Χρήση αναστολέα ενζύμου μετατροπής αγγειοτενσίνης και αναστολέα υποδοχέα αγγειοτενσίνης που σχετίζεται με μειωμένη θνησιμότητα και άλλες ασθένειες σε βετεράνους των ΗΠΑ με COVID-19

Για περισσότερες πληροφορίες, επικοινωνήστε με:tina.xiang@wecistanche.com

Αφηρημένη

ΣκοπόςΓια να προσδιορίσετε τη συσχέτιση μεταξύμετατροπή της αγγειοτενσίνης ένζυμοαναστολείςΣοβαρότητα και αποτελέσματα χρήσης (ACEI) ή αναστολέων υποδοχέα αγγειοτενσίνης Ι (ARB) και νόσου του κορωνοϊού 2019 (COVID-19) σε βετεράνους των ΗΠΑ.

Ασθενείς και ΜέθοδοιΕξετάσαμε αναδρομικά 27.556 ενήλικες βετεράνους των ΗΠΑ που βρέθηκαν θετικοίCOVID-19από τον Μάρτιο έως τον Νοέμβριο του 2020. Τα μοντέλα λογιστικής παλινδρόμησης και αναλογικών κινδύνων Cox που χρησιμοποιούν τη βαθμολογία τάσης (PS) για το βάρος, την προσαρμογή και την αντιστοίχιση χρησιμοποιήθηκαν για την εξέταση των πιθανοτήτων ενός συμβάντος εντός 60 ημερών από την ημερομηνία θετικού κρούσματος COVID-19-και χρόνο μέχρι το θάνατο, αντίστοιχα, σύμφωνα με τη συνταγή ACEI και/ή ARB εντός 6 μηνών πριν από την ημερομηνία θετικού κρούσματος-19- COVID.

ΑποτελέσματαΤο σταθμισμένο μοντέλο λογιστικής παλινδρόμησης επικάλυψης PS έδειξε χαμηλότερες πιθανότητες εισαγωγής σε μονάδα εντατικής θεραπείας (ΜΕΘ) (αναλογία πιθανοτήτων [OR]95 τοις εκατό CI 0.77,0.61-0.98) και θάνατος εντός 60 ημερών (0.87,0.{{10}}.97)με συνταγή ACEI ή ARB. Οι βετεράνοι με ιατρική συνταγή μόνο για ARB είχαν επίσης χαμηλότερες πιθανότητες εισαγωγής στη ΜΕΘ ({{20}}.64,0.44-0.92). Το επικαλυπτόμενο σταθμισμένο μοντέλο PS έδειξε παρομοίως χαμηλότερο κίνδυνο χρόνου για τη θνησιμότητα από κάθε αιτία σε βετεράνους με συνταγή ACEI ή ARB (HR [95 τοις εκατό CI]:0.87,0.79-0.97 )και μια συνταγή μόνο ARB (0,78,0.67-0,91). Οι βετεράνοι με συνταγή ACEI είχαν υψηλότερες πιθανότητες να εμφανίσουν ένα σηπτικό συμβάν εντός 60 ημερών μετά την ημερομηνία θετικού κρούσματος COVID-19-(1.22,1.02-1.46).

συμπέρασμαΣε αυτήν τη μελέτη μιας εθνικής ομάδας βετεράνων των ΗΠΑ, διαπιστώσαμε ότι η χρήση ενός ACEI/ARB σε ασθενείς με COVID-19 δεν συσχετίστηκε με αυξημένη θνησιμότητα και άλλα χειρότερα αποτελέσματα. Μελλοντικές μελέτες θα πρέπει να εξετάσουν τις υποκείμενες οδούς και να επιβεβαιώσουν περαιτέρω τη σχέση της συνταγογράφησης ΜΕΑ με τη σήψη.

Κάντε κλικ εδώ για περισσότερες πληροφορίες

1. Εισαγωγή

Η νόσος του κορωνοϊού 2019(COVID-19)πανδημία, που προκαλείται από το σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο κορωνοϊός 2 (SARS-CoV-2), έχει οδηγήσει σε μια άνευ προηγουμένου παγκόσμια κρίση δημόσιας υγείας και οικονομικής κρίσης[1,2]. Οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ACEI) και οι αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II (ARBs) είναι ευρέως συνταγογραφούμενα φάρμακα που χρησιμοποιούνται συνήθως για τη διαχείριση της συστολικής καρδιακής ανεπάρκειας, της ισχαιμικής καρδιακής νόσου, της υπέρτασης και της πρωτεϊνουρίας στον διαβήτη και τη χρόνιαΝεφρική Νόσος(ΧΝΝ). Πρόσφατα, υπήρξε μεγάλη συζήτηση σχετικά με τη χρήση των ΜΕΑ και των ARB σε ασθενείς με COVID-19, που προέρχεται από μελέτες in vitro που δείχνουν ότι τα ΜΕΑ και τα ARB ρυθμίζουν προς τα πάνω την έκφραση του ΜΕΑ-2[{{3 }}], ο υποδοχέας μέσω του οποίου ο SARS-CoV-2 εισέρχεται στα κύτταρα ξενιστές [10] σε ορισμένους ιστούς όπως η καρδιά και το ήπαρ και στο αγγειακό σύστημα των νεφρών [3-8]. Με βάση αυτές τις μελέτες, μπορεί να εξορθολογιστεί ότι οι χρήστες ACEI/ARB μπορεί να έχουν αυξημένο κίνδυνο μόλυνσης από SARS-CoV-2 ή/και σοβαρότητας COVID{10}} [3,5, 11,12]. Ωστόσο, πρόσφατες μελέτες σε αρουραίους και ανθρώπους δεν επιβεβαίωσαν την ανοδική ρύθμιση του ΜΕΑ-2 από το ACEI/ARB[13-15]. Επιπλέον, δεν είναι σαφές εάν η χρήση ACEI/ARB σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο COVID-19. Ενώ μια μελέτη ασθενών με υπέρταση από ένα ολοκληρωμένο σύστημα υγειονομικής περίθαλψης στις ΗΠΑ δεν βρήκε καμία συσχέτιση μεταξύ ACEI ή ARB και αυξημένη πιθανότητα μόλυνσης από COVID-19 [16], μια άλλη μελέτη διαπίστωσε ότι η χρήση ACEI/ARB σχετίζεται με αυξημένο COVID {20}} θετικότητα ή σοβαρή ασθένεια σε ασθενείς από δημόσια νοσοκομεία ή εξωτερικά ιατρεία στο Χονγκ Κονγκ, ακόμη και μετά από προσαρμογή για συγχυτικές μεταβλητές[17].

