Ετήσια Επιθεώρηση Φαρμακολογίας και Τοξικολογίας Μέρος 2

Οι ισομερείς φλαβόνες διαθέτουν 2-αρυλ υποκαταστάτες στον ένα πυρήνα 4H-χρωμέν-4- και αυτές οι ενώσεις μεταβολίζονται περαιτέρω σε διάφορα φυτοοιστρογόνα. Η βαϊκελαΐνη εμφανίζεται σε ένα βότανο που χρησιμοποιείται στην παραδοσιακή κινεζική ιατρική και, με έναν απλό 2-φαινυλικό υποκαταστάτη, λειτούργησε ως ανταγωνιστής GPER για τη μείωση της μετανάστευσης, της προσκόλλησης και της εισβολής που προκαλείται από το Ε2- στα καρκινικά κύτταρα του μαστού (66) και κατέστειλε την έκφραση και ενεργοποίηση της κυτταρικής διείσδυσης και της ενεργοποίησης της μεταλλοπρωτεϊνάσης θεμέλιας ουσίας από Ε2-(67).

Οι ισοφλαβόνες είναι φυσικές ενώσεις που βρίσκονται ευρέως σε πολλά λαχανικά και φρούτα, όπως τα αγγούρια, τα κρεμμύδια, τα σπαράγγια και οι ντομάτες. Τα τελευταία χρόνια, όλο και περισσότερες επιστημονικές μελέτες έχουν δείξει ότι οι ισοφλαβόνες είναι πολύ ευεργετικά θρεπτικά συστατικά που μπορούν να βοηθήσουν στη βελτίωση της ανθρώπινης ανοσίας.

Πρώτον, οι ισοφλαβόνες είναι αντιοξειδωτικά που μπορούν να εξουδετερώσουν τις ελεύθερες ρίζες, να αναστείλουν τη δραστηριότητα των ελεύθερων ριζών και να προστατεύσουν τα κύτταρα από οξειδωτική βλάβη. Αυτή η αντιοξειδωτική δράση μπορεί να βελτιώσει αποτελεσματικά την ανθρώπινη ανοσία και να μειώσει τη συχνότητα εμφάνισης ασθενειών.

Δεύτερον, τα ισομερισμένα φλαβονοειδή έχουν επίσης ως αποτέλεσμα την αναστολή της φλεγμονής. Έρευνες έχουν δείξει ότι η φλεγμονή είναι η ρίζα πολλών ασθενειών, συμπεριλαμβανομένων των καρδιακών παθήσεων, του εγκεφαλικού, του διαβήτη και του καρκίνου, μεταξύ άλλων. Επειδή οι ισοφλαβόνες μπορούν να αναστείλουν τη φλεγμονή, διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην προστασία της ανθρώπινης υγείας.

Τέλος, οι ισοφλαβόνες μπορούν επίσης να προάγουν τη διαφοροποίηση και τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων, να ενισχύσουν τη λειτουργία του ανοσοποιητικού και να βοηθήσουν το σώμα να παράγει περισσότερα αντισώματα και κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, ενισχύοντας έτσι την ανοσία του σώματος.

Γενικά, οι ισοφλαβόνες είναι ένα πολύ σημαντικό θρεπτικό συστατικό που μπορεί να βελτιώσει την ανθρώπινη ανοσία και να μειώσει τη συχνότητα εμφάνισης ασθενειών. Επομένως, θα πρέπει να δώσουμε προσοχή σε έναν εύλογο συνδυασμό διατροφικής δομής και να αυξήσουμε τις τροφές που περιέχουν ισοφλαβόνες, για να διατηρήσουμε μια υγιή σωματική και ψυχική κατάσταση. Από αυτή την άποψη, πρέπει να βελτιώσουμε το ανοσοποιητικό μας. Το Cistanche μπορεί να βελτιώσει σημαντικά την ανοσία επειδή το Cistanche έχει επίσης αντι-ιικές και αντικαρκινικές επιδράσεις, οι οποίες μπορούν να ενισχύσουν την ικανότητα του ανοσοποιητικού συστήματος να καταπολεμά και να βελτιώσει την ανοσία του σώματος.

Κάντε κλικ στα οφέλη για την υγεία του κιστανάκι

Οι πολυφαινολικές κατεχίνες όπως η (−)-επικατεχίνη εμφανίζονται στο πράσινο τσάι, το κακάο και ορισμένα φρούτα και έχουν προσελκύσει σημαντική προσοχή όσον αφορά τα πιθανά οφέλη για την υγεία. Η (−)-Επικατεχίνη ενεργοποίησε μονοπάτια σηματοδότησης GPER για αγγειοδιαστολή παρόμοια με το G-1 (68) και διέγειρε τη μιτοχονδριακή βιογένεση στους σκελετικούς μυς ποντικού (69). Τα συνθετικά προπαργυλικά παράγωγα αιθέρα της (-)-επικατεχίνης διατήρησαν τη δράση στο μονοπάτι eNOS/NO και, όταν ακινητοποιήθηκαν, λειτούργησαν ως στήλη συγγένειας για την απομάκρυνση του GPER από πρωτεϊνικά εκχυλίσματα ενδοθηλιακών κυττάρων, επικυρώνοντας περαιτέρω την (-)-επικατεχίνη ως πρόσδεμα GPER (70).

Οι ανθοκυανίνες είναι μια ποικιλόμορφη κατηγορία φλαβονοειδών με υψηλό χρώμα που βρίσκονται στα φρούτα και το κόκκινο κρασί που έχουν ενδιαφέρον για τη θρεπτική τους αξία και τα πιθανά οφέλη για τις αγγειακές παθήσεις. Η αγλυκόνη δελφινιδίνη και η γλυκοζυλική δελφινιδίνη 3-γλυκοσίδη ήταν ισοδύναμες στο να προκαλέσουν γρήγορες αποκρίσεις αγγειοδιασταλτικών με τη μεσολάβηση ΝΟ σε αρσενικούς επίμυες και αυτή η απόκριση μιμήθηκε με αιμάτωση ιστού είτε με G-1 είτε με Ε2 και μειώθηκε σημαντικά με τη θεραπεία με το G36, το οποίο ενέπλεξε το GPER σε αυτό το μονοπάτι (71).

Η ζεαραλενόνη είναι μια φαινολική μακρολακτόνη που παράγεται από μυκοτοξίνες σε δημητριακά και δημητριακά και μεταβολίζεται στις επιμερικές αλκοόλες - και -ζεαραλενόνη. Με ευρέως διαδεδομένο, αυτές οι ενώσεις καταναλώνονται από ζώα και ανθρώπους, εγείροντας ανησυχίες σχετικά με τις οιστρογονικές επιδράσεις στο αναπαραγωγικό σύστημα, άλλες τοξικότητες και πιθανούς ρόλους στην ανάπτυξη ορμονοεξαρτώμενων καρκίνων. Η ζεαραλενόνη είναι ένας αγωνιστής GPER και η έκθεση σε κύτταρα και αδένες της υπόφυσης χοίρου προκάλεσε αυξημένη έκφραση του αγγελιοφόρου RNA GPER, αλλά όχι του ER / , μαζί με την ενεργοποίηση των οδών GPER/PKC/p38 για την ανοδική ρύθμιση του microRNA miR-7, το οποίο στοχεύει το γονίδιο FOS, που οδηγεί σε αναστολή της σύνθεσης και της έκκρισης της ωοθυλακιοτρόπου ορμόνης και καταλήγει σε αναπαραγωγικά ελαττώματα (72, 73). Σε κυτταρικές σειρές καρκίνου του παχέος εντέρου, οι οποίες συνήθως δεν θεωρούνται ευαίσθητες στις ορμόνες, η ζεαραλενόνη προώθησε την ανεξάρτητη από την αγκύρωση κυτταρική ανάπτυξη και την εξέλιξη του κυτταρικού κύκλου, η οποία κατεστάλη από το G15, μέσω MAPK και τελεστή οδού Hippo YAP1, παρέχοντας έναν μηχανισμό για την προώθηση της ανάπτυξης καρκίνου του παχέος εντέρου. 74).

