Εναλλακτικές θεραπευτικές προσεγγίσεις στα συμβατικά αντιβιοτικά: Πλεονεκτήματα, περιορισμοί και πιθανή εφαρμογή στην ιατρική

Λέξεις-κλειδιά:αντιμικροβιακή αντοχή(AMR); πολυανθεκτικά βακτήρια (MDR). συνδυαστική θεραπεία, θεραπευτικές στρατηγικές;μεταδοτικές ασθένειες

Εναλλακτικά Αντιβιοτικά κινέζικα βότανα-Cistanche είναι πλέον πολύ δημοφιλή στην αγορά φαρμάκων

1. Εισαγωγή

Η πολλαπλή αντοχή στα φάρμακα (MDR) αναγνωρίζεται από τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (ΠΟΥ) ως μία από τις πιο σοβαρές απειλές για την παγκόσμια υγεία, την επισιτιστική ασφάλεια και την ανάπτυξη [1]. Μπορεί να επηρεάσει οποιονδήποτε, σε οποιαδήποτε ηλικία και σε οποιαδήποτε χώρα. Είναι πλέον μια σημαντική παγκόσμια πρόκληση για τη δημόσια υγεία που προκύπτει για πολλούς λόγους, όπως ο υπερπληθυσμός, η αυξημένη παγκόσμια μετανάστευση και η επιλεκτική πίεση από την αυξημένη χρήση αντιβιοτικών. Ο ΠΟΥ έχει κατατάξει την αντοχή στα αντιβιοτικά ως μία από τις τρεις σημαντικότερες απειλές για τη δημόσια υγεία στον 21ο αιώνα (Εικόνα 1) [2]. Υπολογίζει ότι οι λοιμώξεις που προκαλούνται από πολυανθεκτικά (MDR) βακτήρια (βακτήρια που είναι ταυτόχρονα ανθεκτικά σε τρία ή περισσότερα είδη αντιβιοτικών που χρησιμοποιούνται σε μια κλινική) σκοτώνουν περίπου 700,000 άτομα παγκοσμίως κάθε χρόνο και ότι αυτός ο αριθμός μπορεί να αυξηθεί σε 10 εκατομμύρια θανάτους έως το 2050, υπερβαίνοντας τον τρέχοντα ετήσιο αριθμό θανάτων που σχετίζονται με καρκίνο, εάν δεν ληφθούν μέτρα [3-5].

Φιγούρα 1.Κατάλογος προτεραιότητας για την ανάπτυξη νέων αντιβιοτικών σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας. Προσαρμογή από (Zyman A; et al., 2022) [6].

Αυτό απαιτεί από την επιστημονική κοινότητα να σχεδιάσει νέα αντιβιοτικά ή καινοτόμες θεραπευτικές προσεγγίσεις για τη θεραπεία λοιμώξεων κρίσιμης προτεραιότητας ανθεκτικές στα αντιβιοτικά (5). Κοινά βακτηριακά παθογόνα, όπως Klebsiella pneumonia, Acinetobacter baumannii, Pseudomonasaeruginosa, Escherichia coli, κ.λπ. έχουν εξελιχθεί και έχουν γίνει ανθεκτικά σε πολλαπλά αντιβιοτικά και η θεραπεία τους γίνεται πλέον προβληματική (Εικόνα 1). Ένας αυξανόμενος αριθμός λοιμώξεων, όπως η πνευμονία, η φυματίωση, η γονόρροια ή η σαλμονέλωση γίνονται πιο δύσκολο να αντιμετωπιστούν καθώς τα αντιβιοτικά που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία αυτών των λοιμώξεων χάνουν την αποτελεσματικότητά τους δυστυχώς, η ανεπαρκής και ακανόνιστη χορήγηση αντιβιοτικών συμβάλλει επίσης σημαντικά στην ανάπτυξη αντιβιοτικών αντίσταση, η οποία οδηγεί σε παρατεταμένες νοσηλείες και αυξημένα ιατρικά έξοδα (7). Επιπλέον, αρκετές μελέτες έχουν αναφέρει ότι η ευρεία χρήση αντιβιοτικών για νοσηλευόμενους ασθενείς με COVID-19 χωρίς εγκατεστημένη δευτερογενή λοίμωξη αυξήθηκε σημαντικά, οδηγώντας έτσι σε αύξηση της μικροβιακής αντοχής οδηγώντας στην επιλογή μικροοργανισμών MDR (8-11 ]. Τα Κέντρα Ελέγχου και Πρόληψης Νοσημάτων (CDC) στην ειδική έκθεσή τους για το έτος 2022 με τίτλο "COVID-19Ο αντίκτυπος των ΗΠΑ στην αντιμικροβιακή αντοχή" κατέληξε επίσης στο συμπέρασμα ότι η απειλή των λοιμώξεων ανθεκτικών στα αντιμικροβιακά όχι μόνο εξακολουθεί να υπάρχει, αλλά έχει επιδεινωθεί (12). Ως εκ τούτου, υπάρχει επείγουσα ανάγκη για νέες κατηγορίες αντιμικροβιακών και άλλων καινοτόμων προσεγγίσεων για την καταπολέμηση της εμφάνισης βακτηρίων MDR και την αποφυγή του θεραπευτικού αδιεξόδου. όπως τα αντιμικροβιακά πεπτίδια βακτηριοφάγων, τα αιθέρια έλαια και οι θεραπείες που προσανατολίζονται στον ξενιστή δείχνουν μεγάλες δυνατότητες.