Πρόσφατες παρατηρητικές και κλινικές δοκιμές έχουν δείξει αντικρουόμενα δεδομένα σχετικά με τον ρόλο του ACEI/ARB στη λοίμωξη από SARS-CoV-2 ή τη σοβαρότητα και τα αποτελέσματα του COVID-19, αλλά οι περισσότερες δεν έχουν δείξει χειρότερα αποτελέσματα [{{3} }].ΜΕΑ-2, το ένζυμο που μετατρέπει την αγγειοτενσίνη Ι σε αγγειοτενσίνη II, εκφράζεται κοντά στην επιφάνεια των ανθρώπινων επιθηλιακών κυττάρων σε όλο το σώμα, συμπεριλαμβανομένων των πνευμόνων [24]. Το ΜΕΑ-2 μπορεί επίσης να καταλύσει την μετατροπή της αγγειοτενσίνης ΙΙ σε αγγειοτενσίνη 1-7 [25], με αποτέλεσμα αγγειοδιαστολή καιαντιφλεγμονώδη, αντιοξειδωτικές και αντι-αποπτωτικές επιδράσεις [26]. Τα ΜΕΑ εμποδίζουν το σχηματισμό της αγγειοτενσίνης Ι, ενώ τα ARB αναστέλλουν τη δράση της αγγειοτενσίνης II στον υποδοχέα της [5,27,28].

Δεν υπάρχουν ισχυρά στοιχεία επιπέδου 1 που να υποστηρίζουν τη συνέχιση ή τη διακοπή αυτών των φαρμάκων, αν και πολλές επαγγελματικές εταιρείες, όπως η American Heart Association (AHA), το American College of Cardiology (ACC), η Heart Failure Society of America (HFSA) και η European Society Καρδιολογίας (ESC) έχουν υποστηρίξει τη συνέχιση αυτών των παραγόντων σε ασθενείς που έχουν ήδη τοποθετηθεί σε αυτούς τους παράγοντες [29]. Ομοίως, το πάνελ κατευθυντήριων γραμμών θεραπείας του NIH COVID-19 αναφέρει ότι οι ασθενείς που λαμβάνουν ACEI ή ARB για καρδιαγγειακή νόσο (ή άλλες ενδείξεις εκτός COVID-19) θα πρέπει να συνεχίσουν αυτά τα φάρμακα κατά την οξεία αντιμετώπιση του COVID{{5} } εκτός εάν ενδείκνυται κλινικά (π.χ. αιμοδυναμική αστάθεια)[30]. Αυτή η απόφαση βασίζεται σε μικρότερες μελέτες ή σε μελέτες κοορτών υποπληθυσμού.

Οι συσχετίσεις μεταξύ ACEI/ARB και κλινικών αποτελεσμάτων σε ασθενείς με COVID-19 δεν έχουν εξεταστεί σε μεγάλη κοόρτη με διαφορετικά δημογραφικά υπόβαθρα και συννοσηρότητες. Σε αυτή τη μελέτη, χρησιμοποιώντας μια μεγάλη ομάδα βετεράνων στο Υπουργείο Υποθέσεων Βετεράνων (VA)COVID-19 Κοινόχρηστος πόρος δεδομένων, οι οποίοι χρησιμοποιούν πανταχού παρόντα ACEI/ARB ως μέρος της διαχείρισης της νόσου τους, προσπαθήσαμε να εξετάσουμε τις επιπτώσεις της ACEI και ARB σχετικά με τη σοβαρότητα και την έκβαση του COVID-19.

2 Μέθοδοι

Αυτή η μελέτη αναθεωρήθηκε από τις Επιτροπές Ιδρυματικής Αναθεώρησης (IRB) του VA Long Beach Healthcare System και κρίθηκε ότι εξαιρείται από την απαίτηση γραπτής συναίνεσης, καθώς όλες οι αναλύσεις διεξήχθησαν χρησιμοποιώντας προϋπάρχοντα, μη αναγνωρισμένα δεδομένα. Αυτή η εργασία υποστηρίχθηκε χρησιμοποιώντας πόρους και εγκαταστάσεις του Τμήματος Υποθέσεων Βετεράνων (VA) Πληροφορικής και Υπολογιστικής Υποδομής (VINCI), VA HSR RES 13-457. Αυτή η έρευνα είναι σύμφωνη με τις αρχές που περιγράφονται στη δήλωση του Ελσίνκι.

2.1 Πληθυσμός Μελέτης και Πηγή Δεδομένων

Εξετάσαμε αναδρομικά μια κοόρτη που αποτελείται από 27.556 ενήλικες βετεράνους, ηλικίας μεγαλύτερης ή ίσης με 18 ετών, με επιβεβαιωμένο θετικό αποτέλεσμα γιαCOVID-19μεταξύ 1ης Μαρτίου και 3ης Νοεμβρίου 2020. Μια ποσοτική δοκιμή SARS-CoV-2 RT-PCR, που πραγματοποιήθηκε ομοιόμορφα σε όλες τις εγκαταστάσεις VA, χρησιμοποιήθηκε για τον προσδιορισμό του θετικού αποτελέσματος της δοκιμής COVID{-19. Η ημερομηνία του δείκτη ήταν η ημερομηνία κατά την οποία το αποτέλεσμα του SARS-CoV-2 RT-PCR ήταν θετικό. Οι βετεράνοι στρωματοποιήθηκαν με βάση τη χρήση φαρμάκων ACEI ή ARB εντός 6 μηνών πριν από την ημερομηνία θετικού κρούσματος{11}}του COVID. Οι πληροφορίες σχετικά με τη χρήση φαρμάκων ACEI και ARB ελήφθησαν χρησιμοποιώντας κωδικούς κατηγορίας VA, περιγραφές φαρμάκων και εμπορικές ονομασίες από τις πηγές δεδομένων του φαρμακείου VA. Συνολικά 7207 ασθενείς βρέθηκαν να είχαν συνταγή για ΜΕΑ ή ARB (2678 ασθενείς αποκλειστικά με ΜΕΑ και 4473 ασθενείς αποκλειστικά και 56 και στους δύο) και 20.349 βετεράνοι δεν είχαν συνταγή ACEI ή ARB εντός 6 μηνών πριν από την περίπτωσή τους ημερομηνία. Αυτή η τελευταία μη εκτεθειμένη ομάδα χρησιμοποιήθηκε ως αναφορά για όλες τις αναλύσεις. Οι πληροφορίες σχετικά με τον δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ), που καταγράφηκαν εντός 2 ετών πριν από την ημερομηνία του δείκτη, τα αποτελέσματα εντός 60 ημερών από την ημερομηνία θετικού κρούσματος COVID-19 και τα φάρμακα που συνταγογραφήθηκαν μετά τα δεδομένα θετικών κρουσμάτων COVID-19- που λαμβάνεται από τον κοινόχρηστο πόρο δεδομένων VA COVID-19. Οι πληροφορίες σχετικά με την ημερομηνία θανάτου και τη λογοκρισία έως τις 30 Νοεμβρίου 2020, ελήφθησαν από το σύνολο δεδομένων VA mini vital status για τα μοντέλα χρόνου μέχρι θανάτου.