Πολλαπλές δομικές κατηγορίες συνθετικών χημικών ουσιών που διαταράσσουν το ενδοκρινικό σύστημα είναι συνδέτες για το GPER και αναπτύχθηκε μια προσέγγιση φαρμακολογικής εξέτασης για τη διάκριση των δραστηριοτήτων αγωνιστή/ανταγωνιστή GPER. Αυτή η μέθοδος χρησιμοποίησε απεικόνιση ζωντανών κυττάρων για την παρακολούθηση αλλαγών στη μορφολογία των ανθρώπινων ινοβλαστικών κυττάρων MR5C σε απόκριση στα G-1 και G15 για την αξιολόγηση της δραστηριότητας GPER (75). Οι δισφαινόλες παράγονται βιομηχανικά και ενσωματώνονται σε πολλά καταναλωτικά προϊόντα σε μαζική κλίμακα παγκοσμίως και αποτελούν μία από τις πιο σημαντικές κατηγορίες ενώσεων που διαταράσσουν το ενδοκρινικό σύστημα. Αυτά τα ανάλογα γενικά εμφανίζουν υψηλότερες σχετικές συγγένειες δέσμευσης για το GPER από το ER και ξεκινούν εξωπυρηνικά μονοπάτια σηματοδότησης σε χαμηλές δόσεις που αμφισβητούν τον κλασικό χαρακτηρισμό τους ως αδύναμα οιστρογόνα (76, 77). Το φθοριούχο ανάλογο δισφαινόλης BPAF είχε εννεαπλάσια συγγένεια για το GPER από τη μητρική ένωση, που προσδιορίστηκε χρησιμοποιώντας μια δοκιμασία φθορισμού ανταγωνιστικής δέσμευσης σε κύτταρα SKBR3 που εκφράζουν GPER και παρατηρήθηκαν μη γονιδιωματικά αποτελέσματα που προκαλούνται από GPER σε συγκεντρώσεις 10-nM (78) . Καθώς οι κατασκευαστές μετακινούνται σε εναλλακτικές λύσεις χωρίς BPA με ανάλογα όπως η σουλφόνη BPS, οι ανησυχίες για την οιστρογονική δραστηριότητα παραμένουν και δικαιολογούν περαιτέρω μελέτη στο ευρύ πλαίσιο των εμπλεκόμενων υποδοχέων και αυξημένη επιμέλεια για παρακολούθηση και εκτίμηση κινδύνου.

Συνθετικές ενώσεις με στόχο το GPER

Η ανακάλυψη ότι το GPER θα μπορούσε να παίξει ρόλο στις δραστηριότητες των οιστρογονικών ενώσεων (19-21, 79) καθιέρωσε την κρίσιμη ανάγκη για νέα φαρμακολογικά εργαλεία για τη διάκριση μεταξύ των δραστηριοτήτων του ER / και του GPER. Οι προκλήσεις της απόκτησης δομών ατομικής ανάλυσης για GPCR που συνδέονται με μεμβράνη και η απουσία μιας τέτοιας δομής GPER, αποτελούν σημαντικά εμπόδια στις προσεγγίσεις που βασίζονται στη δομή που επιδιώκουν να σχεδιάσουν και να βελτιστοποιήσουν ενώσεις στοχευμένες στο GPER. Οι συνδυασμένες προσεγγίσεις εικονικού και βιομοριακού ελέγχου είχαν ως αποτέλεσμα την ανακάλυψη του πρώτου και μέχρι σήμερα του πιο ευρέως μελετημένου, αγωνιστή GPER, G-1 (80) (Εικόνα 3).

Αυτή η στρατηγική χρησιμοποίησε μια υπολογιστική οθόνη βασισμένη σε συνδέτη μιας βιβλιοθήκης ενώσεων 10,000-μελών για δομική ομοιότητα με την Ε2 για την ταξινόμηση ενώσεων για κυτταρομετρικούς προσδιορισμούς ανταγωνιστικής δέσμευσης ροής με βάση κύτταρα, οι οποίες χρησιμοποιούσαν ένα φθορίζον συνθετικό Ε{{5} ανιχνευτής για να διακρίνει ενώσεις που εμφανίζουν εκλεκτική δέσμευση GPER σχετικά με τους υποτύπους πυρηνικών υποδοχέων (80). Η επακόλουθη εφαρμογή της συνθετικής φαρμακευτικής χημείας για μελέτες δομής-δραστικότητας του ικριώματος τετραϋδρο-3Hcyclopenta[c]κινολίνης οδήγησε στην ταυτοποίηση του πρώτου ανταγωνιστή GPER, G15 (81), και του βελτιωμένου αναλόγου, G36 (82). Η δραστηριότητα, η επιλεκτικότητα και η εξάρτηση από το GPER του G-1 έχουν αποδειχθεί σε πολλές αρνητικές σε ER κυτταρικές σειρές, όπως SKBR3 (καρκίνος μαστού) (19), Hec50 (καρκίνος ενδομητρίου) (83) και MCF10A (φυσιολογικός μαστός επιθήλιο) (84) κύτταρα, που χρησιμοποιούν μικρές παρεμβαλλόμενες προσεγγίσεις εξουδετέρωσης RNA (32, 83, 84) καθώς και σε πολλαπλά συστήματα σε ποντίκια GPER knockout (KO) (85).

Μέχρι σήμερα, οι δραστηριότητες αυτών των ενώσεων, όπου εξετάστηκαν, απουσιάζουν σε κύτταρα και ποντίκια που δεν έχουν GPER (85), εκτός από τις αναφερόμενες επιδράσεις στην τουμπουλίνη σε υψηλές συγκεντρώσεις (3–50 μΜ) (86, 87). Αυτές οι επικυρωμένες ενώσεις της σειράς G επιλεκτικών GPER διατίθενται στο εμπόριο ως ρακεμικά μείγματα και έχουν επιτρέψει την εφαρμογή προσεγγίσεων μοριακής βιολογίας και μια μεγάλη ποικιλία in vitro και in vivo μελετών για τον χαρακτηρισμό νέων προσδεμάτων και τη διάκριση GPER από ER / σε πολλαπλές οδούς σε διάφορα τύπους κυττάρων, ιστών και οργάνων. Το (S, R, R)-εναντιομερές του G-1 [1-((3aS,4R,9bR)-4-(6-βρωμοβενζο[d][1,3 ]διοξόλη5-υλ)-3α,4,5,9b-τετραϋδρο-3Η-κυκλοπεντα[c]κινολίνη-8-υλ)αιθαν-1-όνη] λήφθηκε με χειραλική (υγρή υψηλής απόδοσης) χρωματογραφία και έχει προχωρήσει ως το πρώτο ερευνητικό νέο φάρμακο στοχευμένο στο GPER (IND), LNS8801 (88), που εισήχθη σε κλινικές δοκιμές σε ανθρώπους (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT04130516).

Η προσέγγιση που χρησιμοποιήθηκε για την αναγνώριση των ενώσεων της σειράς G οδήγησε επίσης στην ανακάλυψη της οξαδικυκλικής ένωσης AB-1, η οποία παρουσιάζει ένα μοναδικό και αντίστροφο προφίλ επιλεκτικότητας σε σύγκριση με τις ενώσεις της σειράς G, χωρίς να δεσμεύεται ούτε να επηρεάζει τη δραστηριότητα του GPER ενώ ενεργεί ως αγωνιστής των ER/κλασικών γονιδιωματικών αποκρίσεων/μεταγραφής (και ανταγωνίζεται ταχείες μη κλασσικές οδούς σηματοδότησης που διαμεσολαβούνται από ER) (89). Αυτή η επιλεκτικότητα είναι ιδιαίτερα αξιοσημείωτη λαμβάνοντας υπόψη ότι πολλές ενώσεις στοχευμένες στο ER αλληλεπιδρούν επίσης με το GPER. για παράδειγμα, ο εκλεκτικός διαμορφωτής υποδοχέα οιστρογόνου (SERM) (4-υδροξυ)ταμοξιφαίνη (ο ενεργός μεταβολίτης της ταμοξιφαίνης που χρησιμοποιείται in vitro πειράματα) είναι ένας ισχυρός αγωνιστής του GPER (20, 21, 90). Το δομικά σχετικό διφαινυλακρυλαμίδιο υβρίδιο ταμοξιφαίνης-ραλοξιφαίνης, STX, ενεργοποίησε επίσης το GPER σε κλωνικά κύτταρα ιππόκαμπου mHippoE{10}} (37, 91).