Ο στόχος αυτής της ανασκόπησης της βιβλιογραφίας είναι να γίνει απολογισμός αυτών των διαφορετικών θεραπευτικών προσεγγίσεων που πραγματοποιήθηκαν την τελευταία δεκαετία και να συζητηθούν οι εφαρμογές τους στην καταπολέμηση της εμφάνισης βακτηριακής αντοχής στα αντιβιοτικά. Τονίζουμε επίσης τους υποκείμενους μηχανισμούς, τα πλεονεκτήματα και τα όρια αυτών των αναφερόμενων αντιμικροβιακών στρατηγικών." Τέλος, διαμορφώνουμε μια προοπτική και δίνουμε τις συστάσεις μας για πιθανές πρακτικές κατευθύνσεις και νέες αντιμικροβιακές στρατηγικές με βάση ένα σύντομο συμπέρασμα.

2. Νέα Αντιβιοτική ΘεραπείαΗ θέσπιση του νόμου για τις θεραπείες του 21ου αιώνα και του νόμου Generating Antibiotic IncentivesNow (GAIN), που οδήγησε στην ένδειξη Qualified Infectious Disease Product (OIDP), έχει αναζωπυρώσει την καινοτομία για τη διαχείριση της αντοχής στα αντιβιοτικά. Plazomicin, CefiderocolEravacycline και Νέοι συνδυασμοί αναστολέων λακταμάσης 3-λακτάμης- - είναι παραδείγματα αποτελεσματικών αντιμικροβιακών OIDP [13,14].

2.1. Πλαζομυκίνη

Η πλαζομυκίνη είναι ένας νέος ημισυνθετικός αμινογλυκοσίδηςαντιμικροβιακόπροέρχεται από σισομικίνη στην οποία προστίθεται ένα Ν1 2(S)-υδροξυ αμινοβουτυρικό και μια ομάδα υδροξυαιθυλίου στη θέση 6' (15). Έχει αναπτυχθεί για να στοχεύει τα MDR Enterobacteriaceae συμπεριλαμβανομένων οργανισμών ικανών να παράγουν ένζυμα τροποποίησης των αμινογλυκοσιδίων (AMEs), βήτα-λακταμάσες εκτεταμένου φάσματος (ESBLs) και καρβαπενεμάσες (16). Αυτά τα ανθεκτικά παθογόνα μπορεί να ευθύνονται για σοβαρές βακτηριακές λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένης της νοσοκομειακής πνευμονίας ή της βακτηριαιμίας που έχουν γίνει προβληματικές σε όλο τον κόσμο και στις οποίες οι παλαιότερες αμινογλυκοσίδες, συμπεριλαμβανομένης της αμικασίνης, της γενταμυκίνης και της τομπραμυκίνης, έχουν περιορισμένη δράση έναντι των οποίων (16 Η πλαζομυκίνη είναι ένα κατιονικό, υδρόφιλο μόριο που έχει χαμηλή αντιβακτηριακή αποτελεσματικότητα σε αναερόβιες καταστάσεις, όπως απόστημα ή όξινα ούρα [17]. Συγκρίνοντας την πλαζομυκίνη η οσισομικίνη και τη γενταμικίνη, οι ανασταλτικοί υποκαταστάτες προκαλούν μια ελαφρά απώλεια στην αντιβακτηριακή αποτελεσματικότητα, ενώ η παρουσία των ΑΜΕ ενισχύει τη δραστηριότητά της έναντι βακτηριακών στελεχών που είναι ικανά να παράγουν ΑΜΕ ( Στην πραγματικότητα, με εξαίρεση τα Proteus mirabilis και Morganella morganiplazomicin βρέθηκε ότι είναι πιο αποτελεσματική από τις άλλες αμινογλυκοσίδες που ερευνήθηκαν έναντι της Escherichia coli που παράγει ESBL, της Klebsiella pneumonia που παράγει ESBL, της ανθεκτικής στην καρβαπενέμη Enterobacteria (CRE), και Ανθεκτικά στην κολιστίνη Enterobacteriaceae. Επίσης είχε παρόμοια απόδοση με τους συνδυασμούς μεροπενέμης-βαβορβακτάμης και αβιβακτάμης-κεφταζιδίμης (16,2021 και είχε παρόμοια δράση με άλλες αμινογλυκοσίδες έναντι Gram-θετικών απομονώσεων. η οποία χορήγησε την έγκριση του Οργανισμού Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) για τη θεραπεία ενηλίκων με επιπλεγμένες λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος (cUTIs) και πυελονεφρίτιδα που προκαλούνται από ευαίσθητους μικροοργανισμούς και διατηρεί βακτηριοκτόνο δράση έναντι των περισσότερων ανθεκτικών σε αμινογλυκοσίδες Εντεροβακτηριοκενίου [22,23].

