Μια ανοσολογική ανασκόπηση του SARS-CoV-2 λοίμωξης και ορολογίας εμβολίων: έμφυτες και προσαρμοστικές αποκρίσεις σε εμβόλια MRNA, αδενοϊού, αδρανοποιημένων και πρωτεϊνικών υπομονάδων Μέρος 1

Αφηρημένη:

Η πανδημία της νόσου του κορωνοϊού 2019 (COVID-19) προκαλείται από τον ιό του κοροναϊού 2 (SARS-CoV-2) του σοβαρού οξέος αναπνευστικού συνδρόμου, ο οποίος ορίζεται από το μονόκλωνο RNA (ssRNA) θετικής αίσθησης. δομή. Είναι της σειράς Nidovirales, της υποκατηγορίας Coronaviridae, του γένους Betacoronavirus και του υπογένους Sarbecovirus (γραμμή Β), μαζί με δύο στελέχη που προέρχονται από νυχτερίδες με γονιδιωματική ομολογία 96 τοις εκατό με άλλους κοροναϊούς νυχτερίδων (BatCoVand RaTG13).

Μέχρι στιγμής, δύο στελέχη του Alphacoronavirus, HCoV-229E και HCoV-NL63, μαζί με πέντε Betacoronaviruses, HCoVHKU1, HCoV-OC43, SARS-CoV, MERS-CoV και SARS-CoV-2, έχουν αναγνωρίζονται ως ανθρώπινοι κοροναϊοί (HCoVs). Ο SARS-CoV-2 έχει οδηγήσει σε περισσότερους από έξι εκατομμύρια θανάτους παγκοσμίως από τα τέλη του 2019. Η εμφάνιση αυτού του νέου ιού ορίζεται από τον υψηλό και μεταβλητό ρυθμό μετάδοσης (RT) και τη συνύπαρξη ασυμπτωματικής και συμπτωματικής διάδοσης εντός και μεταξύ των ζωικών πληθυσμών , το οποίο έχει μεγαλύτερη διάρκεια.

Η σχέση μεταξύ των στελεχών του Acoronavirus και της ανοσίας είναι πολύπλοκη και εξαρτάται από πολλούς παράγοντες, όπως η κατάσταση του ανοσοποιητικού συστήματος του ατόμου, η ποικιλία του ιού και η αποτελεσματικότητα του εμβολίου. Γενικά, τα άτομα με ισχυρότερη ανοσία έχουν λιγότερο σοβαρά συμπτώματα μετά τη μόλυνση και αναρρώνουν πιο γρήγορα. Ωστόσο, επειδή τα στελέχη του αλφακορωνοϊού μεταλλάσσονται συνεχώς, ακόμη και άτομα με ισχυρή ανοσία μπορεί να μολυνθούν από νέα στελέχη ιού. Επιπλέον, η αποτελεσματικότητα του εμβολίου ποικίλλει καθώς το στέλεχος του ιού μεταλλάσσεται, απαιτώντας συνεχείς ενημερώσεις και προσαρμογές. Πρέπει λοιπόν να βελτιώσουμε το ανοσοποιητικό μας. Το Cistanche μπορεί να βελτιώσει σημαντικά την ανοσία. Η τέφρα κρέατος περιέχει μια ποικιλία βιολογικά ενεργών συστατικών, όπως πολυσακχαρίτες, δύο μανιτάρια, Huang Li, κ.λπ. Αυτά τα συστατικά μπορούν να τονώσουν διάφορα είδη κρέατος στο ανοσοποιητικό σύστημα. κύτταρα, αυξάνοντας την ανοσοποιητική τους δραστηριότητα.

Κάντε κλικ στα οφέλη του σωληνίσκου cistanche

Οι περισσότερες τρέχουσες θεραπευτικές μέθοδοι στοχεύουν στη μείωση της σοβαρότητας της νοσηλείας και των συμπτωμάτων του ιού COVID-19, αποτρέποντας την εξέλιξη της λοίμωξης από οξεία σε χρόνια σε ευάλωτους πληθυσμούς. Τώρα, υπάρχουν φαρμακολογικές παρεμβάσεις, συμπεριλαμβανομένων των εμβολίων και άλλων, με την έρευνα να βρίσκεται σε εξέλιξη. Η μόνη ηθική προσέγγιση για την ανάπτυξη της ανοσίας της αγέλης είναι η ανάπτυξη και η παροχή εμβολίων και θεραπευτικών που μπορούν δυνητικά να βελτιώσουν τις έμφυτες και προσαρμοστικές αντιδράσεις του συστήματος ταυτόχρονα. Ως εκ τούτου, έχουν αναπτυχθεί αρκετά εμβόλια για την παροχή επίκτητης ανοσίας στη νόσο COVID-19 που προκαλείται από SARS-CoV-2-.

Οι αρχικές αξιολογήσεις των εμβολίων κατά του COVID-19 ξεκίνησαν περίπου το 2020, ακολουθούμενες από κλινικές δοκιμές που πραγματοποιήθηκαν κατά τη διάρκεια της πανδημίας με συνεχή παρακολούθηση των δυσμενών επιπτώσεων στον πληθυσμό από τους αντίστοιχους ρυθμιστικούς φορείς. Επομένως, η ανθεκτικότητα και η ανοσία που παρέχουν τα τρέχοντα εμβόλια απαιτούν περαιτέρω χαρακτηρισμό με εκτενέστερα διαθέσιμα δεδομένα, όπως παρουσιάζεται σε αυτό το έγγραφο. Όταν χρησιμοποιούνται παγκοσμίως, αυτά τα εμβόλια μπορεί να δημιουργήσουν ένα μη αναγνωρισμένο μοτίβο αποκρίσεων αντισωμάτων ή αποκρίσεων κυττάρων μνήμης Β και Τ που πρέπει να ερευνηθούν περαιτέρω, μερικά από τα οποία μπορούν τώρα να συγκριθούν σε εργαστηριακές και πληθυσμιακές μελέτες εδώ.