Σημαντική προσπάθεια έχει επικεντρωθεί στην ανάπτυξη μοντέλων υπολογιστικής ομολογίας για το GPER, τα οποία έχουν επιτρέψει μελέτες μοριακής σύνδεσης, προσομοιώσεις μοριακής δυναμικής και προσεγγίσεις εικονικής διαλογής, όπως περιγράφεται σε πρόσφατες ανασκοπήσεις (92-101). Ενώ η εις βάθος κάλυψη αυτού του θέματος είναι πέρα ​​από το πεδίο αυτής της ανασκόπησης και ο χαρακτηρισμός πολλών από τις ενώσεις παραμένει ατελής, είναι διδακτική η έρευνα για επιλεγμένους νέους υποκαταστάτες που έχουν εντοπιστεί και συνοψίζονται οι συνοδευτικές γνώσεις σχετικά με τη δέσμευση και τη λειτουργία.

Η δομική σημασία του ικριώματος G-1 ως φαρμακοφόρου έχει αποδειχθεί μέσω πολλών συνθετικών προγραμμάτων που δημιουργούν παράγωγα που διατηρούν τη δέσμευση GPER. Η ομάδα κυκλοπεντενίου έχει κορεσθεί και αντικατασταθεί με ομάδες τετραϋδροφουρανίου και τετραϋδροπυρανυλίου (98, 102, 103). Η ομάδα μεθυλενίου έχει αντικατασταθεί από καρβοξυλικές και καρβοξαμιδικές λειτουργικές ομάδες (97, 104) και τα παράγωγα διαρυλίου της ομάδας 5-βρωμοβενζο[1,3]διοξόλης έχουν παρασκευαστεί με διασταυρούμενη σύζευξη Suzuki–Miyaura (94). Σε άλλο παράδειγμα, μια φθορίζουσα βαφή διφθοριούχου βοροδιπυρρομεθενίου (BODIPY) συζευγμένη στη 6-θέση μιας ομάδας 5-βρωμοβενζο[1,3]διοξόλης μιμήθηκε τη δομή του G{-1 και εμφάνισε ανταγωνιστικό πρόσδεμα σύνδεση με GPER με 3H-E2 και G15 σε κύτταρα SKBR3 (105). Το συνδεδεμένο με αμίδιο ινδόλη-θειαζόλη SAGZ5 αναγνωρίστηκε με εικονική διαλογή ενός τρισδιάστατου φαρμακοφόρου μοντέλου και βρέθηκε ότι είναι ένας αγωνιστής GPER που ενεργοποίησε την αδενυλική κυκλάση και τον επακόλουθο σχηματισμό cAMP σε κύτταρα HL60 με τιμές EC50 παρόμοιες με αυτές του G{28}} ( 106). Το μοντέλο σύνδεσης πρότεινε ότι το SAGZ5 δεσμεύεται στην ίδια υδρόφοβη θέση όπως διαμορφώθηκε για το G-1.

Έχουν εντοπιστεί αρκετοί επιπλέον ανταγωνιστές GPER με κάποιες δομικές ομοιότητες με το G15 και το G36. Οι ενώσεις πυρρολοβενζοξαζινόνης PBX1 και PBX2 αναγνωρίστηκαν ως συνδέτες GPER από μελέτες ανταγωνιστικής δέσμευσης και σε συγκεντρώσεις 10-μΜ ανέστειλαν τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων SKBR3 και την κυτταρική μετανάστευση των ινοβλαστών που σχετίζονται με τον καρκίνο που προκλήθηκαν από 100 nM E2 και G{0} ). Προσδιορίστηκαν πρόσθετες δομικά συγγενείς ενώσεις όπως πυρρόλο[1,2-a]κινοξαλίνη και διυδοπυρρολο[1,2-α]κινοξαλίνη (PQO-14c και DHPQO-15g) ως ανταγωνιστές GPER χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο ομολογίας που βασίζεται στον υποδοχέα χημειοκίνης CXCR4 και με εικονική εξέταση για ενώσεις με τρόπους δέσμευσης παρόμοιους με τη σειρά ενώσεων G (108). Αυτές οι ενώσεις προκάλεσαν κυτταρικό θάνατο σε κύτταρα MCF7 και SKBR3 που εκφράζουν GPER, με δομικά ανάλογα που παρουσιάζουν διαφορικά αποτελέσματα στην έκφραση των p53 και p21. Τα δομικά σχετικά ανάλογα αυτού του ικριώματος ανέστειλαν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό σε κύτταρα TNBC, με αυξημένη δραστηριότητα ενός παραγώγου διυδροπυρρολό που παρατηρήθηκε (109).

Χρησιμοποιήθηκε μια προσέγγιση μοντελοποίησης ομολογίας για τον σχεδιασμό της βενζυλικής ανιλίνης CIMBA που ανέστειλε την κινητοποίηση ασβεστίου που προκάλεσε το G-1- (110). Η δομή του CIMBA μπορεί να θεωρηθεί ως ένα άκυκλο ανάλογο του G36, παρέχοντας αυξημένη ευελιξία διαμόρφωσης και υδατοδιαλυτότητα σε σύγκριση με το ικρίωμα κινολίνης. Η ενδοπεριτοναϊκή έγχυση CIMBA σε μοντέλο ποντικού με ωοθηκεκτομή απέτρεψε τη χοληστερόλη που προκαλείται από Ε2-με τρόπο δοσοεξαρτώμενο. Αυτά τα αποτελέσματα ενθαρρύνουν περαιτέρω μελέτη των ανταγωνιστών GPER για την ανάπτυξη νέων φαρμάκων για τη θεραπεία της νόσου των χολόλιθων από χοληστερόλη στις γυναίκες.

Ένα πεπτίδιο που αντιστοιχεί στα υπολείμματα 295-311 από την περιοχή άρθρωσης/τομέα AF2 του ER (ονομάζεται ER 17p) προκάλεσε απόπτωση στα καρκινικά κύτταρα του μαστού και προώθησε την υποχώρηση σε ένα μοντέλο ξενομοσχεύματος όγκου αρνητικού ER (111). Αυτό το πεπτίδιο προτάθηκε ότι είναι ένας αντίστροφος αγωνιστής του GPER, μειώνοντας τη φωσφορυλίωση του EGFR και ERK1/2, μειώνοντας την έκφραση του c-fos και επάγοντας την εξαρτώμενη από το πρωτεάσωμα καθοδική ρύθμιση του GPER (112). Αυτή η δραστηριότητα αντιγράφηκε από το σύντομο συνθετικό τετραπεπτίδιο PLMI, το οποίο βασίζεται στο Ν άκρο του μεγαλύτερου πεπτιδίου, και ενώ στην πρώτη εξέταση αυτά τα πεπτίδια φαίνονται εντυπωσιακά διαφορετικά από τα άλλα ετεροκυκλικά ικριώματα, μελέτες μοριακής σύνδεσης πρότειναν μια συσχέτιση στην προβλεπόμενη σύνδεση GPER θέσεις της ένωσης ετεροκυκλικού ανταγωνιστή PBX-1 (112).