Όπως και με άλλα αντιμικροβιακά αμινογλυκοσίδια, η πλαζομυκίνη απορροφάται ελάχιστα και πρέπει να χορηγείται παρεντερικά [15]. Η παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας αποτελεί προτεραιότητα κατά τη χρήση αυτού του φαρμάκου. Βρέθηκε επίσης ότι η πλαζομυκίνη διεισδύει σε μη φλεγμονώδεις πνεύμονες σε παρόμοιο βαθμό με την αμικακίνη [13]. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι η FDA ενέκρινε την πλαζομυκίνη με προειδοποίηση μαύρου κουτιού για επιδράσεις στην κατηγορία των αμινογλυκοσιδών (νεφροτοξικότητα, ωτοτοξικότητα, νευρομυϊκός αποκλεισμός και κίνδυνος εγκυμοσύνης) όπως και για άλλες αμινογλυκοσίδες [24]. Το ένθετο της συσκευασίας του FDA συνιστά εναλλακτικά δοσολογικά σχήματα 10 mg/kg μία φορά την ημέρα σε ασθενείς με CLCr μικρότερο ή ίσο με 30 και<60 mL/min and 10 mg/kg every 48 h in patients with CLCr ≤ 15 and <30 mL/min [25]. Moreover, plazomicin has been evaluated in synergy experiments against MDR Enterobacteriaceae, including isolates with resistance to aminoglycosides and β-lactams [26]. The high acquisition cost of this aminoglycoside along with the cost of therapeutic monitoring will necessitate diligent antimicrobial stewardship, and be an issue for medical care providers [25]. Checkerboard experiments and time–kill assays both showed that plazomicin and piperacillin/tazobactam or ceftazidime worked together synergistically without any evident hostility. This next-generation aminoglycoside may also be used in combination therapy for severe Gram-negative infections caused by MDR Enterobacteriaceae. It has been evaluated with other antibiotics, mostly carbapenems against Acinetobacter baumannii [27]. Meropenem or imipenem in combination with plazomicin consistently resulted in synergy [22]. Newer beta-lactam/beta-lactamase inhibitors have demonstrated excellent activity against most major carbapenem-resistant phenotypes; yet, the emergence of resistance to ceftazidime/avibactam has already been reported, occurring both prior to exposure to the antibiotic and during active treatment [28].

Οι αμινογλυκοσίδες έχουν χρησιμοποιηθεί ως πρόσθετες θεραπείες με β-λακτάμες για σοβαρές λοιμώξεις εδώ και δεκαετίες λόγω των συνεργιστικών μηχανισμών δράσης τους [25]. Ωστόσο, η πρόσφατη εξάπλωση των καθοριστικών παραγόντων αντοχής έναντι των αμινογλυκοσιδών έχει απειλήσει αυτήν την αντιμικροβιακή κατηγορία. Αυτό ισχύει ιδιαίτερα στις απομονώσεις CRE, οι οποίες έχουν αποδειχθεί ότι περιέχουν πολυάριθμους φαινοτύπους AME [25]. Αυτό θα μπορούσε να είναι άλλος ένας τρόπος για να εισέλθει η πλαζομυκίνη σε κλινική χρήση ρουτίνας. Πρέπει να επαναλάβουμε ότι η πλαζομυκίνη δεν έλαβε ένδειξη του FDA για τη θεραπεία σοβαρών λοιμώξεων CRE. Ωστόσο, αρκετά δεδομένα, τόσο in vitro όσο και in vivo, υποστηρίζουν επί του παρόντος τη χρήση του σε συνδυαστικά σχήματα για αυτήν την ένδειξη [29,30]. καθώς η χρήση πλαζομυκίνης και μεροπενέμης ή τιγεκυκλίνης φάνηκε να είναι και πιο αποτελεσματική και ασφαλέστερη από εκείνες που χρησιμοποιούν κολιστίνη [25].