Αρκετά ανοσογόνα εμβολίου COVID-19 έχουν παρουσιαστεί σε κλινικές δοκιμές για την αξιολόγηση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητάς τους, προκαλώντας παραγωγή κυτταρικών αντισωμάτων μέσω αλληλεπιδράσεων κυτταρικών Β και Τ κυττάρων που προστατεύουν από μόλυνση. Αυτή η απόκριση ορίζεται από ειδικά για τον ιό αντισώματα (αντι-Ν ή αντι-S αντισώματα), με τον χαρακτηρισμό των Β και Τ κυττάρων να υποβάλλονται σε εκτεταμένη έρευνα. Σε αυτό το άρθρο, εξετάζουμε τέσσερις τύπους σύγχρονων εμβολίων κατά του COVID-19, συγκρίνοντας τα προφίλ αντισωμάτων τους και τις κυτταρικές πτυχές που εμπλέκονται στην ανοσολογία του κορωνοϊού σε διάφορες πληθυσμιακές μελέτες.

Λέξεις-κλειδιά:

εμβόλια κατά του COVID-19. Pfizer; BioNTech; Οξφόρδη–AstraZeneca; Sinopharm; Novavax; απόκριση αντισωμάτων? Τ κύτταρο; Β κύτταρο; εξουδετερωτικά αντισώματα. προσαρμοστική ανοσοαπόκριση? ανοσολογία.

1. Εισαγωγή

Η τρέχουσα πανδημία COVID-19 που ξεκίνησε το 2019 προκαλείται από έναν νέο παθογόνο ιό SARS-CoV-2 που προκαλεί μόλυνση κυρίως μέσω της αναπνευστικής μετάδοσης, με ποικίλη κλινική εικόνα που επηρεάζεται από συννοσηρότητες και άλλους άγνωστους παράγοντες ( π.χ. βακτηριακή μετάλλαξη ή συνλοιμώξεις). Οι ανοσολογικές αποκρίσεις είναι μεταβλητές και επηρεάζονται από κυτταρικά και μοριακά καθώς και μεταβλητά γενετικά χαρακτηριστικά που θα συζητηθούν λεπτομερώς στην επόμενη εργασία μας, με προσωρινό τίτλο "Εμφυτογενείς και προσαρμοστικοί ανοσολογικοί βιομοριακοί μηχανισμοί κατά μελέτη περίπτωσης εντός του SARS-CoV{6}}Παθογένεσης".

Το ιό SARS-CoV-2 αποτελείται από τέσσερις κυρίαρχες πρωτεϊνικές δομές: ακίδα (πρωτεΐνη S), νουκλεοκαψίδιο (πρωτεΐνη N), φάκελος (πρωτεΐνη Ε) και μεμβράνη (πρωτεΐνη Μ) [1-3]. Το μέγεθος του γονιδιώματος του SARS-CoV-2 είναι περίπου 30 κιλοβάσεις και ορίζεται από ανοιχτά πλαίσια ανάγνωσης (ORFs) που κωδικοποιούν 16 μη δομικές πρωτεΐνες (NSP) απαραίτητες για τη σύνθεση αμινοξέων μέσω ιικής προσκόλλησης, διείσδυσης, αποκάλυψης, αντιγραφής , συναρμολόγηση και απελευθέρωση βιριόντος [4]. Ο SARS-CoV-2 μολύνει πολλά κύτταρα μέσω των αναπνευστικών οδών, χρησιμοποιώντας αρχικά το ACE2 ως τον κυρίαρχο υποδοχέα για την είσοδο με τη μεσολάβηση του υποδοχέα [5].

Ωστόσο, άλλοι υποδοχείς εμπλέκονται στην ανεξάρτητη διαμεσολαβούμενη κυτταρική σηματοδότηση και είσοδο, συμπεριλαμβανομένης μιας διαμεμβρανικής πρωτεάσης τύπου II (TMPRSS2), υποδοχέα ασιαλογλυκοπρωτεΐνης-1 (ASGR1), διαμεμβρανικής πρωτεΐνης 1 που περιέχει kringle (KREMEN1), διπεπτιδυλική πεπτιδάση 4 (DPP4 ), νευροπιλίνη (NRP1) και CD147 μεταξύ άλλων. Αυτοί οι υποδοχείς αναμένουν περαιτέρω διευκρίνιση της έρευνας, ενώ άλλοι ερευνώνται επί του παρόντος [6-9]. Οι άνθρωποι που έχουν μολυνθεί με COVID-19 εμφανίζουν τόσο ασυμπτωματικές όσο και συμπτωματικές οξείες έως χρόνιες παθολογίες, όπως και άλλοι κοροναϊοί (SARS-CoV-1 και MERS) και άλλα εποχιακά ιικά παθογόνα του αναπνευστικού που περιλαμβάνουν επίσης τη γρίπη και τον αναπνευστικό συγκυτιακό ιό ( RSV) που προκαλούν μια σειρά συμπτωμάτων κατά την παθογένεση του ιού [10-12]. Το ποσοστό μόλυνσης και θνησιμότητας ορίζεται από το R{18}} (ρυθμός ανάπτυξης) και το ποσοστό θνησιμότητας από μόλυνση (IFR). Οι τρέχουσες εκτιμήσεις R0 ποικίλλουν από 1,47 έως 1.86, με τις εκτιμήσεις IFR να κυμαίνονται μεταξύ 0,49 και 2,53.
Ωστόσο, αυτές οι τιμές επηρεάζονται από τη μετάλλαξη της πρωτεΐνης ακίδας, με μια σειρά εμβολίων να αναπτύσσεται εκ νέου παράλληλα με άλλα σύγχρονα θεραπευτικά μέσα [13,14]. Τον Μάρτιο του 2020, ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας ανακοίνωσε επίσημα το COVID-19 ως πανδημία [1–3,15–17]. Επομένως, τα εμβόλια αντιπροσωπεύουν την προφυλακτική προσέγγιση πρωτογενούς διαχείρισης λοιμώξεων, προστατεύοντας αναπτύσσοντας μια επίκτητη ανοσία έναντι του SARS-CoV-2 και μειώνοντας την επιβάρυνση της νόσου στα συστήματα υγειονομικής περίθαλψης [18,19]. Ο SARS-CoV-2 προκαλεί μόλυνση από COVID-19 κυρίως μέσω της πρωτεΐνης S, με την οποία ο ιός εισέρχεται στα κύτταρα μέσω του υποδοχέα του μετατρεπτικού ενζύμου 2 της αγγειοτενσίνης (ACE2) [20]. Τα εξουδετερωτικά αντισώματα (nAbs) δημιουργούνται έναντι συγκεκριμένων επιτόπων των αντιγόνων πρωτεΐνης S, N, M και E κατά τη διάρκεια της μόλυνσης από SARS-CoV-2 [21-23]. Η προετοιμασία και η έρευνα εμβολίων έχουν επικεντρωθεί στην πρωτεΐνη S ως τον πρωταρχικό στόχο για την παρεμπόδιση της εισόδου με τη μεσολάβηση των υποδοχέων, αν και αναπτύσσονται θεραπευτικές αγωγές πρωτεΐνης Ν [24]. Οι πρωτεΐνες S είναι δομημένες σε υπομονάδα S1 και υπομονάδα S2 που υπάρχουν στον ιικό φάκελο ως ομοτριμερή.