2.2 Στατιστικές μέθοδοι

Τα βασικά χαρακτηριστικά στρωματοποιήθηκαν σύμφωνα με τη χρήση ACEI ή ARB. Τα χαρακτηριστικά αναφέρθηκαν ως μέση ± τυπική απόκλιση(SD) για συνεχείς μεταβλητές ή αναλογίες N(%) για κατηγορικές μεταβλητές. Οι δύο ομάδες συγκρίθηκαν χρησιμοποιώντας είτε at-test είτε τεστ χ-τετράγωνο ανάλογα με την περίπτωση για μεταβλητό τύπο και κατανομή.

Ένα μοντέλο λογιστικής παλινδρόμησης χρησιμοποιήθηκε για να εξετάσει τη σχέση μεταξύ ACEI ή ARB, μόνο ACEI και χρήση μόνο ARB έναντι μη χρήσης ACEI/ARB με τα αποτελέσματα μηχανικού αερισμού, νοσηλείας, εισαγωγής στη μονάδα εντατικής θεραπείας (ΜΕΘ), οξείας αναπνευστικής ανεπάρκειας, οξείας έμφραγμα του μυοκαρδίου (MD), οξεία νεφρική βλάβη (AKD), πνευμονία, σήψη και θάνατος εντός 60 ημερών μετά την ημερομηνία θετικού κρούσματος COVID{{1}(μόνο αναλύσεις ACEI και ARB μόνο οι αναλύσεις απέκλεισαν τους 56 ασθενείς που λάμβαναν και τα δύο φάρμακα ). Χρησιμοποιήθηκε ένα μοντέλο Kaplan-Meier με log-rank test και αναλογικό μοντέλο παλινδρόμησης κινδύνων Cox για να εξεταστεί η σχέση μεταξύ ACEI ή ARB, μόνο ACEI και ARB μόνο έναντι μη χρήσης ACE ή ARB με την έκβαση του χρόνου μέχρι το θάνατο. Ο χρόνος παρακολούθησης υπολογίστηκε από την ημερομηνία θετικού κρούσματος COVID έως την ημερομηνία θανάτου, απώλειας έως την παρακολούθηση ή την ημερομηνία λήξης της περιόδου μελέτης στις 30 Νοεμβρίου 2020. Υποθέσεις αναλογικότητας για τους αναλογικούς κινδύνους Cox Η παλινδρόμηση ελέγχθηκε χρησιμοποιώντας καμπύλες επιβίωσης Kaplan-Meier (Συμπληρωματικό Σχήμα 1) και αρνητικά log-log διαγράμματα. Τόσο για την λογιστική όσο και για την αναλογική παλινδρόμηση των κινδύνων Cox, έχει δημιουργηθεί ένα μη προσαρμοσμένο μοντέλο καθώς και ένα προσαρμοσμένο μοντέλο που περιελάμβανε τις συμμεταβλητές της εβδομάδας και τον σταθμό VA του COVID-19 ημερομηνία, ηλικία, φύλο, φυλή, εθνικότητα, κατάσταση καπνίσματος, συννοσηρός MI, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (CHF), περιφερική αρτηριακή νόσος (PAD), καρδιαγγειακή νόσο, εγκεφαλοαγγειακή νόσος, χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ), AKI, ΧΝΝ, ηπατική νόσο, διαβήτης, υπέρταση, καρκίνος , AIDS και Charlson Comorbidity Index(CCD)[31]. Πρόσθετοι παράγοντες περιελάμβαναν ΔΜΣ κατά την ημερομηνία του κρούσματος. φάρμακα που συνταγογραφήθηκαν εντός 2 ετών πριν από την ημερομηνία του κρούσματος, συμπεριλαμβανομένης της μετφορμίνης, των αναστολέων διαύλων ασβεστίου (CCB), των στατινών, των β-αναστολέων· και, τέλος, φάρμακα που συνταγογραφήθηκαν μετά την ημερομηνία του κρούσματος, συμπεριλαμβανομένης της αζιθρομυκίνης, της ρεμδεσιβίρης, της υδροξυχλωροκίνης και της δεξαμεθαζόνης.

Για να αντιμετωπιστεί η πιθανότητα μεροληψίας και σύγχυσης λόγω ένδειξης, διεξήχθη μια ανάλυση βαθμολογίας τάσης (PS). Η υπό όρους πιθανότητα λήψης ACEI ή ARB, μόνο ACEI ή μόνο ARB υπολογίστηκε χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο πολυμεταβλητής λογιστικής παλινδρόμησης, το οποίο περιλάμβανε όλες τις μεταβλητές που χρησιμοποιήθηκαν για την προσαρμογή του μοντέλου όπως αναφέρθηκε προηγουμένως και υπολογίστηκε ένα PS. Η ανάλυση PS περιλάμβανε τρία μοντέλα: το πρώτο όπου οι βετεράνοι αντιστοιχίστηκαν {{0}}με-1 στο εκτιμώμενο PS τους, το δεύτερο όπου το PS συμπεριλήφθηκε ως μεταβλητή στην προσαρμογή του μοντέλου και το τρίτο μέθοδος επικάλυψης στάθμισης PS όπου κάθε βετεράνος ζυγίζει ίσο με την πιθανότητα να βρίσκεται στην αντίθετη ομάδα έκθεσης [32,33]. Οι βετεράνοι αντιστοιχίστηκαν χρησιμοποιώντας μια άπληστη μέθοδο αντιστοίχισης ένας προς έναν με πλάτος παχύμετρου 0.2 SD χωρίς αντικατάσταση. Μεταξύ της κοόρτης με αντιστοίχιση PS, υπολογίστηκαν τυποποιημένες διαφορές για τις ταιριασμένες ομάδες χρήσης ACEI ή ARB και μη χρήσης για κάθε μεταβλητή για να συγκριθεί η επιτυχία της αντιστοίχισης. Θεωρήσαμε ότι μια τυποποιημένη διαφορά μεγαλύτερη από 0,2 είναι στατιστικά σημαντική. Στη συνέχεια επαναλήφθηκαν τρία διαφορετικά μοντέλα λογιστικής παλινδρόμησης και μοντέλα παλινδρόμησης αναλογικών κινδύνων Cox στην κοόρτη που αντιστοιχεί στο PS, με το PS ως μεταβλητή προσαρμογής και σταθμίστηκαν με το PS επικάλυψης.