2.2. Εραβακυκλίνη

Eravacycline is a newly developed tetracycline derivative distinguished from earlier generations of tetracyclines and tigecycline in that it is a fully synthetic compound containing both a fluorine atom and a pyrrolidine acetamido group side chain at the C9 position on its D-ring which protects against tetracycline-specific resistance mechanisms used by both Gram-positive and Gram-negative bacteria [31], including the "MP3" of Morganella spp., Proteus spp., Pseudomonas spp., and Providencia spp., that are naturally resistant to tetracyclines through a chromosomally mediated efflux pump, and many other isolates who developed resistance through genetic modifications [32]. In an in vitro surveillance study, eravacycline was compared with several other agents, including tigecycline, meropenem, and piperacillin-tazobactam, to evaluate the minimum inhibitory concentrations (MICs) for 50% (MIC50) and 90% (MIC90) of isolates. The organisms tested included: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Staphylococcus aureus, and Enterococcus [31]. For Enterobacteriaceae as a whole, Eravacycline had potent activity against many Gram-negative bacteria, even those with reduced susceptibility to tigecycline, with the MIC50 lower than the FDA breakpoint of 0.5. Compared with tetracycline and tigecycline (MIC50/90 8/>32 µg/mL and 0.5/4 µg/mL, respectively) eravacycline was more potent (MIC50/90 0.25/1 µg/mL) for Acinetobacter spp., including those demonstrating carbapenem, fluoroquinolone, and aminoglycoside resistance (MIC50/90 >8/>32 μg/mL, 2/8 μg/mL και 0.5/2 μg/mL για τετρακυκλίνη, τιγεκυκλίνη και εραβακυκλίνη, αντίστοιχα) [33]. Σε σύγκριση με την εραβακυκλίνη MIC90 των 0,13 μg/mL για το MRSA, η τιγεκυκλίνη είχε MIC90 0,25 μg/mL, υποδηλώνοντας υψηλότερο βαθμό ευαισθησίας σε σύγκριση με το σημείο διακοπής της τιγεκυκλίνης 0.5 μg/mL 14. Against Staphylococcus spp.; τόσο τα επίπεδα MIC50 και MIC90 ήταν χαμηλότερα από το σημείο διακοπής ευαισθησίας του FDA [33,34]. Επιπλέον, η εραβακυκλίνη έχει δείξει χαμηλά επίπεδα MIC50 σε ορισμένα κλινικά σημαντικά αναερόβια βακτήρια, συμπεριλαμβανομένων των Bacteroides fragilis, Clostridium diffificile και Clostridium perfringens [33,35,36]. Για τη Neisseria gonorrhoeae η MIC εραβακυκλίνη ήταν 0.12 μg/mL και η MIC90 ήταν 0.25 μg/mL, σε σύγκριση με 0.25 και 0,5 μg/mL , αντίστοιχα, για την τιγεκυκλίνη. κανένα σημείο διακοπής δεν έχει οριστεί για κανέναν παράγοντα [37]. Μεταξύ των απομονώσεων με μειωμένη ευαισθησία στην κεφτριαξόνη ή την κεφιξίμη, το 95 τοις εκατό είχε MIC που παρέμεινε μικρότερο ή ίσο με 0,25 μg/mL για την εραβακυκλίνη και μικρότερο ή ίσο με 0,5 μg/mL για την τιγεκυκλίνη. Μεταξύ των απομονώσεων με μειωμένη ευαισθησία στην αζιθρομυκίνη, το MIC παρέμεινε μικρότερο ή ίσο με 0,25 μg/mL για το 87 τοις εκατό που δοκιμάστηκε έναντι εραβακυκλίνης και λιγότερο από ή ίσο με 0,5 μg/mL για 100 τοις εκατό που δοκιμάστηκε έναντι της τιγεκυκλίνης και όλα τα απομονωμένα στελέχη είχαν MIC μικρότερο από ή ίσο με 0,5 μg/mL τόσο για την εραβακυκλίνη όσο και για την τιγεκυκλίνη [38]. Έτσι, με ένα ευρύ φάσμα δράσης έναντι των εντεροβακτηριδίων, των ανθεκτικών κατά Gram οργανισμών και των αναερόβιων, η κύρια χρήση του στη θεραπεία πιθανότατα θα είναι για τη θεραπεία λοιμώξεων που προκαλούνται από ανθεκτικά παθογόνα σε ασθενείς που δεν μπορούν να λάβουν εναλλακτικούς παράγοντες. Η περίπτωση αυτής της χρήσης ενισχύεται σε περιοχές με υψηλά ποσοστά βακτηρίων που παράγουν ESBL και CRE [39].