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΕΥΚΑΙΡΙΕΣ ΓΙΑ ΟΙ ΕΠΙΛΕΚΤΙΚΟΙ ΣΥΝΔΕΣΤΗΤΕΣ GPER Καρκίνος

Το GPER εκφράζεται σε ένα ευρύ φάσμα ανθρώπινων καρκίνων, υποδηλώνοντας πιθανούς ρόλους για τη διάγνωση, την πρόγνωση ή τη στόχευση της δραστηριότητας ή της έκφρασής του ως θεραπευτικές παρεμβάσεις. Η έκφραση GPER έχει τεκμηριωθεί σε ανθρώπινους καρκίνους (ή κυτταρικές σειρές) όπως του μαστού, του ενδομητρίου, των ωοθηκών, του προστάτη, του παγκρέατος, του θυρεοειδούς, του παχέος εντέρου, του πνεύμονα, του νεφρού και του μελάνωμα, μεταξύ πολλών άλλων (ανασκόπηση στο 113). Σε πολλές καρκινικές κυτταρικές σειρές, συμπεριλαμβανομένων του μαστού (84), του ενδομητρίου (114), του θυρεοειδούς (115) και των ωοθηκών (116), το G-1 προάγει τον πολλαπλασιασμό και τις σχετικές οδούς σηματοδότησης (Εικόνα 4). Ωστόσο, αναστολή του πολλαπλασιασμού έχει επίσης αναφερθεί σε κυτταρικές γραμμές του μαστού (117), του μελανώματος (118), του προστάτη (119, 120), του παγκρέατος (121) και άλλων καρκινικών κυτταρικών σειρών. Σε ένα μοντέλο καρκίνου προστάτη με ξενομόσχευμα ποντικού που περιελάμβανε καρκίνο ευαίσθητο σε ανδρογόνα και ανθεκτικό στον ευνουχισμό, το G-1 ανέστειλε την εξέλιξη του καρκίνου αλλά μόνο σε νόσο ανθεκτική στον ευνουχισμό (119, 120). Οι διαφορές στους μηχανισμούς κυτταρικού πολλαπλασιασμού καθώς και στις συγκεντρώσεις G{18}} που χρησιμοποιούνται μπορεί να ευθύνονται για αυτές τις in vitro διαφορές.

Στους ανθρώπους, η έκφραση GPER συσχετίζεται με κακή έκβαση σε καρκίνους του μαστού (122-124), του ενδομητρίου (125) και των ωοθηκών (126). Η έκφραση GPER είναι αυξημένη στις μεταστάσεις του καρκίνου του μαστού σε σύγκριση με τους αντίστοιχους πρωτοπαθείς όγκους (127, 128), αλλά, είναι ενδιαφέρον, μόνο σε γυναίκες που έλαβαν θεραπεία με ταμοξιφαίνη (128). Η έκφραση GPER συσχετίζεται επίσης με μειωμένη αναστολή ανάπτυξης όγκου σε πρωτογενείς όγκους μαστού θετικούς σε ER-/GPER που έλαβαν θεραπεία με ταμοξιφαίνη σε σύγκριση με την αναστολή της αρωματάσης. Αυτή η διαφορά απουσιάζει σε πρωτοπαθείς ER-θετικούς όγκους μαστού που δεν εκφράζουν GPER (123, 124). Ο ρόλος της συνολικής έκφρασης GPER έχει αξιολογηθεί στο μοντέλο ποντικού MMTV-PyMT αυθόρμητης ογκογένεσης του μαστού. Σε σύγκριση με ποντίκια άγριου τύπου, τα ποντίκια GPER KO έδωσαν μικρότερους όγκους με μειωμένη μετάσταση, γεγονός που υποδηλώνει ότι, in vivo, το GPER έχει μια προογκογονική λειτουργία (129). Το αν αυτό το εύρημα οφείλεται σε έκφραση στα καρκινικά κύτταρα ή στα στρωματικά κύτταρα (π.χ. κύτταρα του ανοσοποιητικού ή ινοβλάστες) παραμένει άγνωστο.

Ως αγωνιστής του GPER, οι επιδράσεις της (4-υδροξυ)ταμοξιφαίνης στον καρκίνο του μαστού (κύτταρα) έχουν εξεταστεί ευρέως και είναι πολύπλοκες. Τα ανθεκτικά στην ταμοξιφαίνη κύτταρα MCF7 πολλαπλασιάστηκαν ως απόκριση στην ταμοξιφαίνη μέσω μιας εξαρτώμενης από το GPER μονοπατιού (127, 130), η οποία μπλοκαρίστηκε είτε με GPER knockdown είτε με θεραπεία G15 (81, 127). Η ταμοξιφαίνη προκάλεσε κυτταροπλασματική μετατόπιση του προαποπτωτικού μεταγραφικού παράγοντα Foxo3, ο οποίος μπορεί με τη σειρά του να συμβάλει σε μηχανισμούς αντίστασης (32, 90). Η ταμοξιφαίνη προκάλεσε επίσης μετανάστευση κυττάρων καρκίνου του μαστού (131) και αύξησε την έκφραση της αρωματάσης σε κύτταρα ανθεκτικά στην ταμοξιφαίνη (132) μέσω του GPER. In vivo, ανθεκτικά στην ταμοξιφαίνη ξενομοσχεύματα MCF7 ανέκτησαν την ευαισθησία στην ταμοξιφαίνη κατά τη θεραπεία με G15 (127). Το G15 ευαισθητοποίησε τα καρκινικά κύτταρα του μαστού στη δοξορουβικίνη αναστέλλοντας την επιθηλιακή-μεσεγχυματική μετάβαση (133). Τέλος, το G-1 (καθώς και η ταμοξιφαίνη και η φουλβεστράντ) αύξησε τη θανάτωση με τη μεσολάβηση φυσικών κυττάρων φονέων τόσο των ER-αρνητικών όσο και των θετικών σε ER καρκίνου του μαστού, υποδηλώνοντας έναν ακόμη πιθανό ρόλο για το GPER στη ρύθμιση του ανοσοποιητικού συστήματος (134).

In vivo, οι επιδράσεις των αγωνιστών και ανταγωνιστών GPER περιπλέκονται από την ευρεία έκφραση του GPER πέρα ​​από τα καρκινικά κύτταρα, συμπεριλαμβανομένων των σχετιζόμενων με τον όγκο ανοσολογικών και στρωματικών κυττάρων (όπως οι ινοβλάστες, τα λιποκύτταρα και τα αγγειακά κύτταρα). Οι αντιφλεγμονώδεις επιδράσεις του GPER και του G-1 πιθανότατα επηρεάζουν την έναρξη και την πρώιμη πρόοδο του καρκίνου, όπως αποδεικνύεται από την επιταχυνόμενη ογκογένεση του ήπατος λόγω φλεγμονής σε ποντίκια με έλλειψη GPER (135). Η έκφραση GPER σε ινοβλάστες που σχετίζονται με τον καρκίνο του μαστού υποδηλώνει επίσης ρόλο στην εξέλιξη του καρκίνου (136-138), όπου προώθησε τη μετανάστευση και την εισβολή καρκινικών κυττάρων (139-141). Τα λιποκύτταρα σε πλούσιους σε λίπος ιστούς όπως ο μαστός και οι παχύσαρκοι (142) συμβάλλουν επίσης στην καρκινογένεση πολλαπλών καρκίνων (143). Τα λιποκύτταρα εκφράζουν την αρωματάση, αποδίδοντας αυξημένα τοπικά επίπεδα οιστρογόνων καθώς και πολλές αδιποκίνες και γενικά προφλεγμονώδεις κυτοκίνες και ορμόνες που μπορούν να προάγουν την ογκογένεση. Καθώς το G-1 μειώνει την παχυσαρκία και τη μεταβολική δυσλειτουργία (144), τη φλεγμονή (113, 145) και την καρδιοτοξικότητα που προκαλείται από τη χημειοθεραπεία (146), μπορεί να μειώσει τη συχνότητα εμφάνισης ή να βελτιώσει τα αποτελέσματα σε καρκίνους του μαστού και άλλους καρκίνους μέσω διαφόρων μηχανισμών.