Διεξήχθη επίσης μια ανάλυση υποομάδας στην οποία οι βετεράνοι χωρίστηκαν σε ομάδες με βάση το εάν είχαν ή όχι συννοσηρή υπέρταση. Από την υπερτασική ομάδα δημιουργήθηκε μια τρίτη υποομάδα για άτομα με υπέρταση αλλά χωρίς διαβήτη, ΧΝΝ ή συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια. Μεταξύ αυτών των τριών υποομάδων, διεξήχθη ένα επικαλυπτόμενο μοντέλο λογιστικής παλινδρόμησης με στάθμιση PS, συγκρίνοντας τις πιθανότητες των διαφόρων αποτελεσμάτων εντός 60 ημερών μετά την ημερομηνία της υπόθεσης που συγκρίνει τη χρήση ACEI ή ARB έναντι μη χρήσης ACEI/ARB. Η επίδραση της τροποποίησης της υπέρτασης στη συσχέτιση της χρήσης ACEI ή ARB με τις πιθανότητες ενός συμβάντος εξετάστηκε σε ανάλυση υποομάδας και χρησιμοποιώντας ένα τεστ Wald για αλληλεπίδραση.

Μια πρόσθετη ανάλυση υποομάδας διεξήχθη επίσης συγκρίνοντας Μαύρους εναντίον μη Μαύρων βετεράνων. Το μοντέλο επικάλυψης σταθμισμένης λογιστικής παλινδρόμησης επαναλήφθηκε μεταξύ αυτών των δύο υποομάδων. Η επίδραση της τροποποίησης της φυλής στη σχέση της χρήσης ACEI ή ARB με τις πιθανότητες ενός συμβάντος εξετάστηκε χρησιμοποιώντας το τεστ Wald για αλληλεπίδραση. Οι πληροφορίες σχετικά με το ΔΜΣ έλειπαν στο 3% περίπου των βετεράνων και αντιμετωπίστηκαν με χρήση καταλογισμού κατά μέσο όρο. Οι πληροφορίες για όλες τις άλλες μεταβλητές ήταν πλήρεις. Όλες οι αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με SAS Enterprise Guide, έκδοση 7.1 (SAS Institute Inc., Cary, NC).

3 Αποτελέσματα

3.1 Δημογραφικά στοιχεία και συννοσηρότητες

Από τους 27.556 βετεράνους-19-θετικούς για COVID, η μέση ηλικία ± SD όλων των βετεράνων ήταν 63± 16 ετών, το 12 τοις εκατό ήταν γυναίκες, το 62 τοις εκατό ήταν λευκοί, το 26 τοις εκατό μαύροι και το 10 τοις εκατό Ισπανόφωνοι. Μεταξύ όλων των θετικών βετεράνων{9}}COVID, οι συννοσηρότητες με τον υψηλότερο επιπολασμό ήταν η υπέρταση (62 τοις εκατό ), ο διαβήτης (37 τοις εκατό ) και οι καρδιαγγειακές παθήσεις (33 τοις εκατό ). Από τους 20.349 βετεράνους χωρίς συνταγή ACEI ή ARB, η μέση ±SD ηλικία ήταν 61±18 έτη, 14 τοις εκατό ήταν γυναίκες, 61 τοις εκατό ήταν λευκοί, 25 τοις εκατό ήταν μαύροι και 10 τοις εκατό Ισπανόφωνοι, 51 τοις εκατό υπερτασικοί, 28 τοις εκατό διαβητικό και το 28% είχε καρδιαγγειακή νόσο. Σε σύγκριση με τους βετεράνους χωρίς ACEI/ARB, εκείνοι με ACEI/ARB ήταν μεγαλύτεροι, λιγότερο πιθανό να είναι γυναίκες ή Ισπανόφωνοι, πιο πιθανό να είναι λευκοί ή μαύροι και πιο πιθανό να έχουν σχεδόν όλες τις συννοσηρότητες με εξαίρεση το AIDS (Πίνακας 1 ). Τα βασικά χαρακτηριστικά στην κοόρτη αντιστοίχισης ενός προς έναν PS συνοψίζονται στον Συμπληρωματικό Πίνακα 1.

3.2 Πιθανότητες αποτελεσμάτων 60 ημέρες μετά την COVID-COVID-19-Ημερομηνία θετικής περίπτωσης για ACEI/ARBUse έναντι μη χρήσης

Στο μη προσαρμοσμένο μοντέλο λογιστικής παλινδρόμησης, οι βετεράνοι με χρήση ACEI ή ARB είχαν υψηλότερες πιθανότητες να εμφανίσουν ένα συμβάν για μηχανικό αερισμό, νοσηλεία, οξεία αναπνευστική ανεπάρκεια, οξύ MI, AKI, πνευμονία, σήψη και θάνατο εντός 60 ημερών μετά θετικό τεστ για COVID-19(Πίνακας 2). Ωστόσο, οι συσχετίσεις μετριάστηκαν στο μηδέν για όλα τα αποτελέσματα με εξαίρεση τον θάνατο σε μοντέλα που λογιστικοποιούνται για συμμεταβλητές (προσαρμοσμένο, προσαρμοσμένο PS, αντιστοίχιση PS και στάθμιση επικάλυψης PS). Το μοντέλο επικάλυψης PS έδειξε ότι το ACEI ή το ARBuse είχαν 13 τοις εκατό χαμηλότερες πιθανότητες θανάτου εντός 60 ημερών από την ημερομηνία κρούσματος COVID-19 (OR[95 τοις εκατό CI 0.87,{{19} }.79-0.97],p=0.0131).Στο μοντέλο προσαρμογής PS, αντιστοίχισης PS και επικάλυψης σταθμισμένου μοντέλου PS, η χρήση ACEI ή ARB συσχετίστηκε επίσης με χαμηλότερες πιθανότητες να βρεθείτε στη ΜΕΘ εντός 60 ημερών από την ημερομηνία κρούσματος COVID-19 (Ή [95 τοις εκατό CI 0,77,0.61-0.98,p=0.0309] για το σταθμισμένο μοντέλο επικάλυψης PS).

Κατά τη σύγκριση μόνο ACEI έναντι μη χρήσης ACEI, στο σταθμισμένο μοντέλο επικάλυψης PS, υπήρχαν σημαντικά υψηλότερες πιθανότητες εμφάνισης σηπτικού συμβάντος 60 ημέρες μετά την ημερομηνία θετικού κρούσματος COVID{{1} για χρήστες ACEI (Ή [95 τοις εκατό CI 1,22 , 1.02-1.46], p=0.0283)και τα αποτελέσματα ήταν μηδενικά για όλα τα άλλα αποτελέσματα (Πίνακας 3).