Η εραβακυκλίνη μπορεί επίσης να είναι μια επιθυμητή επιλογή για άτομα που διατρέχουν κίνδυνο μόλυνσης από Clostridium diffificile λόγω της in vitro αποτελεσματικότητάς της έναντι του βακτηρίου και στη θεραπεία μιας ποικιλίας ανθεκτικών Gram-αρνητικών και μικτών λοιμώξεων όπου η τιγεκυκλίνη δεν θα ήταν χρήσιμη ως αιτία συγκριτικά βελτιωμένης ανεκτικότητας και προφίλ δυσμενών επιπτώσεων σε μελέτες μέχρι σήμερα. Επιπλέον, η δημοτικότητα της εραβακυκλίνης ως εναλλακτικής θεραπείας για συγκεκριμένους πληθυσμούς αυξάνεται από το γεγονός ότι δεν είναι αντιβιοτικό -λακτάμης [34,39,40]. Σε μια προσπάθεια να σταματήσει η εξάπλωση της αντοχής στην καρβαπενέμη, είναι επίσης μια άλλη επιλογή ως θεραπευτικό σχήμα που συντηρεί την καρβαπενέμη [41]. Ωστόσο, ένας νέος περιορισμός της τετρακυκλίνης είναι ότι διατίθεται μόνο ως ενδοφλέβια έγχυση, καθώς η από του στόματος σύνθεσή της διακόπηκε μετά την απογοητευτική αποτυχία της και τα κακά αποτελέσματα σε κλινικές μελέτες [42,43]. Ενώ υπάρχουν αρκετές από του στόματος διαθέσιμες επιλογές για ανθεκτικές κατά Gram λοιμώξεις, υπάρχουν περιορισμένες από του στόματος επιλογές για ανθεκτικές κατά Gram λοιμώξεις. Ένα σκεύασμα εραβακυκλίνης από το στόμα θα μπορούσε να έχει επηρεάσει σε μεγάλο βαθμό τη θεραπεία αυτών των λοιμώξεων εκτός ετικέτας, να διευκόλυνε την αφαίρεση των κεντρικών ενδοφλεβίων γραμμών και πιθανώς να μειώσει τη διάρκεια παραμονής στο νοσοκομείο. Οι προειδοποιήσεις και οι προφυλάξεις που σχετίζονται με την εραβακυκλίνη είναι αυτές που είναι κοινές στην κατηγορία των τετρακυκλινών, συμπεριλαμβανομένου του αποχρωματισμού των δοντιών και της αναστρέψιμης αναστολής της ανάπτυξης των οστών που αποκλείουν τη χρήση της μετά το πρώτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης και σε παιδιά μικρότερα των 8 ετών [40].

2.3. Cefiderocol

Το Cefiderocol είναι μια νέα παρεντερική σιδεροφόρη κεφαλοσπορίνη που στοχεύει αρνητικά κατά Gram βακτήρια, συμπεριλαμβανομένων στελεχών με αντοχή στην καρβαπενέμη. Τα δομικά χαρακτηριστικά του cefiderocol; εκτός από τις παρόμοιες χημικές δομές τόσο της κεφταζιδίμης όσο και της κεφεπίμης, οι οποίες αντέχουν στην υδρόλυση από -λακταμάσες. δείχνουν ένα μοναδικό χημικό συστατικό που είναι ένα τμήμα κατεχόλης στην πλευρική αλυσίδα C-3 που χηλοποιεί τον σίδηρο και μιμείται τα φυσικά μόρια σιδεροφόρου. Το Cefiderocol έχει επιδείξει δομική σταθερότητα έναντι της υδρόλυσης τόσο από σερινο- -λακταμάσες (MBL), συμπεριλαμβανομένων των κλινικά σχετικών καρβαπενεμάσης όπως η καρβαπενεμάση Klebsiella pneumoniae και η καρβαπενεμάση της οξακιλλίνης [44,45]. Δεδομένου του μοναδικού μηχανισμού σιδεροφόρου και της ισχυρής του δράσης έναντι πολλών αρνητικών κατά Gram βακτηρίων που έχουν αποδειχθεί από πολλές μεγάλες πολυεθνικές in vitro και in vivo μελέτες, οι οποίες δεν αποδείχθηκαν με προηγούμενα συζεύγματα μονοβακτάμης. εγκρίθηκε από τον FDA των ΗΠΑ για τη διαχείριση των λοιμώξεων τραυμάτων και θεωρείται βιώσιμη επιλογή για αρκετές λοιμώξεις MDR όπου υπάρχουν περιορισμένα αποτελεσματικά και καλά ανεκτά αντιβιοτικά [45-47]. Ωστόσο, δεν έχει αποδειχθεί κλινικά σχετική in vitro δραστηριότητα έναντι των περισσότερων θετικών κατά Gram και αναερόβιων βακτηρίων [44]. Παρόμοια με άλλα αντιβιοτικά -λακτάμης, η κεφιδερόκολη είναι γενικά καλά ανεκτή [48]. Η τυπική δόση cefiderocol είναι 2 g χορηγούμενα κάθε 8 ώρες ως έγχυση 3 ωρών με προσαρμογές της δόσης που συνιστώνται για ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη ή ίση με 60 mL/min και αύξηση της συχνότητας σε κάθε 6 ώρες για ασθενείς με αυξημένη νεφρική κάθαρση (CLCR Μεγαλύτερη ή ίση με 120 mL/min) [48].