Η υπομονάδα S1 καθορίζει την αναγνώριση υποδοχέα μέσω μιας περιοχής σύνδεσης υποδοχέα (RBD), ενώ η υπομονάδα S2 είναι υπεύθυνη για τη σύντηξη και την είσοδο της μεμβράνης δεσμεύοντας το ένζυμο μετατροπής της αγγειοτενσίνης 2 (ACE2) που καλύπτει τα ανθρώπινα αναπνευστικά επιθηλιακά κύτταρα, με αποτέλεσμα την της προσκόλλησης RNA του ιού και της ενδοκυτταρικής αντιγραφής που συμβαίνει κατά τη διάρκεια της μόλυνσης από SARS-CoV-2 [25,26]. Η περιοχή S1 περιλαμβάνει ένα πεπτίδιο σήματος (SP), RBD και πρωτεΐνη σύντηξης S2. Η περιοχή S2 περιλαμβάνει διάφορες άλλες πρωτεΐνες συμπεριλαμβανομένων των Ν-τερματικών περιοχών (NTD), RBD και C-τερματικών περιοχών (CTD1 και CTD2).

Η περιοχή S2 έχει επιπρόσθετα πεπτίδια σύντηξης (FP) μαζί με δύο περιοχές επανάληψης επτάδων (HR1 και HR2), μια διαμεμβρανική περιοχή και μια C-τερματική περιοχή με θέση διάσπασης φουρίνης [27,28]. Η σύντηξη πρωτεΐνης S μπορεί επίσης να χρησιμοποιήσει το TMPRSS2 και τις ενδοσωμικές πρωτεάσες κυστεΐνης που πιστεύεται ότι μεσολαβούν στην είσοδο του SARS-CoV-2 ανάλογα με την ακίδα και τη διαμόρφωση ACE2 [29,30]. Πολλά εμβόλια κατά του COVID{12}} έχουν πλέον παραχθεί τα οποία προκαλούν αντισώματα πρωτεΐνης IgG αντι-S που προκαλούνται από Β κύτταρα και αποδεικνύουν την πρόληψη χρόνιων ασθενειών [31].

Από τις 30 Οκτωβρίου 2022, υπάρχουν 276 πιθανές θεραπευτικές και 332 θεραπείες υπό ανάπτυξη για την πρόληψη του COVID-19, σύμφωνα με τα τρέχοντα δεδομένα από το Ινστιτούτο Milken (milkeninstitute.org). Μεταξύ αυτών, 10 εμβόλια ξεκίνησαν κλινικές δοκιμές σε ενήλικες ανθρώπους σε διαφορετικές φάσεις [26]. Η έρευνα και η ανάπτυξη κυτταρικών μηχανισμών και πρωτεϊνών που εμπλέκονται στην ανάπτυξη εμβολίων έχουν γίνει προτεραιότητες για τη βελτίωση της κατανόησης της παθογένεσης του COVID-19, η οποία θα οδηγήσει σε διεύρυνση της κατανόησης άλλων παθολογιών. Μετά από κλινικές δοκιμές, διαπιστώθηκε ότι τα nAbs και τα non-nAbs προκαλούν όντως χυμική και κυτταρική ανοσία, τα οποία εκτελούν τους βασικούς ρόλους που απαιτούνται για την προστασία από σοβαρές ασθένειες στην πλειονότητα μετά από τουλάχιστον μία δόση εμβολίου, ανάλογα με τις κλινικές καταστάσεις που έχουν διαγνωσθεί προηγουμένως [1. 32,33].