Κατά τη σύγκριση μόνο ARB έναντι μη χρήσης ARB, στο μοντέλο επικάλυψης PS, τα αποτελέσματα έδειξαν χαμηλότερες πιθανότητες συμβάντος ΜΕΘ ή θανάτου εντός 60 ημερών μετά την ημερομηνία κρούσματος COVID-19 για χρήστες ARB έναντι μη χρηστών (Ή [95 τοις εκατό CI 0.64, 0.44-0.92],p=0.0153 και 0.78,0.{{ 14}}.91,p=0.0022 για συμβάν ICU και θάνατο, αντίστοιχα). Η ΜΕΘ ήταν επίσης σημαντική στην ανάλυση αντιστοίχισης PS one-to-one (Πίνακας 4).

Από τους 27.556 βετεράνους-19-θετικούς για COVID, 17.188 (το 62 τοις εκατό διαγνώστηκαν με υπέρταση, εκ των οποίων το 10,335 (60 τοις εκατό ) δεν είχαν συνταγή για ACEI ή ARB και 6853 (40 τοις εκατό ) είχαν συνταγογράφηση ACEI ή ARB εντός 6 μηνών πριν από την ημερομηνία του κρούσματος. Ως εκ τούτου, διεξήχθη μια ανάλυση υποομάδας συγκρίνοντας τη χρήση ACEI ή ARB σε σχέση με τη μη χρήση μεταξύ αυτών με συννοσηρή υπέρταση και χωρίς υπέρταση (Συμπληρωματικός Πίνακας 2). Από την υπερτασική ομάδα, αναλύθηκε μια πρόσθετη υποομάδα που εξετάζει αυτούς που ήταν υπερτασικοί χωρίς διαβήτη, καρδιακή ανεπάρκεια ή ΧΝΝ. Το μοντέλο λογιστικής παλινδρόμησης με στάθμιση PS έδειξε ότι οι υπερτασικοί βετεράνοι με χρήση ACEI ή ARB είχαν χαμηλότερες πιθανότητες επίσκεψης στη ΜΕΘ ή θανάτου εντός 60 ημερών από την ημερομηνία του κρούσματος (OR [95 τοις εκατό CI0.70.0.55-0.89], p=0.0041, και 0.82,0.74-0.92,p=0.0005 για ΜΕΘ και θάνατο, αντίστοιχα) (Συμπληρωματικός Πίνακας 2). Αντίθετα, οι μη υπερτασικοί βετεράνοι με ACEI ή ARBuse είχαν υψηλότερες πιθανότητες νοσηλείας, επίσκεψης στη ΜΕΘ, οξείας αναπνευστικής ανεπάρκειας, AKI, πνευμονίας, σηψαιμίας ή θανάτου 60 ημέρες μετά την ημερομηνία θετικού κρούσματος-19-του COVID. Για όσους λάμβαναν φάρμακα ACEI ή ARB με υπέρταση αλλά χωρίς διαβήτη ή καρδιακή ανεπάρκεια, τα αποτελέσματα δεν ήταν σημαντικά για οποιοδήποτε αποτέλεσμα. Τα τεστ Wald για αλληλεπίδραση μεταξύ των ομάδων έκθεσης και υπέρτασης ήταν σημαντικά για τα αποτελέσματα της νοσηλείας, της επίσκεψης στη ΜΕΘ, της οξείας αναπνευστικής ανεπάρκειας, του AKI, της πνευμονίας, της σήψης και του θανάτου εντός 60 ημερών, υποδεικνύοντας ότι οι επιδράσεις της χρήσης ACEI ή ARB στις πιθανότητες Τα αποτελέσματα ποικίλλουν μεταξύ εκείνων με υπέρταση έναντι αυτών χωρίς (Συμπληρωματικός Πίνακας 2).

Μια πρόσθετη ανάλυση υποομάδας διεξήχθη συγκρίνοντας τη χρήση ACEI ή ARB μεταξύ μαύρων και μη μαύρων βετεράνων. Μεταξύ των μη μαύρων βετεράνων, το μοντέλο λογιστικής παλινδρόμησης με σταθμισμένη επικάλυψη PS έδειξε χαμηλότερες πιθανότητες θανάτου εντός 60 ημερών μετά την ημερομηνία θετικού κρούσματος COVID-19-(OR [95 τοις εκατό CI 0).82 ,0.72-0.92],p=0.0012)(Συμπληρωματικός Πίνακας 3). Για τους μαύρους βετεράνους, όλες οι ενώσεις ήταν άκυρες. Οι δοκιμές Wald's για την αλληλεπίδραση μεταξύ της χρήσης ACEI ή ARB και των ομάδων Μαύρων έναντι μη Μαύρων ήταν σημαντικές για θάνατο εντός 60 ημερών από την ημερομηνία θετικού κρούσματος (ρ =0.0276) (Συμπληρωματικός Πίνακας 3).

3.3 Κίνδυνος θνησιμότητας μετά τον COVID--19-θετικό κρούσμα Ημερομηνία για χρήση ACEl ή ARB έναντι μη χρήσης

Το Kaplan-Meier (Συμπληρωματικό Σχήμα 1) και η ανάλυση log-rank χρησιμοποιώντας τα βάρη PS επικάλυψης έδειξαν σημαντική διαφορά μεταξύ των ομάδων έκθεσης (ρ =0.{{10}}027 ). Στα μοντέλα αναλογικών κινδύνων Cox που εξέταζαν το χρόνο μέχρι το θάνατο, το μη προσαρμοσμένο μοντέλο έδειξε μηδενική σχέση μεταξύ της χρήσης ACEI/ARB και του κινδύνου θνησιμότητας από κάθε αιτία, η οποία παρέμεινε σταθερή μετά την προσαρμογή για συμμεταβλητές. Μετά την αντιστοίχιση ενός προς έναν PS, τα άτομα με χρήση ACEI ή ARB είχαν χαμηλότερο κίνδυνο θνησιμότητας μετά τη διάγνωση του COVID-19 (HR [95 τοις εκατό CI {{20}}.82({{ 28}}.74-0.91],p=0.0002), το οποίο παρέμεινε σημαντικό μετά την προσαρμογή για το PS(HR[95 ποσοστό CI0.87,0.79-0.96],p=0.0075)και μετά από επικάλυψη στάθμισης PS (HR [95 τοις εκατό CI0.87, 0.{{29} }.96],p=0.0051).Όταν συγκρίθηκε ο χρόνος μέχρι το θάνατο μεταξύ των χρηστών ACEI έναντι των μη χρηστών, παρατηρήθηκε σημαντική μείωση του κινδύνου θνησιμότητας μόνο στο μοντέλο PS one-to-one (HR [ 95 τοις εκατό CI 0.83,0.73-0.94],p=0.0031). Σημαντική μείωση του κινδύνου θνησιμότητας παρατηρήθηκε στους χρήστες ARB έναντι των μη χρηστών στο προσαρμοσμένο μοντέλο, το PS one- ταιριασμένο προς ένα μοντέλο, το μοντέλο με προσαρμογή συμμεταβλητής για το PS, καθώς και στο σταθμισμένο μοντέλο επικάλυψης PS (HR [95 τοις εκατό CI 0.78,0.68-0.91], p=0.001 ) (Πίνακας 5).