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε κλινικές δοκιμές ήταν οι αυξήσεις της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT) και της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST) που απαιτεί περιοδική παρακολούθηση των ηπατικών ενζύμων σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με κεφιδερόκολη [49]. Οι ανησυχίες σχετικά με ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με την ομοιόσταση του σιδήρου στους ανθρώπους έχουν συζητηθεί λαμβάνοντας υπόψη τον μοναδικό μηχανισμό μεταφοράς στα βακτηριακά κύτταρα. Σε τρεις δημοσιευμένες κλινικές δοκιμές μέχρι σήμερα, τα ανεπιθύμητα συμβάντα που σχετίζονται με την αναιμία και οι μεταβλητές που σχετίζονται με την ομοιόσταση του σιδήρου ήταν παρόμοιες μεταξύ του cefiderocol και του συγκριτικού σκέλους [50-52]. Η αντίσταση στην κεφιδερόκολη είναι πολύπλοκη και δεν χαρακτηρίζεται καλά και οι εκτιμήσεις της συχνότητας της επίκτητης αντοχής στην κεφιδερόκολη είναι επί του παρόντος άγνωστες.

2.4. Νέα Συνδυαστική Αντιβιοτική Θεραπεία Πολυάριθμοι καινοτόμοι συνδυασμοί αναστολέων -λακτάμης-λακταμάσης (BLBLIs) έχουν δημιουργηθεί ως αποτέλεσμα του περιορισμένου οπλοστασίου έναντι των ανθεκτικών στα φάρμακα Gram-αρνητικών βακτηρίων [53]. Τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση αυτών των φαρμάκων για τη θεραπεία βακτηρίων MDR είναι περιορισμένα και βασίζονται κυρίως σε μη τυχαιοποιημένες μελέτες. Αυτά τα φάρμακα παρέχουν διάφορα επίπεδα in vitro κάλυψης του CRE.

2.4.1. Κεφταζιδίμη-Αβιβακτάμη

Κεφταζιδίμη-αβιβακτάμη (CAZ-AVI), ένας συνδυασμός της αντι-ψευδομοναδικής κεφαλοσπορίνης κεφταζιδίμης τρίτης γενιάς που υδρολύεται από ESBL και καρβαπενεμάσες κατηγορίας Α, καρβαπενεμάσες κατηγορίας Β και κεφαλοσπορινάσες κατηγορίας C, αλλά όχι από τις περισσότερες καρβαπενεμάσες κατηγορίας D [53]. και ο νέος αναστολέας της λακταμάσης αβιβακτάμη που αναστέλλει την κατηγορία Α, την κατηγορία C και ορισμένες από τις λακταμάσες της κατηγορίας D παρέχοντας, όπως έχουν δείξει δημοσιευμένα δεδομένα, ευρεία κάλυψη αρνητικών κατά Gram βακτηρίων συμπεριλαμβανομένων στελεχών υψηλής αντοχής, όπως ESBL-, AmpC- και CPE σερίνης και Pseudomonas aeruginosa, καθώς και ορισμένα από τα βακτήρια που παράγουν καρβαπενεμάσες κατηγορίας D, όπως OXA-24, OXA-40, OXA{{10}} (στο Acinetobacter baumannii) και OXA-48 (στην Klebsiella pneumoniae) αλλά όχι κατά των παραγωγών MBL [53,54]. Το συνιστώμενο σχήμα χορήγησης και δοσολογίας είναι 2 g κεφταζιδίμης και 0,5 g αβιβακτάμης σε συνεχή έγχυση που χορηγούνται σε διάστημα 2 ωρών με δοσολογία τρεις φορές την ημέρα [55]. Το CAZ-AVI εμφανίζει γραμμική φαρμακοκινητική [56]. Δεν υφίσταται ηπατικό μεταβολισμό και συνδέεται ασθενώς μόνο με πρωτεΐνες. Επειδή πραγματικά απεκκρίνεται, οι δόσεις πρέπει να αλλάζουν σε περιπτώσεις νεφρικής ανεπάρκειας [57]. Μια παρατήρηση, προοπτική, πολυκεντρική μελέτη που περιελάμβανε 137 ασθενείς και απομονωμένα στελέχη κυρίως από βακτηριαιμία (46 τοις εκατό ) και αναπνευστικά απομονωμένα στελέχη (22 τοις εκατό ), εκ των οποίων το 28 τοις εκατό έλαβαν θεραπεία με CAZ-AVI και το 72 τοις εκατό με κολιστίνη, διεξήχθη για τη σύγκριση των δύο αποτελεσματικότητα των φαρμάκων στη θεραπεία της Klebsiella pneumoniae. Σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν κολιστίνη, αυτοί που έλαβαν CAZ-AVI είχαν 64 τοις εκατό μεγαλύτερη πιθανότητα ευνοϊκής έκβασης [56]. Οι ασθενείς με βακτηριαιμία που προκλήθηκε από Klebsiella pneumoniae που παράγει καρβαπενεμάση είχαν βελτιωθεί οι βαθμολογίες της Διαδοχικής Οργανικής Ανεπάρκειας (SOFA) όταν το CAZ-AVI χορηγήθηκε ως θεραπεία διάσωσης [58]. Επιπλέον, το CAZ-AVI και η αζτρεονάμη συνεργάζονται για να υπερνικήσουν την αντίσταση που προκαλείται από τη σύνθεση των MBL από τα εντεροβακτήρια [59].