Η ανάπτυξη εμβολίου χρησιμοποιεί διάφορες πλατφόρμες τροποποίησης πρωτεΐνης, οι οποίες περιλαμβάνουν αδρανοποιημένα εμβόλια σε συνδυασμό με βοηθητικό υλικό (π.χ. πολιομυελίτιδα), ζωντανά εξασθενημένα εμβόλια (π.χ. MMR), υπομονάδες πρωτεΐνης (γρίπη) και σωματίδια που μοιάζουν με ιούς (π.χ. HPV) [34 ]. Πιο πρόσφατα, οι εξελίξεις σε άλλες πλατφόρμες έχουν χρησιμοποιήσει νεότερες τεχνολογίες, συμπεριλαμβανομένων εκείνων των φορέων ιών (π.χ. VZV και Έμπολα), των εμβολίων DNA (νουκλεϊκού οξέος) και των εμβολίων RNA [18,34,35]. Σύμφωνα με την έρευνα SARS-CoV-2 και άλλες συγκριτικές μελέτες του HCoV, υπάρχει υψηλό επίπεδο IgG των Β κυττάρων που παράγεται έναντι των πρωτεϊνών S και N, υποδεικνύοντας ότι προηγούμενη χρόνια λοίμωξη ή εμβολιασμός COVID-19 μπορεί παρέχουν εξαιρετική προστασία έναντι της επαναμόλυνσης του SARS-CoV-2 [36–38].

2. Μεθοδολογία

Μεταξύ Σεπτεμβρίου 2020 και Οκτωβρίου 2022 πραγματοποιήθηκε ανασκόπηση άρθρων και αναφορών με αξιολογήσεις από ομοτίμους που δημοσιεύτηκαν σε ηλεκτρονικές βάσεις δεδομένων, όπως οι PubMed, bioxRiv και Google Scholar. τα άρθρα επιλέχθηκαν με χρήση των ακόλουθων λέξεων-κλειδιών: "COVID-19 Εμβόλιο", "ανοσοαποκρίσεις μετά τον COVID-19", "SARS-CoV-2", "Coronavirus", "Pfizer εμβόλιο", "Vaccine Immunity", "Vaccine Efficiency", "Antibody Respons", "Memory B κύτταρα", "Sinopharm vaccine", "AstraZeneca vaccine", "Vaccine immunogenicity", "Pfizer vaccine immune response", "Oxford-AstraZeneca", " BioNTech/Pfizer», «Sinopharm/BBIBP-CorRV», «αποτελεσματικότητα», «ChAdOx1», «Vaxzevria», «Covishield», «BNT162b1» και «BNT162b2».

Τα άρθρα επιλέχθηκαν και αναλύθηκαν με βάση τα σχετικά θέματα.

2.1. Παράγοντες που εμπλέκονται στην ορολογική ανάλυση SARS-CoV-2

Η ανοσοαπόκριση ορίζεται με ερευνητικούς ανοσολογικούς όρους ποσοτικοποιώντας τον τύπο αντισώματος, τους κυτταρικούς δείκτες και τις κυτοκίνες που σχετίζονται με την πρωτεΐνη αντιγόνου που παρουσιάζεται από το παθογόνο για την αναγνώριση του ανοσοποιητικού συστήματος, ιδιαίτερα στην περίπτωση της νέας λοίμωξης SARSCoV-2. Τα λευκοκύτταρα ή τα λευκά αιμοσφαίρια, ειδικά τα Β λεμφοκύτταρα, παράγουν το κυρίαρχο αντίσωμα ανοσοσφαιρίνη G (IgG), το οποίο θα συζητηθεί εδώ στο πλαίσιο των εγγενών και προσαρμοστικών ανοσολογικών αποκρίσεων [39].

Το επόμενο άρθρο μας θα παρουσιάσει περαιτέρω συγκεκριμένες λεπτομέρειες σχετικά με συγκεκριμένους κυτταρικούς δείκτες που τεκμηριώνονται σε άλλα κύτταρα του ανοσοποιητικού, συμπεριλαμβανομένων των μονοκυττάρων, των δενδριτικών κυττάρων και άλλων. Τα Β κύτταρα έχουν μια πολύπλευρη λειτουργία σε παθολογίες, συμπεριλαμβανομένης της ιογενούς λοίμωξης, της απελευθέρωσης κυτοκίνης, της επεξεργασίας αντιγόνου, της παρουσίασης και της έκκρισης αντισωμάτων. Η IgG ορού προκαλείται κυρίως κατά τη διάρκεια φυσικής λοίμωξης ή ανοσολογικών αποκρίσεων που προκαλούνται από εμβόλια και μπορεί να μετρηθεί σε πραγματικές συνθήκες μέσω ενζυμικής ανοσοπροσροφητικής ανάλυσης (ELISA) και αντίστοιχων υποτύπων αντισωμάτων (IgG, IgA, IgD, IgM, IgE).

Τα επί του παρόντος διαθέσιμα ερευνητικά προφίλ παρουσιάζουν κυρίως Β κύτταρα που παράγουν IgG ως απόκριση στον SARS-CoV-2, η οποία είναι η πιο άμεσα διαθέσιμη και σταθερή πρωτεΐνη που χρησιμοποιείται σε τέτοιες αναλύσεις. Αυτή η πρωτεΐνη στη συνέχεια επικυρώνεται ως ειδική έναντι ιικών αντιγόνων όπως η πρωτεΐνη S. Ωστόσο, τα αντιδραστήρια που χρησιμοποιούνται για την ποσοτικοποίηση της εξειδίκευσης κατά του SARS-CoV-2 υπόκεινται σε περαιτέρω επικύρωση ως προς την ειδικότητα και την ευαισθησία. Επομένως, άλλες μελέτες (n=87) ποσοτικοποιούν συγκρίσιμες ευαισθησίες προσδιορισμού των IgA, IgM και IgG σε αναλογίες 98,6 τοις εκατό : 96,8 τοις εκατό :96,8 τοις εκατό, αντίστοιχα, με ειδικότητες 98,1 τοις εκατό , 92,3 τοις εκατό και [99,8 τοις εκατό 40]—καθοδηγώντας την τρέχουσα τυποποίηση τέτοιων αναλύσεων μεταξύ των κατασκευαστών [41]. Ωστόσο, σε άλλα παθογόνα του αναπνευστικού, για παράδειγμα, τη γρίπη, η απόκριση αντισωμάτων στην ανώτερη αναπνευστική οδό κυριαρχείται από το IgA, το οποίο έχει ορό και εκκριτικό συστατικό. Το IgA παράγεται επίσης στον λεμφικό ιστό που σχετίζεται με το βλεννογόνο (MALT), κυρίως στο lamina propria, και στη συνέχεια μεταφέρεται ενεργά στις επιφάνειες του βλεννογόνου μέσω αλληλεπιδράσεων με τον πολυμερικό υποδοχέα ανοσοσφαιρίνης [42].