4. Συζήτηση

Παρά τις πολυάριθμες πρόσφατες αναδρομικές μελέτες που εξέτασαν τη συσχέτιση της θεραπείας με ACEI/ARB στα αποτελέσματα ασθενών με λοίμωξη SARS-CoV2[1,20,34-39], η χρήση αυτών των φαρμακολογικών παραγόντων σε ασθενείς σε κίνδυνο για SARS-CoV {6}} οι επιπλοκές παραμένουν αμφιλεγόμενες. Η μελέτη μας σε 27.556 βετεράνους διαπίστωσε ότι η θεραπεία με ACEI/ARB δεν συσχετίστηκε με υψηλότερες πιθανότητες για τις περισσότερες ανεπιθύμητες εκβάσεις σε ασθενείς με COVID-19. Στην πραγματικότητα, το μοντέλο που ταιριάζει με το PS έδειξε μειωμένο κίνδυνο θνησιμότητας με χρήση ACEI/ARB. Ωστόσο, η χρήση ενός ΜΕΑ συσχετίστηκε με αυξημένες πιθανότητες σήψης στους ασθενείς με COVID-19.

Τα ευρήματά μας συνάδουν με προηγούμενες αναφορές, οι οποίες έχουν επίσης επισημάνει τον μειωμένο κίνδυνο επιπλοκών και θνησιμότητας σε ασθενείς με COVID-19 που λαμβάνουν θεραπεία με ACEI/ARB [20-23,40-43]. Μια πολυκεντρική μελέτη σε 1128 ενήλικες ασθενείς με υπέρταση που διαγνώστηκε με COVID 19 διαπίστωσε ότι η χρήση ACEI/ARB σχετίζεται με χαμηλότερο κίνδυνο θνησιμότητας από κάθε αιτία σε σύγκριση με μη χρήστες [20]. Ορισμένες μετα-αναλύσεις διαπίστωσαν ότι η χρήση ACEI/ARB σχετίζεται με μειωμένη σοβαρότητα της νόσου COVID-19 και θνησιμότητας [21-23, 40]. Για παράδειγμα, μια μετα-ανάλυση τυχαίων επιδράσεων 26 μελετών στις οποίες συμμετείχαν 8104 χρήστες ACEI/ARB και 8203 ασθενείς που δεν χρησιμοποίησαν ACEI/ARB έδειξε ότι η θεραπεία με ACEI/ARB συσχετίστηκε με σημαντικά χαμηλότερο κίνδυνο θνησιμότητας στην υπέρταση COVID{18 }} ασθενείς [41].

Ενώ οι παραπάνω μελέτες κατέδειξαν μείωση της θνησιμότητας σε ασθενείς με COVID-19 με χρήση ACEI/ARB, άλλες μελέτες δεν βρήκαν συσχέτιση μεταξύ αυτών των μεταβλητών [35,37,44,45]. Οι Khera et al έδειξαν ότι η χρήση ACEI/ARB δεν συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο νοσηλείας ή θνησιμότητας σε εσωτερικούς ασθενείς σε κοόρτη εξωτερικών ασθενών που ταιριάζουν με PS 2263 ασθενών με ιστορικό υπέρτασης καθώς και θετικό τεστ SARS-CoV-2. και μια κοόρτη εσωτερικών ασθενών με 7933 νοσηλευόμενους ασθενείς με COVID-19 [44]. Επιπλέον, μια μελέτη περίπτωσης μεμονωμένου κέντρου 1178 ασθενών με COVID{{{-19 που νοσηλεύτηκαν στο Wuhan της Κίνας πρότεινε ότι η χρήση ACEI/ARB σε 115 από τους 362 ασθενείς με υπέρταση δεν συσχετίστηκε με τη σοβαρότητα ή τη θνησιμότητα του COVID-19 [37]. Η ασυμφωνία μεταξύ των ευρημάτων μας και αυτών των αναφορών μπορεί να οφείλεται στο σχετικά μικρό μέγεθος δείγματος και στον μικρό αριθμό ασθενών που χρησιμοποιούν ACEI/ARB. Η μεγάλη ομάδα βετεράνων της μελέτης μας περιελάμβανε ~60 τοις εκατό ασθενείς με υπέρταση και 26 τοις εκατό χρήστες ACEI/ARB. Αυτή η μελέτη έδειξε στο μοντέλο επικάλυψης σταθμισμένης λογιστικής παλινδρόμησης PS ότι η χρήση ACEI/ARB μείωσε τις πιθανότητες ενός συμβάντος ICU και της θνησιμότητας.

Η κοόρτη της μελέτης μας περιελάμβανε 26 τοις εκατό μαύρους ασθενείς που είχαν υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης COVID-19 και σχετικό ποσοστό θνησιμότητας σε σύγκριση με άλλες εθνοτικές ομάδες[46,47]. Διαπιστώσαμε ότι η χρήση ACEI/ARB μείωσε το ποσοστό θνησιμότητας σε μη Μαύρους βετεράνους με COVID-19 αλλά όχι στους μαύρους ομολόγους τους. Οι μαύροι διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο υπέρτασης, καρδιαγγειακής νόσου, διαβήτη, νεφρικής νόσου και έχουν διαφορές στην ανταπόκριση στη θεραπεία[48-57]. Η υψηλότερη σοβαρότητα των συννοσηροτήτων και η μειωμένη ανταπόκριση σε ACEI/ARB σε αυτόν τον πληθυσμό μπορεί να εξηγήσει τις διαφορές στον κίνδυνο θνησιμότητας με το ACEI/ARBuse μεταξύ Μαύρων και μη Μαύρων ασθενών. Ωστόσο, θα χρειαστεί μελλοντική έρευνα για την περαιτέρω εξέταση αυτών των ευρημάτων.

Η μέση ηλικία των χρηστών SARS-CoV-2-θετικών ACEI/ARB στη μελέτη μας ήταν 68 έτη. Πολλοί από αυτούς τους ασθενείς είχαν άλλες συννοσηρότητες όπως υπέρταση (62 τοις εκατό), διαβήτη (37 τοις εκατό), καρδιαγγειακή νόσο (33 τοις εκατό) και χρόνιες πνευμονικές παθήσεις (16 τοις εκατό) και νεφρικές παθήσεις (15 τοις εκατό), οι οποίες έχουν αποδειχθεί ότι αυξάνουν τον κίνδυνο για επιπλοκές και θνησιμότητα που σχετίζονται με τον COVID-19- [46,58-63]. Ωστόσο, η μελέτη μας δείχνει ότι η χρήση ACEI/ARB σε ασθενείς με COVID-19 δεν επηρεάζει αρνητικά την έκβαση της νόσου και μπορεί στην πραγματικότητα να συμβάλλει στη μείωση της θνησιμότητας{13}}που σχετίζεται με τον COVID σε μη Μαύρους. Αυτά τα ευρήματα μπορεί να έχουν σημαντικές άμεσες επιπτώσεις για τους ηλικιωμένους ασθενείς και αυτούς με χρόνιες συννοσηρότητες στο γενικό πληθυσμό των ΗΠΑ.

