλήρυνση (στάδιο III DN) (133). Η αυξημένη έκκριση καλίου και τα σήματα αγγειογένεσης είναι πρώιμες νεφρικές αποκρίσεις στην ανθρώπινη DN (134). Οι αναστολείς του ενζύμου ρενίνης-αγγειοτενσίνης (όπως ACEI ή ARB) θα πρέπει να χορηγούνται το συντομότερο δυνατό, καθώς και οι δύο μπορούν να μειώσουν τη συστηματική και ενδοσπειραματική αρτηριακή πίεση αναστέλλοντας τη δράση του ASCII στον υποδοχέα του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης II τύπου 1 (AT1) (1). . Ο ΜΕΑ μειώνει την παραγωγή της αγγειοτενσίνης II (135), ενώ οι ανταγωνιστές ΑΤ1 μπλοκάρουν τον υποδοχέα ΑΤ1 (136). Έχει αναφερθεί ότι η πρωτεϊνουρία και η υπέρταση είναι συχνές επιπλοκές (137). Στην οζώδη διαβητική σπειραματοπάθεια, υπάρχουν αγγειακά μεσαγγειακά κανάλια, τα οποία χρησιμεύουν ως δείκτες των αλλαγών στη νεοαγγείωση και τη ροή του αίματος σε αυτά τα σπειράματα (138). Το Nilotinib hydrochloride είναι ένας εξαιρετικά ισχυρός αναστολέας της τυροσινοκινάσης που μπορεί να αναστείλει την πρόοδο του DN μέσω της ρύθμισης μιας ποικιλίας μηχανισμών (139).

Έχει αποδειχθεί ότι η προώθηση της αντιαγγειογένεσης (ιδιαίτερα μέσω μηχανισμών anti-VEGF) μπορεί να είναι μια πολλά υποσχόμενη στρατηγική για τη διαχείριση των πρώιμων σταδίων της DN, με βάση πολλά πειράματα σε ζώα (1). Ωστόσο, δεν υπάρχουν επί του παρόντος θεραπείες με βάση το αντι-VEGF-A για ασθενείς με DN. Σε ορισμένες μελέτες, ασθενείς με DN που έλαβαν ενδοϋαλοειδική ένεση αναστολέων VEGF-A έδειξαν αντιφατικά αποτελέσματα. αυτό είναινεφρική βλάβηπου σχετίζεται με σπειραματική μικροαγγειοπάθεια, συμπεριλαμβανομένης της πάχυνσης του τριχοειδούς τοιχώματος και της σπειραματικής βασικής μεμβράνης (140), ή με ταχεία επιδείνωση πρωτεϊνουρίας και μειωμένηνεφρική λειτουργία(141). Επομένως, οι θεραπείες που περιλαμβάνουν anti-VEGF-A στο DN θα πρέπει πρώτα να στοχεύουν στη διατήρηση των φυσιολογικών επιπέδων του VEGF-A. Διαφορετικά, η υπερβολική αναστολή του VEGF-A μπορεί να προκαλέσει επιβλαβείς παρενέργειες. Πρόσφατα, μια μελέτη σε ασθενείς με πρώιμο DN έδειξε ότι η ενδοϋαλώδης ένεση bevacizumab είχε ως αποτέλεσμα επιδείνωση της πρωτεϊνουρίας καινεφρική λειτουργία, και αυτό βελτιώθηκε χρησιμοποιώντας το ranibizumab, το οποίο είχε χαμηλότερη ισχύ (13).

Η οικογένεια των αγγειοϊβινών μπορεί να συμμετέχει στη μεσαγγειακή επέκταση με τη μεσολάβηση της σηματοδότησης VEGFR2. Οι τρέχουσες μελέτες υποδεικνύουν ότι η οικογένεια βαζοϊβινών μπορεί να είναι ένας πολλά υποσχόμενος θεραπευτικός στόχος για τη μείωση της υπερβολικής αγγειογένεσης και της νεφρικής ίνωσης στο DN, ωστόσο, απαιτείται περαιτέρω έρευνα για την κατανόηση της συνάφειας και της κλινικής σημασίας τους.