Το GPER παίζει επίσης σημαντικό ρόλο σε πολλούς άλλους τύπους καρκίνου. Το G-1 μείωσε την ογκογένεση του ήπατος, εν μέρει αναστέλλοντας τη φλεγμονή και την ίνωση (135). Αντίθετα, στον μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, το φορτίο του όγκου αυξήθηκε με τη θεραπεία με E2 ή G-1 και μειώθηκε με τη θεραπεία G15 (147, 148). Στα κύτταρα μελανώματος, το G-1 (καθώς και η ταμοξιφαίνη) ανέστειλε τον πολλαπλασιασμό in vitro (149) και όταν συνδυάστηκε με θεραπεία αντισωμάτων κατά της PD-1, η εκκίνηση G-1 οδήγησε σε μειωμένο όγκο ανάπτυξη, βελτιώνοντας ουσιαστικά την επιβίωση των ποντικών που φέρουν μελάνωμα (118). Ο συνδυασμός G-1 με θεραπεία αναστολής του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου έδειξε επίσης αποτελεσματικότητα σε μοντέλα καρκίνου του παγκρέατος (121). Αυτές οι συνδυασμένες θεραπείες οδήγησαν στην ανοσολογική μνήμη, προστατεύοντας από την επανέκκληση του όγκου, υποδηλώνοντας ευρείες επιδράσεις στον όγκο και στα κύτταρα του ανοσοποιητικού (118). Αυτές οι μελέτες οδήγησαν στην έγκριση IND για το G-1 στον καρκίνο και στη συνέχεια στην έναρξη της πρώτης κλινικής δοκιμής Φάσης Ι του G-1 το 2019 (https://clinicaltrials.gov/ct2/ show/NCT04130516).

Καρδιαγγειακό σύστημα

Τα οιστρογόνα παίζουν σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση της καρδιαγγειακής λειτουργίας και οι υποδοχείς τους, ως εκ τούτου, αντιπροσωπεύουν πιθανούς στόχους για θεραπευτικές παρεμβάσεις σε πολλαπλές καρδιαγγειακές παθήσεις, όπως έμφραγμα του μυοκαρδίου (στεφανιαία νόσος), αθηροσκλήρωση, αρτηριακή και πνευμονική αρτηριακή υπέρταση και καρδιακή ανεπάρκεια. Ο ρόλος ή οι ρόλοι των οιστρογόνων αποδεικνύεται από τη χαμηλότερη συχνότητα εμφάνισης υπέρτασης και στεφανιαίας νόσου σε προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες σε σύγκριση με τους άνδρες που ταιριάζουν με την ηλικία και τη σημαντική αύξηση και στις δύο ασθένειες μετά την εμμηνόπαυση (150, 151). Οι ρόλοι του GPER στη ρύθμιση της καρδιαγγειακής λειτουργίας και της νόσου έχουν αποδειχθεί ευρέως χρησιμοποιώντας το G-1 και περιλαμβάνουν τη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης, της αγγειογένεσης, της λειτουργίας του μυοκαρδίου και της φλεγμονής (152).

Το G-1, όπως το E2, προκάλεσε αγγειοχαλάρωση σε μεγάλο βαθμό μέσω της παραγωγής μονοξειδίου του αζώτου σε πολλαπλά αγγεία (τρωκτικών, χοίρων και ανθρώπινης προέλευσης) και μείωσε απότομα την αρτηριακή πίεση σε ποντίκια, μια επίδραση που απουσίαζε στα ποντίκια GPER KO (31, 71, 153-155). Στην εξαρτώμενη από το άλας υπέρταση με πρώιμη διαστολική δυσλειτουργία (καρδιακή ανεπάρκεια με διατηρημένο κλάσμα εξώθησης), η χρήση του αρουραίου mRen2.Lewis, η χρόνια θεραπεία με G-1 βελτίωσε τη χαλάρωση του μυοκαρδίου σε άθικτες ωοθήκες και ωοθηκεκτομές γυναίκες και μείωσε την υπερτροφία και το τοίχωμα των καρδιακών μυοκυττάρων πάχος, απουσία εμφανών αλλαγών στην αρτηριακή πίεση (156, 157). Παρόμοια θεραπευτικά αποτελέσματα του G-1 εμφανίστηκαν σε ηλικιωμένους αρουραίους (158) και σε υπερτασικούς αρουραίους που προκλήθηκαν από το AngII (159).

Η θεραπεία με G-1 (για 2 εβδομάδες σε ηλικία 14 μηνών) ανέστρεψε επίσης την υπέρταση σε θηλυκούς απογόνους με περιορισμένη ενδομήτρια ανάπτυξη (δηλ. χαμηλό βάρος γέννησης) που εμφανίζονται σε προχωρημένη ηλικία (160). Εκτός από τις επιδράσεις του αγωνισμού GPER μέσω του G-1, το G36 απέτρεψε την επαγόμενη από το AngII υπέρταση σε ποντίκια μέσω ενός μοναδικού μηχανισμού που προέκυψε από τη μείωση της ρύθμισης του Nox1 με την επακόλουθη έλλειψη παραγωγής αντιδραστικών ειδών οξυγόνου που εμπλέκεται στην επαγόμενη από AngII αγγειοσυστολή και άρα υπέρταση (161). Σε ένα μοντέλο διαβητικής μυοκαρδιοπάθειας σε αρουραίους, η μέση αρτηριακή πίεση, το καρδιακό βάρος και οι δείκτες αθηρογόνου και καρδιαγγειακού κινδύνου βελτιώθηκαν με τη θεραπεία με Ε2 και G{11}}, με τα ευεργετικά αποτελέσματα της Ε2 να αναστέλλονται από το G15 (162). Εκτός από την αρτηριακή υπέρταση, το G-1 ήταν αποτελεσματικό στη θεραπεία της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης, αντιστρέφοντας τις λειτουργικές ανωμαλίες τόσο των καρδιακών όσο και των σκελετικών μυών σε θηλυκά (163) και αρσενικά (164) ποντίκια με ωοθηκεκτομή.

Η αθηροσκλήρωση, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε στεφανιαία νόσο, οφείλεται σε αυξημένα επίπεδα λιπιδίων στο αίμα και σε μια χρόνια φλεγμονώδη κατάσταση. Το G-1 προστατεύει από την ανάπτυξη αθηροσκλήρωσης μέσω πολλαπλών ενεργειών τόσο σε μοντέλα που προκαλούνται από τη διατροφή (165) όσο και σε γενετικά μοντέλα (166). Πρώτον, το G-1 μείωσε τα επίπεδα χοληστερόλης στο πλάσμα (βλ. παρακάτω) (144). Δεύτερον, το G-1 προκάλεσε διαφοροποίηση και ανέστειλε τον πολλαπλασιασμό των στεφανιαίων λείων μυϊκών κυττάρων (167). Τρίτον, το G-1 μείωσε τη φλεγμονή σε ένα μοντέλο αθηροσκλήρωσης που προκλήθηκε από δίαιτα σε ποντίκια (165). Σε συμφωνία με τον αντιφλεγμονώδη ρόλο για το GPER, τα ποντίκια GPER KO εμφάνισαν αυξημένη συσσώρευση φλεγμονωδών κυττάρων καθώς και αθηροσκλήρωση τόσο σε άθικτα ωοθηκικά όσο και σε ποντίκια με ωοθηκεκτομή (165). Τέταρτον, το G-1, καθώς και το E2, επάγουν παραγωγή μονοξειδίου του αζώτου σε ανθρώπινα ενδοθηλιακά κύτταρα (και τα δύο αναστέλλονται από το G36) (165) και ενισχυμένη αγγειοδιαστολή (166). Η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και η μειωμένη παραγωγή ΝΟ είναι χαρακτηριστικά της αθηροσκλήρωσης και της αγγειακής νόσου (151, 168).

Ενδοκρινολογία και Μεταβολισμός

Η μεταβολική ομοιόσταση ρυθμίζεται διαφορετικά σε άνδρες και γυναίκες (169, 170), με τις προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες να παρουσιάζουν χαμηλότερη συχνότητα παχυσαρκίας και διαβήτη σε σύγκριση με τους άνδρες που ταιριάζουν με την ηλικία. Αυτά τα προστατευτικά αποτελέσματα, πιθανώς αποτέλεσμα των οιστρογόνων, χάνονται μετά την εμμηνόπαυση (171, 172). Αυτή η διαφορά φύλου, καθώς και οι επιπτώσεις της στέρησης οιστρογόνων, είναι επίσης παρούσα σε ποντίκια (173, 174). Η θεραπεία υποκατάστασης οιστρογόνων σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, καθώς και σε ποντίκια με ωοθηκεκτομή, μπορεί να ανακουφίσει την αύξηση βάρους και τις σχετικές δυσμενείς μεταβολικές επιδράσεις της (173-176).