Μια ενδιαφέρουσα παρατήρηση της μελέτης μας ήταν ότι η ACEIuse συσχετίστηκε με αυξημένες πιθανότητες σήψης μεταξύ των ασθενών με COVID-19. Αυτά τα ευρήματα συμφωνούσαν με μια πρόσφατη μελέτη 2700 ασθενών που εισήχθησαν σε ΜΕΘ μεταξύ Ιανουαρίου 2008 και Δεκεμβρίου 2015 στη Σουηδία, η οποία βρήκε συσχέτιση μεταξύ ACEI/ARBuse και σήψης[64]. Δεν βρήκαμε συσχέτιση μεταξύ της χρήσης μόνο του ARB και της σήψης. Προηγούμενες μελέτες σε ΧΑΠ και υπερτασικούς ασθενείς έδειξαν ότι οι χρήστες ΜΕΑ είχαν υψηλότερο κίνδυνο σήψης από τους χρήστες ARB [65,66]. Δεδομένου ότι τα ARBs έχει αποδειχθεί ότι βελτιώνουν τη φλεγμονή, μπορούν, επομένως, να μειώσουν τον κίνδυνο σήψης [67-70]. Σε αντίθεση με τα ΜΕΑ, τα ARB έχουν διπλό ρόλο στη ρύθμιση της φλεγμονής (Εικ. 2). Τα ARB αναστέλλουν τις αγγειοσυστολές και τις προφλεγμονώδεις επιδράσεις της αγγειοτενσίνης ΙΙ αναστέλλοντας την ενεργοποίηση του AT, των υποδοχέων και, από την άλλη πλευρά, μεσολαβούν στην αγγειοδιαστολή και στα αντιφλεγμονώδη αποτελέσματα με την ενεργοποίηση του AT, των υποδοχέων και των υποδοχέων Mas [25,71, 72] . Στο τελευταίο σενάριο, τα ARB προκαλούν αύξηση της ανατροφοδότησης στην αγγειοτενσίνη Il που μπορεί είτε να συνδεθεί με την AT, τους υποδοχείς απευθείας ή να μετατραπεί από το ACE2 σε αγγειοτενσίνη({1-7) η οποία μπορεί να συνδεθεί με τον υποδοχέα Mas και να μεσολαβήσει στην αγγειοδιαστολή και την αντι- φλεγμονώδεις επιδράσεις [25,71, 72]. Απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για να επιβεβαιωθούν και να διερευνηθούν οι υποκείμενοι μηχανισμοί για αυτά τα ευρήματα.

Τα ACEI/ARB χρησιμοποιούνται ευρέως στη θεραπεία της υπέρτασης, των καρδιαγγειακών παθήσεων και της διαβητικής νεφροπάθειας. Με βάση προηγούμενες μελέτες που έδειξαν ανοδική ρύθμιση του ACE2 στα αγγεία των τρωκτικών με θεραπεία με υπερφαρμακολογικές δόσεις ACEI/ARB [3-8], υποστηρίχθηκε ότι η χρήση ACEI/ARB μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο COVID{{3 }} σοβαρότητα σε ασθενείς. Ωστόσο, μερικές πιο πρόσφατες μελέτες σε μοντέλα ανθρώπων και ζώων δεν βρήκαν ανοδική ρύθμιση ACE2 με ACEI/ARBs[13-15]. Οι Ramchand et al, ενώ διερεύνησαν τον ρόλο των επιπέδων ACE2 στην κυκλοφορία και των σημαντικών ανεπιθύμητων καρδιαγγειακών συμβάντων σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο, διαπίστωσαν ότι η χρήση ACEI/ARB δεν αύξησε τα κυκλοφορούντα επίπεδα ACE2 [13]. Οι Burrell et al εξέτασαν την έκφραση ACE2 μετά από MI σε αρουραίους και έδειξαν ότι μια ACEI'ramipril' δεν είχε καμία επίδραση στην καρδιακή έκφραση του ACE2 mRNA[14]. Μια πρόσφατη μελέτη σε μοντέλο ποντικού έδειξε ότι η ACEI «καπτοπρίλη» και η ARB «telmisartan» δεν αυξάνουν το ACE2 ούτε στο επιθήλιο του πνεύμονα ούτε στα νεφρά που αποτελούν θέσεις-στόχους για λοίμωξη από SARS-CoV-2 [15]. Αυτές οι μελέτες υποστηρίζουν τα ευρήματά μας ότι η χρήση ACEI/ARB δεν αυξάνει τον κίνδυνο ανεπιθύμητων εκβάσεων. Επιπλέον, μια πρόσφατη μελέτη σε πειραματικά μοντέλα οξείας πνευμονικής βλάβης, συμπεριλαμβανομένου ενός μοντέλου μόλυνσης από SARS-CoV-2, πρότεινε ότι τα ARBs μπορεί να μετριάσουν τις επιπλοκές του COVID-19 μετριάζοντας την οξεία πνευμονική βλάβη που προκαλείται από το Ang II μέσω αποκλεισμού AT1R [73]. Αυτοί είναι μερικοί δυνητικοί μηχανισμοί που μπορεί να αποτελούν τη βάση του μειωμένου ποσοστού θνησιμότητας από COVID-19 που παρατηρήσαμε σε χρήστες ACEI/ARB στις αναλύσεις μας. Επιπλέον, οι στατίνες, με τις επιδράσεις τους στη μείωση της χοληστερόλης, τις αντιφλεγμονώδεις, ανοσοτροποποιητικές και αντιικές ιδιότητές τους μπορεί από μόνες τους ή σε συνδυασμό με ACEI/ARB να ρυθμίσουν τη θνησιμότητα από COVID-19 [74-77].