Για τον SARS-CoV-2, προτείνεται από τους La Salle et al. ότι άλλοι υποτύποι αντισωμάτων που προκαλούνται σε χρόνιους ασθενείς με COVID-19 παίζουν καθοριστικό ρόλο, με εκφράσεις υψηλών επιπέδων αντισωμάτων IgM, IgG1, IgA1, IgG2 και IgG3 σε όλη τη μόλυνση που απαιτούν περαιτέρω έρευνα. Αυτήν τη στιγμή πιστεύεται ότι τα IgG1 και IgG3 συσχετίζονται με τη σοβαρότητα του SARS-CoV{10}} [43]. Το IgG2 θα μπορούσε να είναι πιο σημαντικό στις βακτηριακές αποκρίσεις στα καψικά πολυσακχαριδικά αντιγόνα [44]. Επί του παρόντος υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για να αποκαλύψουν γιατί ο SARS-CoV-2 εμφανίζει με ακρίβεια ένα τέτοιο νέο προφίλ αντισωμάτων στη χρόνια νόσο όσον αφορά τις αποκρίσεις IgG1/IgA1 [45]. Ωστόσο, νωρίτερα φέτος, οι Kober et al. πραγματοποίησε μια ανάλυση που υποδεικνύει ότι τα IgG3 και IgM θα μπορούσαν να ευθύνονται για το 80 τοις εκατό της συνολικής εξουδετέρωσης του SARS-CoV-2, με προτάσεις ότι η κατάσταση γλυκοζυλίωσης του IgG3 επηρεάζει την εξειδίκευση δέσμευσης SARS-CoV-2 στο πρωτεΐνη S [46]. Εδώ, θα συγκρίνουμε τις συνολικές αποκρίσεις αντισωμάτων πληθυσμού που παρατηρήθηκαν σε πληθυσμιακές μελέτες.

2.2. Αποκρίσεις αντισωμάτων εμβολίου Pfizer/BioNTech BNT162b2 COVID{4}}

Τα Pfizer και Moderna είναι παραδείγματα εμβολίων που βασίζονται σε mRNA. Αυτά δρουν με έγχυση της αλληλουχίας RNA που κωδικοποιεί την τροποποιημένη πρωτεΐνη αντιγόνου S για να προκαλέσει μια ανοσοαπόκριση [18]. Τα εμβόλια mRNA χρησιμοποιούν τεχνολογία λιπιδικών νανοσωματιδίων (LNP) που αναπτύχθηκε αρχικά από την Canadian Acuitas Therapeutics Inc και στη συνέχεια η Pfizer και η BioNTech χρησιμοποίησαν αυτήν την τεχνολογία στην ανάπτυξη των εμβολίων mRNA BNT162b1 και BNT162b2 που επιλέχθηκαν αργότερα ως εμβόλια [47]. Τα εμβόλια mRNA κωδικοποιούν την τροποποιημένη πρωτεΐνη ακίδας που έχει σταθεροποιηθεί σε διαμόρφωση διάχυσης, επιτρέποντας στο ανοσοποιητικό σύστημα να ανταποκρίνεται στον ιό στο στάδιο της πρόχυσης πριν από την είσοδο στα κύτταρα SARS-CoV-2. Τα εμβόλια που βασίζονται στο mRNA αποδείχθηκαν αρχικά αποτελεσματικά και υποβλήθηκαν σε αξιολόγηση ασφάλειας, προχωρώντας μέσω κλινικών δοκιμών και εγκρίθηκαν αρχικά βάσει της άδειας χρήσης της συμφωνίας έκτακτης ανάγκης (EUA) για χρήση σε πολλά έθνη [25].

Μια μελέτη φάσης 1/2 αξιολόγησε αρχικά τις συγκεντρώσεις IgG που δεσμεύει το RBD και τους τίτλους εξουδετέρωσης του SARS-CoV-2- στους ορούς (n=45) [48]. Τα αντισώματα IgG βρέθηκαν να αυξάνονται με τη δόση και φάνηκε ότι προκαλούνται δεσμεύσεις με το RBD της πρωτεΐνης S1 [49]. Σε κλινικές δοκιμές φάσης 3, τα εμβόλια mRNA έδειξαν 95 τοις εκατό αποτελεσματικότητα [50]. Μετά την έγκριση τον Δεκέμβριο του 2020, η Pfizer και η BioNTech άρχισαν να διανέμουν το BNT162b2 σε όλο τον κόσμο [51]. Στη συνέχεια, μελέτες πραγματικών ληπτών εμβολίων άρχισαν να στρατολογούν μεγαλύτερες κοόρτες, χαρακτηρίζοντας λεπτομερώς τις ανοσοαποκρίσεις που προκαλούνται από τα κύτταρα BNT162b2 και μνήμης Β/Τ στη μόλυνση σε σχετικούς υποτύπους αντισωμάτων (IgG, IgM, IgA), περιγράφοντας με σαφήνεια την αποτελεσματικότητα και προστασία του BNT162b2. Ο SARS-CoV-2 που μεταδίδεται μεταξύ των ανθρώπων συμβαίνει κυρίως μέσω των αναπνευστικών οδών. Ως εκ τούτου, είναι σημαντικό να διερευνηθεί εάν το IgA αναπτύσσεται επίσης μετά από μόλυνση ή εμβολιασμό, λόγω του ρόλου του στην προστασία του βλεννογόνου [52]. Μια μελέτη (n=108) διαπίστωσε ότι το IgA έναντι της πρωτεΐνης S (S1) και του τομέα δέσμευσης υποδοχέα (RBD) παρήχθη στον ορό 1 μήνα μετά από μία και δύο δόσεις BNT162b2, αλλά αυτό δεν ήταν μετρήσιμο ως εκκριτικό IgA με τα IgG και IgA ορού να μειώνονται μετά από 6 μήνες [53].