2.4.2. Κεφτολοζάνη-Ταζομπακτάμη

Το Ceftolozane–Tazobactam (C/T) είναι ένα νέο αντιβιοτικό που προκύπτει από το συνδυασμό μιας νέας κεφαλοσπορίνης, δομικά παρόμοιας με την κεφταζιδίμη, με την ταζομπακτάμη, έναν πολύ γνωστό αναστολέα της λακταμάσης. Αυτός ο συνδυασμός απεικονίζει τη δυνατότητα συνδυασμού ενός αναστολέα -λακτάμης και -λακταμάσης που δεν ταιριάζουν απόλυτα φαρμακοκινητικά. Στην πραγματικότητα, μοιράζονται παρόμοιες τιμές πρωτεϊνικής δέσμευσης αλλά διαφέρουν ως προς τον χρόνο ημιζωής και τη μεταβολική διάθεση [60]. Είναι καλά ανεκτά, με τις πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες να είναι αυτές που σχετίζονται με οποιαδήποτε άλλη κεφαλοσπορίνη, όπως ναυτία, έμετος και διάρροια. Η συσχέτιση έχει δείξει δράση κατά της MDR Pseudomonas aeruginosa και των Enterobacteriaceae που παράγουν ESBL και έχει πρόσφατα εγκριθεί για τη θεραπεία περιπτώσεων, με HABP/VABP, και cUTIs, συμπεριλαμβανομένης της πυελονεφρίτιδας, από τον FDA και τον EMA των ΗΠΑ. Δεν έχει ακόμη εγκριθεί για χρήση σε παιδιατρικούς ασθενείς [53]. Ωστόσο, το φάρμακο έχει ιδιαίτερη αξία για τους κλινικούς ιατρούς να συνταγογραφούν σε οποιοδήποτε είδος μολυσματικού εντοπισμού και βρέθηκε ότι είναι πολύτιμο σε ύποπτες ή τεκμηριωμένες σοβαρές λοιμώξεις λόγω MDR Pseudomonas aeruginosa. Επιπλέον, είναι ένας πολλά υποσχόμενος παράγοντας που συντηρεί την καρβαπενέμη που θα πρέπει να χρησιμοποιείται προσεκτικά για τη θεραπεία λοιμώξεων που προκαλούνται από παραγωγούς ESBL, επιτρέποντας έτσι μια στρατηγική διατήρησης της καρβαπενέμης [60]. Η φυσική συμβατότητα του C/T με τα άλλα 95 κοινά ενδοφλέβια φάρμακα έχει εξεταστεί σε πολυάριθμες μελέτες [61-63]. Το C/T ήταν συμβατό με το 90,5 τοις εκατό των δοκιμασμένων φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένης της μετρονιδαζόλης. Ήταν ασυμβίβαστο με την αλβουμίνη, την αμφοτερικίνη Β (τόσο δεοξυχολικά όσο και λιπιδικά σκευάσματα), caspofungin, κυκλοσπορίνη, νικαρδιπίνη, φαινυτοΐνη και προποφόλη [53]. Ενώ το C/T έχει περιορισμένη αποτελεσματικότητα έναντι των αναερόβιων, καλύπτει ένα ευρύ φάσμα αρνητικών κατά Gram βακτηρίων, συμπεριλαμβανομένου του MDR και του εκτενώς ανθεκτικού στα φάρμακα (XDR) Pseudomonas aeruginosa και των Enterobacteriaceae που παράγουν ESBL. Αξίζει να σημειωθεί ότι το C/T έχει μόνο σποραδική ή καθόλου δράση έναντι του Staphylococcus spp. Enterococcus spp.; Acinetobacter spp., Clostridium diificile και άλλα ανθεκτικά παθογόνα (όπως οι παραγωγοί καρβαπενεμάσης) [64-67].