Η έκφραση GPER σχετίζεται με το σωματικό βάρος, την ενεργειακή δαπάνη και την ομοιόσταση της γλυκόζης. Αυτό αποδεικνύεται από το γεγονός ότι τα ποντίκια GPER KO εμφάνισαν αυξημένο σωματικό βάρος και παχυσαρκία (τόσο στην σπλαχνική όσο και στην υποδόρια αποθήκη), δυσλιπιδαιμία και αντίσταση στην ινσουλίνη και δυσανεξία στη γλυκόζη (153, 177-180). Το ότι το GPER ρυθμίζει τον βασικό μεταβολισμό συνήχθη από το γεγονός ότι δεν παρατηρήθηκαν αλλαγές ούτε στην ημερήσια πρόσληψη τροφής σε σταθερή κατάσταση ούτε στην κινητική δραστηριότητα, αλλά η ενεργειακή δαπάνη μειώθηκε στα ποντίκια GPER KO, σύμφωνα με την παρατήρηση της μειωμένης έκφρασης του καφέ λιπώδους ιστού των θερμογονικών γονιδίων αποσύνδεση πρωτεΐνης 1 και 3-αδρενεργικού υποδοχέα (177, 179). Είναι ενδιαφέρον ότι, αν και δεν υπήρχε συνολική διαφορά στην πρόσληψη τροφής, τα θηλυκά ποντίκια GPER KO εμφάνισαν χαμηλότερη ευαισθησία στη βραχυπρόθεσμη αναστολή της σίτισης της λεπτίνης και της χολοκυστοκινίνης (179). Σύμφωνα με αυτό το αποτέλεσμα, η θεραπεία με G{10}} σε αρουραίους με ωοθηκεκτομή οδήγησε σε οξεία παροδική μείωση της πρόσληψης τροφής (181).

Η χρήση μοντέλων παχυσαρκίας μέσω είτε στέρησης οιστρογόνων (π.χ. ωοθηκεκτομή) είτε δίαιτας υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά (HFD), η χρόνια θεραπεία με G-1 μετά από αύξηση βάρους οδήγησε σε απώλεια βάρους και λιπώδους ιστού, βελτιωμένα επίπεδα κυκλοφορούντων λιπιδίων και αυξημένη ενεργειακή δαπάνη χωρίς αλλαγές στην κατανάλωση τροφής ή στην κίνηση (144). Ομοίως, δεν παρατηρήθηκαν αλλαγές ούτε στην άλιπη μάζα ούτε στην οστική πυκνότητα/περιεκτικότητα σε μέταλλα. Τόσο στον λευκό όσο και στον καφέ λιπώδη ιστό, καθώς και στους σκελετικούς μύες, η θεραπεία με G{3}} αύξησε την έκφραση των γονιδίων που εμπλέκονται στη βιογένεση των μιτοχονδρίων και την οξείδωση των λιπαρών οξέων, ενώ μείωσε την έκφραση πολλών γονιδίων που εμπλέκονται στη φλεγμονή, την υποξία και την αγγειογένεση ( 144). Είναι σημαντικό, όπως παρατηρήθηκε προηγουμένως (165), η θεραπεία με G-1 σε ποντίκια με ωοθηκεκτομή δεν οδήγησε σε απορρόφηση της μήτρας (144), όπως συμβαίνει με τα συμπληρώματα οιστρογόνων (182).

Τα ποντίκια GPER KO εμφάνισαν επίσης υψηλότερη γλυκόζη στο πλάσμα και μειωμένη ευαισθησία στην ινσουλίνη και ανοχή στη γλυκόζη καθώς και ελαττωματική έκκριση ινσουλίνης που διεγείρεται από τη γλυκόζη και τα οιστρογόνα (177-179). Σε ένα επαγόμενο από στρεπτοζοτοκίνη μοντέλο διαβήτη τύπου 1, θηλυκά ποντίκια GPER KO εμφάνισαν μειωμένη περιεκτικότητα σε παγκρεατική ινσουλίνη και παγκρεατικά κύτταρα καθώς και υψηλότερη γλυκόζη στο αίμα (183). Εκτός από την προαγωγή της επιβίωσης των νησίδων (183), η GPER μεσολάβησε στην έκκριση ινσουλίνης σε απομονωμένες νησίδες ως απόκριση στα E2 και G-1, τα οποία και τα δύο μειώθηκαν με αναστολή GPER με G15 ή σε νησίδες από ποντίκια GPER KO (184). Τέλος, ποντίκια άγριου τύπου αλλά όχι GPER KO με ωοθηκεκτομή ανταποκρίθηκαν σε οξεία και χρόνια θεραπεία με οιστρογόνο με βελτιωμένη ομοιόσταση γλυκόζης, αποκαλύπτοντας περαιτέρω τον ρόλο του GPER στη λειτουργία των οιστρογόνων in vivo (178, 179).

Τα μοντέλα που περιγράφονται παραπάνω οδήγησαν επίσης σε μεταβολική δυσλειτουργία, συμπεριλαμβανομένης της αντίστασης στην ινσουλίνη και της δυσανεξίας στη γλυκόζη. Η θεραπεία με G-1 οδήγησε επίσης σε βελτιώσεις στην ομοιόσταση της γλυκόζης, όπως αποκαλύφθηκε από τεστ ανοχής γλυκόζης και ινσουλίνης και μειωμένες συγκεντρώσεις γλυκόζης και ινσουλίνης νηστείας (144). Χρησιμοποιώντας ωοθηκεκτομή, στρεπτοζοτοκίνη και HFD για τη δημιουργία ενός μοντέλου σε αρουραίους σοβαρού μετεμμηνοπαυσιακού διαβήτη τύπου 2, μια μελέτη διαπίστωσε ότι η θεραπεία με οιστρογόνα και G-1 βελτίωσε τη γλυκόζη στο αίμα νηστείας και το HOMA-IR (ομοιοστατικό μοντέλο αξιολόγησης για αντίσταση στην ινσουλίνη). με τα ευεργετικά αποτελέσματα των οιστρογόνων να αντιστρέφονται από το G15 (162). Το ότι το GPER λειτουργεί επίσης για την ενίσχυση της έκκρισης ινσουλίνης στον άνθρωπο έχει αποδειχθεί σε παγκρεατικές νησίδες που απομονώθηκαν από διαβητικούς τύπου 2, όπου η διεγερμένη από τη γλυκόζη έκκριση ινσουλίνης αυξήθηκε, ενώ η έκκριση γλυκαγόνης και σωματοστατίνης μειώθηκε, μετά από διέγερση G{11}} (185, 186). .

Δράσεις των GPER-Selective Ligands σε άλλα συστήματα

Το GPER εκφράζεται και παίζει πολλαπλούς ρόλους στο δέρμα. Ο ρόλος του GPER στη μελανογένεση που προκαλείται από οιστρογόνα υποδηλώνει ότι οι ρυθμιστές GPER θα μπορούσαν να βρουν εφαρμογές στο χλόασμα και σε άλλες διαταραχές μελάγχρωσης του δέρματος (187, 188). Σε λοίμωξη του δέρματος και των μαλακών ιστών που προκύπτουν από Staphylococcus aureus, το G-1 μείωσε τη νέκρωση του δέρματος, πιθανόν μέσω μειωμένης συνολικής συσσώρευσης ουδετερόφιλων και αυξημένης βακτηριακής κάθαρσης απουσία άμεσων βακτηριοκτόνων επιδράσεων (189). Η παρατηρούμενη διαφορά φύλου και ο ρόλος των οιστρογόνων στην επούλωση τραυμάτων (190, 191), μαζί με μειωμένη επούλωση σε ποντίκια GPER KO (R. Ko, O. Davidson, K. Ahmed, R. Clark, J. Brandenburg, et al., αδημοσίευτα αποτελέσματα), προτείνουν πρόσθετες ευκαιρίες για θεραπεία με αγωνιστή GPER σε δερματικές παθήσεις και επούλωση τραυμάτων.