Είναι ενδιαφέρον ότι η μελέτη διαπίστωσε ότι το anti-S IgM αυξήθηκε με την πάροδο του χρόνου στο 10 τοις εκατό των συμμετεχόντων. Κατά συνέπεια, άλλες μελέτες (n=27) επαλήθευσαν τη σύγκριση των IgA και IgG ορού σε πρωτογενείς/μολυσμένους λήπτες εμβολίου. Οι αποκρίσεις αντισωμάτων και κυτοκίνης έναντι των αποκρίσεων πρωτεΐνης S1, RBD και ολόκληρων πρωτεϊνών έδειξαν ότι τα ειδικά Β κύτταρα μνήμης του SARS-CoV προκάλεσαν μια προσαρμοστική απόκριση μετρημένη από Τ-κύτταρα παραγωγή κυτοκίνης, που ορίζεται από την IL{{9} }, IL-4, IL6, IL-10 και αποκρίσεις TNF, καθώς και παραγωγή χημειοκίνης (CCL2, CXCL10) [54]. Άλλες λεπτομερείς μελέτες (n=12) ακολούθησαν το BNT162b2 με μια δεύτερη δόση, υποδεικνύοντας ότι η έκφραση των Τ κυττάρων, όπως μετρήθηκε από ομάδες δεικτών διαφοροποίησης (CD4 συν /CD8 συν ) σε συμμετέχοντες στο εμβόλιο, παρήγαγε επίσης IFN-, η οποία είναι ενδεικτική των χυμικών και κυτταρικών αποκρίσεων έναντι των επιτόπων SARS-CoV-2 [55]. Μια άλλη μελέτη (n=20) που ερεύνησε ειδικά τις πρώιμες ανοσολογικές αποκρίσεις μετά από μία δόση BNT162b2 παρακολούθησε τις αποκρίσεις των Τ κυττάρων και των αντισωμάτων.

Αυτή η μελέτη διαπίστωσε ότι, την ημέρα 10, το 50 τοις εκατό (10/20), το 85 τοις εκατό (17/20) και το 80 τοις εκατό (16/20) των απαντήσεων είχαν μια αξιοσημείωτη αύξηση 4×, όπως μετρήθηκε από τον φθορισμό σε IgM, IgA και IgG. Είναι ενδιαφέρον ότι σε αυτή τη μελέτη, επιβεβαιώθηκε ότι το 20 τοις εκατό (4/20) των συμμετεχόντων είχαν μετρήσιμα IgG anti-S που απέκλεισαν πλήρως τον υποδοχέα ACE2 και, όπως μετρήθηκε με μια δοκιμασία εξουδετέρωσης ιού, ότι μόνο το 15 τοις εκατό (3/20) των συμμετεχόντων είχαν nAbs, υποδηλώνοντας ότι αυτά τα nAbs μπορεί να μην απαιτούνται για έγκαιρη προστασία. Ως εκ τούτου, άλλες αντίστοιχες μελέτες (n=163) διευκρίνισαν ότι τα άτομα που δεν είχαν προσβληθεί από μόλυνση και τα φυσικά μολυσμένα άτομα εμφάνισαν σημαντικά υψηλότερα επίπεδα ανταποκρίσεων IgG 12 ημέρες μετά από μία δόση BNT162b2 [56]. Μια ολοκληρωμένη μελέτη (n=871) σε συμμετέχοντες που έλαβαν δύο δόσεις BNT162b2 ποσοτικοποίησε τις ολικές αποκρίσεις πρωτεΐνης IgG anti-S (οι οποίες αξιολογήθηκαν σε δείγματα ορού σε διαφορετικά χρονικά σημεία για 3 μήνες) για να διευκρινιστεί ότι η πρωτεΐνη IgG anti-S Τα επίπεδα αυξάνονταν συνεχώς χωρίς διακυμάνσεις στα επίπεδα των αποκρίσεων κατά του SARS-CoV-2 S μεταξύ των φύλων. Ωστόσο, η IgG κορυφώθηκε μετά τη δεύτερη δόση του εμβολίου BNT162b2, αλλά σημαντική μείωση σημειώθηκε στους 3 μήνες στους ηλικιωμένους συμμετέχοντες [57]. Αυτή η μείωση στους 3 μήνες ταυτίζεται με άλλες παρόμοιες μελέτες [58].

Ως εκ τούτου, διεξήχθη έρευνα για την αξιολόγηση της ανταπόκρισης της πρωτεΐνης IgG anti-S 6 μήνες μετά το BNT162b2 και διαπίστωσε ότι το IgG, που παράγεται ως απόκριση στο BNT162b2, άρχισε να μειώνεται μετά τον δεύτερο μήνα του εμβολιασμού [59]. Η πρωτεΐνη IgG anti-S ποσοτικοποιήθηκε για να δείξει μια μέγιστη απόκριση IgG που εμφανίζεται στους 2 μήνες και μειώνεται τους επόμενους 4 μήνες, με μέσο όρο 6,3 τοις εκατό μέγιστου τίτλου να παραμένει στους 6 μήνες. Αυτές οι σημαντικές διαφορές εμφανίστηκαν σε συμμετέχοντες όλων των ηλικιών [60,61]. Μια ταυτόχρονη μελέτη (n {= 92) ανέλυσε την πρωτεΐνη IgG anti-S 7 μήνες μετά τη δεύτερη δόση του BNT162b2, διαπιστώνοντας ότι οι τίτλοι IgG μειώθηκαν κατά 92 τοις εκατό σε κοόρτες που είχαν προηγουμένως επιβεβαιωμένο SARS-CoV-2 λοίμωξη και όσοι δεν το έκαναν. Οι τίτλοι IgG παρέμειναν ανιχνεύσιμοι καθ' όλη τη διάρκεια των περιόδων μελέτης [62].