Τα δυνατά σημεία αυτής της μελέτης περιλαμβάνουν το μεγάλο μέγεθος δείγματος, τη χρήση δεδομένων VA Observational Medical Outcomes Partnership καθώς και ισχυρά ευρήματα σε πολλαπλά στατιστικά μοντέλα. Προηγούμενες μελέτες που εξέταζαν τη συσχέτιση της χρήσης ACEI/ARB με τα αποτελέσματα του COVID-19περιορίστηκαν επειδή είχαν σημαντικά μικρότερο μέγεθος κοόρτης. Αυτή η μελέτη είχε μεγάλο μέγεθος δείγματος 27.556 ασθενών και περιλάμβανε εκτεταμένη προσαρμογή για συγχυτικούς παράγοντες. Ο πληθυσμός ασθενών με VA, ο οποίος περιλαμβάνει ένα σημαντικό ποσοστό ηλικιωμένων ασθενών με πολλαπλές συννοσηρότητες, είναι επίσης κατάλληλος για την εξέταση του αντίκτυπου του ACEI/ARB στις πιο ευάλωτες ομάδες υψηλού κινδύνου για COVID-19. Ωστόσο, οι συγγραφείς θα ήθελαν επίσης να σημειώσουν αρκετούς περιορισμούς αυτής της μελέτης. Παρά την εκτεταμένη προσαρμογή για μεταβλητές σε αυτήν τη μελέτη κοόρτης παρατήρησης, δεν μπορούμε να αποκλείσουμε την υπολειπόμενη σύγχυση ούτε να κάνουμε αιτιώδη συμπεράσματα. Δεν μπορέσαμε να προσαρμοστούμε για άλλους πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένων των δεικτών της σοβαρότητας της νόσου του COVID-19, όπως οι φλεγμονώδεις κυτοκίνες. Η πηγή μας για την έκθεση και τα δεδομένα έκβασης ήταν τα διοικητικά ηλεκτρονικά ιατρικά αρχεία και εξακολουθεί να υπάρχει πιθανή έκθεση ή εσφαλμένη ταξινόμηση των αποτελεσμάτων. Τέλος, τα αποτελέσματά μας μπορεί να μην είναι γενικά στο γενικό πληθυσμό δεδομένου ότι η κοόρτη μας αποτελούνταν από ασθενείς με VA που είναι κυρίως άνδρες μεγαλύτερης ηλικίας.

Συμπέρασμα 5

Η μελέτη μας προτείνει περαιτέρω ότι τα ACEI και τα ARB προσφέρουν ισχυρά διπλά αποτελέσματα, όχι μόνο στην πρόληψη και τη θεραπεία καρδιαγγειακών παθήσεων αλλά και ως αντιφλεγμονώδεις και ανοσοτροποποιητικοί παράγοντες [78]. Τα ευρήματά μας συνάδουν με τις συστάσεις πολλών επαγγελματικών εταιρειών και τις κατευθυντήριες οδηγίες θεραπείας του NIH COVID-19 που υποστηρίζουν τη συνέχιση των ACEI και ARBs σε ασθενείς στους οποίους επί του παρόντος συνταγογραφούνται τέτοιοι παράγοντες, λαμβάνοντας υπόψη ότι οι ασθενείς με καρδιαγγειακή νόσο διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο σοβαρού COVID-19 [79]. Οι κλινικές δοκιμές θα είναι επίσης σημαντικές για την εξέταση της επίδρασης της χρήσης ACEI/ARB στα κλινικά αποτελέσματα σε ασθενείς με COVID. Η επίδραση των de novo χρήσεων ACEI/ARB σε ασθενείς με COVID-19 αξίζει επίσης περαιτέρω μελέτη.

βιβλιογραφικές αναφορές

1. Nicola M, Alsaf Z, Sohrabi C, Kerwan A, Al-Jabir A, Iosifdis C et al. Οι κοινωνικοοικονομικές επιπτώσεις του κορωνοϊού και
2.COVID-19 Πανδημία: μια ανασκόπηση. Int J Surg. 2020;78:185–193.Guo J, Huang Z, Lin L, Lv J. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) and Cardiovascular Disease: a view on the Potential Influence of Angiotensin-converting Enzyme Inhibitors/An Αναστολείς στην έναρξη και τη σοβαρότητα της μόλυνσης από τον κορονοϊό 2 με σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο. J Am Heart Assoc. 2020;9:e016219.
3. Ishiyama Y, Gallagher PE, Averill DB, Tallant EA, Brosnihan KB, Ferrario CM. Ανοδική ρύθμιση του μετατρεπτικού ενζύμου 2 της αγγειοτενσίνης μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου με αποκλεισμό των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II. Υπέρταση. 2004; 43:970-6.
4. Soler MJ, Ye M, Wysocki J, William J, Lloveras J, Batlle D. Εντοπισμός του ACE2 στο νεφρικό αγγείο: ενίσχυση με αποκλεισμό του υποδοχέα αγγειοτενσίνης II τύπου 1 χρησιμοποιώντας telmisartan. Am J Physiol Renal Physiol. 2009;296:F398-405.
5. Ferrario CM, Jessup J, Chappell MC, Averill DB, Brosnihan KB, Tallant ΕΑ, et αϊ. Επίδραση της αναστολής του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης και των αναστολέων του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης II στο καρδιακό ένζυμο μετατροπής της αγγειοτενσίνης 2. Κυκλοφορία. 2005; 111:2605-10.
6. Ferrario CM, Ahmad S, Groban L. Μηχανισμοί με τους οποίους οι αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης αυξάνουν τα επίπεδα ACE2. Nat Rev Cardiol. 2020; 17:378.
7. Patel VB, Clarke Ν, Wang Ζ, Fan D, Parajuli Ν, Basu R, et αϊ. Η επαγόμενη από την αγγειοτενσίνη ΙΙ πρωτεολυτική διάσπαση του ACE2 του μυοκαρδίου μεσολαβείται από το TACE/ADAM-17: ένας μηχανισμός θετικής ανάδρασης στο RAS. J ΜοΙ Cell Cardiol. 2014; 66:167–76.
8. Huang ML, Li X, Meng Y, Xiao B, Ma Q, Ying SS, et αϊ. Ανοδική ρύθμιση του μετατρεπτικού ενζύμου αγγειοτενσίνης (ACE) 2 στην ηπατική ίνωση από αναστολείς ΜΕΑ. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2010;37:e1-6.
9. Pinto BGG, Oliveira AER, Singh Y, Jimenez L, Goncalves ANA, Ogava RLT, et al. Η έκφραση του ACE2 είναι αυξημένη στους πνεύμονες ασθενών με συννοσηρότητες που σχετίζονται με σοβαρό COVID-19. J Infect Dis. 2020; 222:556–63.
10. Hofmann Μ, Kleine-Weber Η, Schroeder S, Krüger Ν, Herrler Τ, Erichsen S, et αϊ. Η είσοδος των κυττάρων SARS-CoV-2 εξαρτάται από το ACE2 και το TMPRSS2 και εμποδίζεται από έναν κλινικά αποδεδειγμένο αναστολέα πρωτεάσης. Κύτταρο. 2020;181:271-280.e278.