Όσον αφορά το ηπατοχολικό σύστημα, τα οιστρογόνα έχουν πολλαπλές λειτουργίες τόσο στο ήπαρ όσο και στη χοληδόχο κύστη, προστατεύοντας τη λειτουργία του ήπατος και μειώνοντας τη στεατοηπατίτιδα, ενώ προάγουν το σχηματισμό χολόλιθων. Τα οιστρογόνα και η γενιστεΐνη, εν μέρει μέσω του GPER, προστάτευαν τα ηπατοκύτταρα από τη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία και τη συσσώρευση τριγλυκεριδίων (192). Η DHEA, μέσω της μετατροπής σε οιστρογόνο, το οποίο στη συνέχεια δρα μέσω του GPER, μείωσε τη μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα ποντικού (47). Ο προαγόμενος από οιστρογόνο σχηματισμός χολόλιθων περιλαμβάνει τόσο το GPER όσο και το ER, με διακριτές οδούς κρυστάλλωσης της χοληστερόλης για τους δύο υποδοχείς που περιγράφονται (193). Επιπλέον, στα ποντίκια GPER KO, ο σχηματισμός χολόλιθων απουσίαζε, ενώ αυξήθηκε με τη θεραπεία ποντικών άγριου τύπου με οιστρογόνα και G-1 (193, 194). Αντίθετα, ο σχηματισμός χολόλιθων μειώθηκε από εκλεκτικούς ανταγωνιστές GPER όπως το ανάλογο G36, CIMBA, υποδηλώνοντας ότι η στόχευση του GPER με ανταγωνιστές μπορεί να αντιπροσωπεύει μια θεραπευτική ευκαιρία για αυτήν την κατάσταση (110).

Στον γαστρεντερικό σωλήνα, το G-1 μείωσε την κινητική λειτουργία (δηλαδή τη συσταλτικότητα των μυών και επομένως την κινητικότητα), τον σπλαχνικό πόνο (195, 196) και τον τραυματισμό επαναιμάτωσης μετά από εντερική ισχαιμία/επαναιμάτωση μέσω μειωμένης βλάβης των κρυπτοκυττάρων του παχέος εντέρου (197). Το G-1 μείωσε επίσης τη θνησιμότητα και τη βλάβη των ιστών σε ένα μοντέλο της νόσου του Crohn (198) και η ενεργοποίηση του GPER μείωσε επίσης την εντερική φλεγμονή σε ένα μοντέλο οξείας κολίτιδας, με αποτέλεσμα τη βελτίωση της λειτουργίας του φραγμού του εντερικού βλεννογόνου (199, 200). Η εντερική έκφραση του GPER φαίνεται να είναι αυξημένη στη νόσο του Crohn (198), στην ελκώδη κολίτιδα (201) και στο σύνδρομο ευερέθιστου εντέρου (202).

Το GPER ρυθμίζει πολλαπλές πτυχές της νεφρικής λειτουργίας, συμπεριλαμβανομένου του αγγειακού τόνου της νεφρικής αρτηρίας και της μεσολοβιακής αρτηρίας (203, 204). Τα οιστρογόνα και το G-1, μέσω της ενεργοποίησης του GPER, διέγειραν τη δραστηριότητα H plus - ATPase σε νεφρικά σωληναριακά παρεμβαλλόμενα κύτταρα (205) και ρύθμισαν την απέκκριση Na συν in vivo (206). Η ικαριίνη, ένας αγωνιστής GPER, προστάτευε τα νεφρικά ποδοκύτταρα από την απόπτωση (207), και στην υπερτασική νεφροπάθεια, το G-1 μείωσε την πρωτεϊνουρία, χωρίς να συνοδεύει αλλαγές στην αρτηριακή πίεση (208, 209). Το G-1 μείωσε επίσης τη βλάβη των νεφρικών κυττάρων που προέκυψε από τη θεραπεία με μεθοτρεξάτη (210). Είναι ενδιαφέρον ότι τα ποντίκια GPER KO εμφάνισαν πολύ μειωμένη νεφρική ίνωση και νεφρική νόσο που σχετίζεται με την ηλικία, πιθανότατα μέσω της ρύθμισης του Nox1, όπως παρατηρείται στην καρδιά και στα αγγεία, υποδηλώνοντας θεραπευτικό ρόλο για τους ανταγωνιστές GPER στη χρόνια νεφρική νόσο (161, 211).

Πολλές ευεργετικές επιδράσεις των οιστρογόνων σε μη αναπαραγωγικούς ιστούς και ασθένειες φαίνεται να περιλαμβάνουν αντιφλεγμονώδη αποτελέσματα που τουλάχιστον εν μέρει μεσολαβούνται μέσω του GPER, το οποίο εκφράζεται ευρέως στα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος (145). Σύμφωνα με αυτό, τα ποντίκια GPER KO εμφάνισαν αυξημένη φλεγμονή σε πολλά μοντέλα (135, 165, 177, 179, 212), ενώ η χορήγηση G-1 μείωσε τη φλεγμονή σε πολλά μοντέλα ποντικού, συμπεριλαμβανομένης της αλλεργίας στους πνεύμονες με υπερανταπόκριση των αεραγωγών (213), χρόνια παχυσαρκία και διαβήτης (144), φλεγμονώδεις ασθένειες του εντέρου (198, 214) και χρόνιες νευρολογικές παθήσεις (212, 215-218). Μεταξύ των δράσεών του, το G-1 προώθησε την παραγωγή της αντιφλεγμονώδους κυτοκίνης IL-10 στα κύτταρα Th17 (219, 220) και μείωσε την παραγωγή των επαγόμενων από λιποπολυσακχαρίτες κυτοκινών σε μακροφάγους (217). Η δραστηριότητα του GPER ήταν επίσης επαρκής για την προστασία της εμβρυϊκής ανάπτυξης και της νεογνικής βιωσιμότητας σε περιόδους μητρικής μόλυνσης και φλεγμονής του πλακούντα, υποδηλώνοντας μια θεραπευτική οδό μέσω του G-1 (221).

Το GPER διαδραματίζει εκτεταμένους ρόλους στο κεντρικό και περιφερικό νευρικό σύστημα, όπως αποδεικνύεται από τη σειρά προστατευτικών δράσεων G{0}} σε οξείες και χρόνιες νευρολογικές/νευροεκφυλιστικές ασθένειες (218). Σε ένα μοντέλο σκλήρυνσης κατά πλάκας (πειραματική αυτοάνοση εγκεφαλομυελίτιδα), το G-1 μείωσε τη σοβαρότητα και καθυστέρησε την έναρξη των συμπτωμάτων μέσω μειώσεων της ανοσολογικής αντιδραστικότητας (212, 217). Σε μοντέλα της νόσου του Αλτσχάιμερ και της νόσου του Πάρκινσον και μετά από τραυματική εγκεφαλική βλάβη, ο G-1 βελτίωσε πολλαπλές μετρήσεις των νευρολογικών λειτουργιών εν μέρει μειώνοντας τη νευροφλεγμονή (222-225). Σε μοντέλα τραυματικών τραυματισμών εγκεφάλου και νωτιαίου μυελού, ο G-1 παρείχε προστασία (223, 226, 227). Σε μοντέλα εγκεφαλικού επεισοδίου, το G-1 μείωσε το μέγεθος του εμφράγματος, τη διαπερατότητα του αιματοεγκεφαλικού φραγμού και την επαγόμενη από εγκεφαλικό ανοσοκαταστολή (228-232) μέσω βελτιωμένης σηματοδότησης νευρωνικής επιβίωσης (228, 233) και βελτιωμένης εγκεφαλικής μικροαγγειακής λειτουργίας (231), αποκατάσταση αυτοφαγία σε αστροκύτταρα (234) ή αναστολή της μικρογλοιακής φλεγμονής που προκαλείται από TL4- (229). Η ενεργοποίηση του GPER με G-1 επέδειξε επίσης αντικαταθλιπτικά και αγχολυτικά αποτελέσματα (81, 235), υποστηριζόμενα από μελέτες σε αρουραίους GPER KO (236). Η γνώση, η μάθηση, η μνήμη και άλλες συμπεριφορικές επιδράσεις (π.χ. λόρδωση) σχετίζονται επίσης με το GPER μέσω των ενεργειών του G-1 (222, 224, 237-241).