Δεδομένου ότι το BNT162b2 περιέχει αλληλουχία RNA που κωδικοποιεί μόνο την πρωτεΐνη ακίδας του ιού SARS-CoV-2, αυτό αυξάνει την πιθανότητα να προκληθούν άλλες πρωτεΐνες από τον εμβολιασμό BNT162b2 COVID-19. Y. Yoshimura et αϊ. συγκρίθηκε διεξοδικά το IgG anti-N και anti-S σε άτομα που εμβολιάστηκαν με δύο δόσεις BNT162b2, διαπιστώνοντας ότι η πρωτεΐνη IgG anti-S αναπτύχθηκε, ενώ η αντι-Ν πρωτεΐνη IgG έναντι της πρωτεΐνης N (νουκλεοκαψίδιο) όχι [63]. Αυτό είναι λογικό δεδομένου ότι το εμβόλιο COVID-19 που βασίζεται σε mRNA κωδικοποιεί ειδικά την πρωτεΐνη ακίδας του ιού SARS-CoV-2. Εκτός από το anti-S και anti-N IgG, μια άλλη μελέτη ποσοτικοποίησε τις αποκρίσεις μεμονωμένων αντισωμάτων πρωτεΐνης SARSCoV{{20} κατά των πρωτεϊνών anti-RBD, anti-S1 και anti-S2, διαπιστώνοντας ότι το BNT162b2 επάγει την παραγωγή αντισωμάτων έναντι όλων Τα αντιγόνα S εντός δύο εβδομάδων, ενώ η δεύτερη δόση προκαλεί μέγιστα επίπεδα αντισωμάτων σε όλους τους συμμετέχοντες, εκτός από τα αντισώματα αντι-Ν που παρέμειναν αρνητικά πριν και μετά τον εμβολιασμό [64].

Πολλές μελέτες αναφέρουν συσχέτιση αντισωμάτων με μια αρχική αύξηση και μείωση της IgG μετά από ένα ορισμένο χρονικό διάστημα μετά από μία ή δύο δόσεις BNT162b2 [65]. Επομένως, μια τρίτη δόση BNT162b2 εφαρμόζεται επί του παρόντος, η οποία επίσης έδειξε αποτελεσματικότητα 95,3% στην πρόληψη των λοιμώξεων από SARS-CoV-2 σε κλινικές δοκιμές φάσης 3 [66]. Τα στοιχεία δείχνουν ότι υπάρχει μείωση της πιθανότητας μόλυνσης από SARS-CoV-2 μετά τον εμβολιασμό [67]. Σε μια ολοκληρωμένη μελέτη (n=550,232), αυτά τα στοιχεία έδειξαν αναλογία κινδύνου 0.1428 στις 65 ημέρες ή 86 τοις εκατό μείωση κινδύνου μετά τη δεύτερη ή την τρίτη δόση.

Ως εκ τούτου, πρόσφατη έρευνα διευκρίνισε ότι, πριν από τη χορήγηση της πρώτης δόσης BNT162b2, οι συμμετέχοντες με προηγούμενη μόλυνση είχαν ήδη αντισώματα πρωτεΐνης IgG anti-S και ότι μετά την πρώτη δόση, αυτή η ανταπόκριση αντισωμάτων ήταν υψηλότερη από αυτή των πρωτογενών συμμετεχόντων που δεν είχαν μολυνθεί. . Αυτό το εύρημα ήταν αναμενόμενο, με την επαγόμενη από το εμβόλιο ανοσία να λειτουργεί ως ενισχυτικό της φυσικής ανοσίας.

Επομένως, αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν την πιθανότητα ότι η καθυστέρηση της δεύτερης δόσης του εμβολίου για όσους είχαν προηγούμενη λοίμωξη από τον COVID-19 μπορεί να είναι ευεργετική [54,56,68-71]. Σε μια πρόσφατη μελέτη (n=62), άλλοι συγγραφείς εξέτασαν εάν η πρωτεΐνη IgG anti-S θα μπορούσε να εξασθενήσει ως απόκριση σε μια δεύτερη δόση εμβολίου BNT162b2 [72]. Μία δόση BNT162b2 αναφέρεται ότι είναι προστατευτική έναντι της επαναμόλυνσης SARS-CoV-2 σε άτομα που είχαν μολυνθεί στο παρελθόν [73]. Το BNT162b2 φαίνεται να επάγει μια ισχυρή συστηματική χυμική απόκριση ποσοτικοποιημένη σε δείγματα ορού, αλλά χαμηλή IgG σάλιου και ακόμη χαμηλότερα εκκριτικά αντισώματα IgA. Τα επίπεδα IgA στον ορό φαίνεται να κορυφώνονται μετά από μία μόνο ένεση του εμβολίου και δεν αυξάνονται μετά από μια δεύτερη δόση του εμβολίου [52].

Επιπλέον, 8 μήνες μετά τον εμβολιασμό BNT162b2, άτομα με και χωρίς προηγούμενη λοίμωξη SARS-CoV-2 εμφάνισαν παρόμοια επίπεδα μνήμης ειδικών Β-κυττάρων SARS-CoV-2- [54,74]. Επομένως, δεδομένων της παραπάνω έρευνας, φαίνεται ότι τα αντισώματα IgG πρωτεΐνης anti-S ορού είναι ανοσολογικά ενεργά από 12 ημέρες, κορυφώνονται μετά από 2-3 μήνες και μειώνονται στους 6 μήνες σε ορούς με χαμηλά επίπεδα IgM (δείκτης πρώιμης μόλυνσης) και ομοίως χαμηλά επίπεδα εκκριτικού IgA σε αποκρίσεις λοίμωξης/εμβόλιο. Μεταλλάξεις σε επιτόπους πρωτεΐνης S, συμπεριλαμβανομένων των E484K και K417T/N, έχουν οδηγήσει σε αυξημένη μεταδοτικότητα. Ως εκ τούτου, οι αποκρίσεις των κυτταρικών Β κυττάρων αναλύθηκαν μετρώντας περαιτέρω δείκτες Β κυττάρων (CD21, CD27, CD71) για να προσδιοριστεί η ενεργοποίηση αυτών των φαινοτύπων CD27 συν CD38 συν, CD71 συν [74]. D. Mileto et al. αξιολόγησε την απόκριση anti-S IgG ένα μήνα μετά τη δεύτερη δόση ενός εμβολίου που καταπολεμά τις παραλλαγές Alpha, Gamma και Eta.

Διαπίστωσαν, σε δοκιμές εξουδετέρωσης, ότι οι αποκρίσεις anti-S IgG ήταν προστατευτικές έναντι του SARS-CoV-2, με επίτοπους παρόντες στα στελέχη Beta και Delta που έδειξαν μερική ανοσολογική διαφυγή [75]. Ένα άλλο έργο που χρησιμοποιεί μεταγραφική ανάλυση προσδιόρισε ότι μια δόση BNT162b2 προκάλεσε μια απόκριση ανάκλησης πλασματοβλαστών IgA που στοχεύουν την υπομονάδα πρωτεΐνης S2, με τους πλασματοβλάστες IgG να επεκτείνονται για να στοχεύσουν το S1 RBD από την αφελή ομάδα Β κυττάρων [76]. Αυτή η απόκριση ενισχύθηκε έντονα από τη δεύτερη δόση και απέδωσε nAbs κατά του SARS-CoV-2, συμφωνώντας ότι η αρχική παραλλαγή Wuhan-Hu-1 προκάλεσε μια ισχυρότερη ανοσολογική απόκριση του IgG anti-S SARS-CoV{{ 15}}. Ωστόσο, αυτή η ανοσολογική διαφυγή των παραλλαγών του SARS-CoV-2 θα μπορούσε να αποτραπεί με δύο δόσεις BNT162b2, προάγοντας τον σχηματισμό κυττάρων Β μνήμης και ειδικών για το RBD αντισωμάτων για την εξάλειψη των παραλλαγών SARS-CoV-2 76].

Πρόσφατα στοιχεία έδειξαν ότι οι παραλλαγές Alpha και Delta ήταν λιγότερο ικανές να αποφύγουν τα nAbs, σε σύγκριση με τις παραλλαγές Beta και Omicron [77]. Επομένως, η ανάπτυξη των Β κυττάρων, η παραγωγή αντισωμάτων και η επακόλουθη κυκλοφορία μπορούν να παράγουν ανοσολογικές αποκρίσεις δημιουργώντας αντι-S πρωτεΐνη RBD-ειδικά για το αντιγόνο Β κύτταρα. Πράγματι, ένα βασικό συστατικό της αποτελεσματικότητας του εμβολίου είναι το διαμέρισμα των Β κυττάρων της ανθρώπινης μνήμης [78]. Όπως συζητήθηκε προηγουμένως, μετά το BNT162b2, σχηματίζονται Β κύτταρα μνήμης και παράγουν αντισώματα ισοδύναμα με εκείνα που οδηγούν την αρχική απόκριση [55]. Τα κύτταρα Β μνήμης δημιουργούν ισότυπους IgA, IgM και IgG, οι οποίοι αποδεικνύεται ότι εξουδετερώνουν τις επιδράσεις της φυσικής μείωσης του ορού [53,74]. Μια άλλη μακρύτερη μελέτη παρακολούθησης έδειξε ότι τα Β κύτταρα μνήμης παρέμειναν, αν και η φαινομενική μείωση των αντισωμάτων έξι μήνες μετά το BNT162b2 παρείχε μακροχρόνια ανοσία [78-80].

Σε αυτή τη μελέτη, οι Ciabattini et al., (n=145) συνέκριναν δείκτες αλλαγής τάξης και κυττάρου μνήμης, όπως μετρήθηκαν στους πλασματοβλάστες Β κυττάρων, για να προσδιορίσουν την ειδικότητα πρωτεΐνης ακίδας και τις ανοσολογικές αποκρίσεις ανάκλησης αλλαγής τάξης σε αντιγόνα ακίδας. Μέτρησαν υποσύνολα Β-λεμφοκυττάρων (CD19 plus ) για να αξιολογήσουν την έκφραση των CD19 plus , CD24 plus , CD27 plus και CD38 plus-specific SARS-CoV-2 κυττάρων Β. Αυτό το βασικό εύρημα έδειξε ότι αυτά τα Β κύτταρα παρήγαγαν ως επί το πλείστον μια απόκριση IgG1 και IgG3 και την απουσία IgG2 και IgG4 και ότι αυτή η ανοσολογική απόκριση ανακαλούμενης μνήμης εμφανίστηκε με σημαντικές αυξήσεις στο IgG που παράγει ειδικά για πρωτεΐνες Β-κύτταρα και στη σταθερή παραγωγή IgA Β-κύτταρα, έως και 6 μήνες—με Β-λεμφοκύτταρα ειδικά για τη μνήμη IgG μετρημένα στο 66 τοις εκατό, αλλά και ειδικά Β κύτταρα για IgM στο 100 τοις εκατό in vitro [78].

For more information:1950477648nn@gmail.com