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΚΑΙ ΜΕΛΛΟΝΤΙΚΕΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΕΙΣ
Από την τελευταία μας ανασκόπηση της φαρμακολογίας του GPER το 2015 (7), έχουν γίνει σημαντικές πρόοδοι στην κατανόηση των λειτουργιών του GPER και των πιθανών εφαρμογών των στοχευόμενων στο GPER προσδεμάτων (τόσο αγωνιστών όσο και ανταγωνιστών). Νέες φυσικές και συνθετικές ενώσεις έχουν αναγνωριστεί ως αγωνιστές και ανταγωνιστές GPER, υποδεικνύοντας τους ρόλους του GPER στις ευεργετικές επιδράσεις των φυτοοιστρογόνων καθώς και στις βλαβερές επιδράσεις των ενδοκρινικών διαταρακτών. Η συνεχής αναγνώριση νέων δράσεων και εφαρμογών GPER, που συχνά αποδεικνύεται μέσω της χρήσης προσδεμάτων στοχευμένων στο GPER, σχεδόν σε κάθε σύστημα του σώματος, προμηνύει ευκαιρίες για θεραπευτική ανάπτυξη τέτοιων στοχευμένων προσδεμάτων και την αναγκαιότητα αξιολόγησης των επιδράσεων GPER των τρεχόντων και αναπτυσσόμενων φαρμάκων . Με την πρόοδο των κλινικών δοκιμών G{4}} στη Φάση Ι/ΙΙ το 2020 για προχωρημένους καρκίνους (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04130516) και ενδιαφέρουσες ευκαιρίες σε μεταβολικές διαταραχές και καρδιαγγειακές, νεφρικές και ασθένειες του ήπατος και των χοληφόρων, για να μην αναφέρουμε τις ανοσολογικές, νευρολογικές, γαστρεντερικές και λοιμώδεις ασθένειες, οι ενώσεις που στοχεύουν στο GPER μπορεί να βρουν ευρεία χρήση στη φαρμακοποιία.

ΔΗΛΩΣΗ ΑΠΟΚΑΛΥΨΗΣ

Οι συγγραφείς είναι εφευρέτες σε διπλώματα ευρεσιτεχνίας των ΗΠΑ που σχετίζονται με επιλεκτικές ενώσεις GPER (7,875,721 και 8,487,100) και τις αιτήσεις τους (10,251,870, 10,471,047, 10,561,648, 10,682,385, και 8, για τις οποίες έχει χορηγηθεί άδεια GPER και 8, η οποία έχει χορηγηθεί σε GPER, και 8,000. PER G-1 Ανάπτυξη Group, και Linnaeus Therapeutics. Οι συγγραφείς δικαιούνται δικαιώματα όπως διαχειρίζονται οι πανεπιστημιακές πολιτικές για τους εφευρέτες, αλλά δεν έχουν μετοχές σε καμία εταιρεία αδειοδότησης.

ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ

Θα θέλαμε να ευχαριστήσουμε όλους όσους συνεισέφεραν με γνώσεις σε αυτόν τον τομέα και να ζητήσουμε συγγνώμη από όσους δεν κατέστη δυνατή η αναφορά της εργασίας τους λόγω περιορισμών. Οι συγγραφείς υποστηρίχθηκαν από επιχορηγήσεις R01 των Εθνικών Ινστιτούτων Υγείας CA127731, CA163890 και CA194496. Dialysis Clinic Inc.; το Κέντρο Βιοϊατρικής Έρευνας Αριστείας στην Αυτοφαγία, τη Φλεγμονή και τον Μεταβολισμό (P20 GM121176); και το Περιεκτικό Κέντρο Καρκίνου του Πανεπιστημίου του Νέου Μεξικού (P30 CA118100).

ΛΟΓΟΤΕΧΝΙΑ ΠΟΥ ΑΝΑΦΕΡΕΤΑΙ

1. Santoro N, Epperson CN, Mathews SB. 2015. Εμμηνοπαυσιακά συμπτώματα και αντιμετώπισή τους.Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 44:497–515

2. Mehta J, Kling JM, Manson JE. 2021. Κίνδυνοι, οφέλη και μέθοδοι θεραπείας της εμμηνοπαυσιακής ορμονοθεραπείας: τρέχουσες έννοιες. Εμπρός. Endocrinol. 12:564781

3. North Am. Εμμηνόπαυση Soc. Ορμόνη Ther. Σύμβουλος δήλωσης θέσης. Πίνακας. 2018. Η δήλωση θέσης ορμονικής θεραπείας 2017 της The North American Menopause Society. Εμμηνόπαυση 25:1362–87

4. McDonnell DP, Wardell SE, Chang CY, Norris JD. 2021. Ενδοκρινικές θεραπείες επόμενης γενιάς για τον καρκίνο του μαστού. J. Clin. Oncol. 39:1383-88

5. Haines CN, Wardell SE, McDonnell DP. 2021. Τρέχουσες και αναδυόμενες θεραπείες στοχευμένες σε υποδοχείς οιστρογόνων για τη θεραπεία του καρκίνου του μαστού. Δοκίμια Biochem. 65:985–1001

6. Dahlman-Wright Κ, Cavailles V, Fuqua SA, Jordan VC, Katzenellenbogen JA, et al. 2006. International Union of Pharmacology. LXIV. Υποδοχείς οιστρογόνων. Pharmacol. Αποκ. 58:773–81

7. Prossnitz ER, Arterburn JB. 2015. International Union of Basic and Clinical Pharmacology. XCVII. Υποδοχέας οιστρογόνου συζευγμένου με πρωτεΐνη G και οι φαρμακολογικοί ρυθμιστές του. Pharmacol. Αποκ. 67:505–40

8. Fruzzetti F, Fidecicchi T, Montt Guevara MM, Simoncini T. 2021. Estetrol: μια νέα επιλογή για την αντισύλληψη. J. Clin. Med. 10:5625

9. Diamanti-Kandarakis E, Bourguignon JP, Giudice LC, Hauser R, Prins GS, et al. 2009. Χημικές ουσίες που διαταράσσουν το ενδοκρινικό σύστημα: μια επιστημονική δήλωση της Ενδοκρινικής Εταιρείας. Ενδοκρ. Αποκ. 30:293–342

10. Lorand T, Vigh E, Garai J. 2010. Ορμονική δράση φυτικής προέλευσης και ανθρωπογενών μη στεροειδών οιστρογόνων ενώσεων: φυτοοιστρογόνα και ξενοοιστρογόνα. Curr. Med. Chem. 17:3542–74

11. Frye CA, Bo E, Calamandrei G, Calza L, Dessi-Fulgheri F, et αϊ. 2012. Ενδοκρινικοί διαταράκτες: ανασκόπηση ορισμένων πηγών, επιδράσεων και μηχανισμών ενεργειών στη συμπεριφορά και στα νευροενδοκρινικά συστήματα. J. Neuroendocrinol. 24:144–59

12. Song S, Guo Y, Yang Y, Fu D. 2022. Advances in pathogenesis and therapeutic strategies for osteoporosis. Pharmacol. Εκεί. 237:108168

13. Yang F, Li N, Gaman MA, Wang N. 2021. Η ραλοξιφαίνη έχει ευνοϊκές επιδράσεις στο λιπιδικό προφίλ στις γυναίκες εξηγώντας την ευεργετική της επίδραση στον καρδιαγγειακό κίνδυνο: μια μετα-ανάλυση τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών. Pharmacol. Res. 166:105512

14. Nabieva N, Fasching PA. 2021. Επανεξέταση της ενδοκρινικής θεραπείας για ασθενείς με καρκίνο του μαστού—ιστορικό, πρότυπο φροντίδας και δυνατότητες βελτίωσης. Cancers 13:5643

15. Wehling Μ. 1994. Μη γονιδιωματικές δράσεις των στεροειδών ορμονών. Τάσεις Endocrinol. Metab. 5:347–53

For more information:1950477648nn@gmail.com