3. Phage Therapeutics

Η θεραπεία με φάγο χρονολογείται από τις αρχές του 20ου αιώνα, ακόμη και πριν από την ανακάλυψη της πενικιλίνης από τον Alexander Fleming το 1928 [68]. Η πρώτη δραστηριότητα φάγου χρονολογείται από το 1896, όταν ο Ernest Hankin ανέφερε ότι τα νερά από τους ποταμούς Γάγγη και Yamuna στην Ινδία είχαν αντιβακτηριακή δράση κατά του Vibrio cholerae [69]. Στα τέλη της δεκαετίας του 1910, μετά την αρχική εργασία των Άγγλων βακτηριολόγων Ernest Hankin και Frederick Twort, ένας Γάλλος μικροβιολόγος από το Ινστιτούτο Παστέρ (Felix d'Herelle, 1917) εντόπισε ιούς που παρασίτωναν συγκεκριμένα και επιλεκτικά τα βακτήρια και τους ονόμασε «βακτηριοφάγους» (βακτηριοφάγους). ) [70,71]. Ήταν ο d'Herelle που ανέπτυξε για πρώτη φορά την έννοια της χρήσης φάγων θεραπευτικά για τη θεραπεία βακτηριακής λοίμωξης με ενθαρρυντικά αποτελέσματα [69]. Ωστόσο, από την ανακάλυψη και την ανάπτυξη των αντιβιοτικών, η θεραπεία με φάγο εγκαταλείφθηκε σε μεγάλο βαθμό στον δυτικό κόσμο λόγω της αποτελεσματικότητας και της υπόσχεσης των αντιβιοτικών, με εξαίρεση τη Σοβιετική Ένωση και ορισμένες χώρες της Ανατολικής Ευρώπης [69]. Πρόσφατα, και ενόψει της ταχείας εμφάνισης ανθεκτικών βακτηρίων, οι φάγοι (υπολογίζεται ότι υπερβαίνουν τα 1031 σωματίδια) επανεμφανίστηκαν ως εναλλακτικές και συμπληρωματικές θεραπείες για τον έλεγχο των βακτηριακών λοιμώξεων [72]. Έτσι, η θεραπεία με φάγο έχει αποδειχθεί ότι είναι μια ενδιαφέρουσα εναλλακτική λύση στην καταπολέμηση των ανθεκτικών σε πολλά φάρμακα βακτηρίων [73]. Οι φάγοι ή βακτηριοφάγοι είναι λυτικοί ιοί που μολύνουν αποκλειστικά και ειδικά βακτηριακά είδη, παρουσιάζοντας βακτηριοκτόνα αποτελέσματα τόσο κατά Gram-θετικών όσο και Gram-αρνητικών βακτηρίων [74,75]. Αντίθετα, ορισμένα τείνουν να είναι ειδικά για ένα συγκεκριμένο είδος ή στέλεχος βακτηρίων [76]. Οι δίκλωνοι φάγοι DNA με ουρά (τάξη Caudovirales) είναι η πιο μελετημένη ομάδα και πιστεύεται ότι αντιπροσωπεύουν το 96 τοις εκατό όλων των φάγων και απομονώνονται εύκολα από διάφορες περιβαλλοντικές πηγές (έδαφος, λύματα και υδάτινα περιβάλλοντα) [73]. Με την προσκόλληση, μέσω πρωτεϊνών ουράς, σε συγκεκριμένους επιφανειακούς υποδοχείς βακτηρίων, οι φάγοι εισάγουν το γενετικό τους υλικό στους βακτηριακούς ξενιστές τους [69]. Διάφοροι τύποι κύκλων ζωής μπορούν να πυροδοτηθούν από βακτηριοφάγους, από τους οποίους οι δύο πιο συχνοί είναι ο λυτικός και ο λυσογονικός κύκλος [68]. Κατά τη διάρκεια του λυσογονικού κύκλου, το DNA του ιού ενσωματώνεται στο βακτηριακό γονιδίωμα. Ο προκύπτων προφάγος αντιγράφει το γενετικό του υλικό μέσα στο βακτηριακό κύτταρο χωρίς να το καταστρέφει μέχρι να ενεργοποιηθεί ο λυτικός κύκλος [68,77]. Αναμφίβολα, οι προφήτες υποτίθεται ότι αποφεύγονται και επιλέγονται οι λυτικοί φάγοι. Κατά τη διάρκεια του λυτικού κύκλου, ο φάγος χρησιμοποιεί τον κυτταρικό μηχανισμό για να δώσει έως και 20,000 νέα ιοσωμάτια ανά μολυσμένο βακτηριακό κύτταρο σε βέλτιστες συνθήκες [68]. Αυτοί οι φάγοι εκκρίνουν λυτικά ένζυμα (ενδολυσίνες) που υδρολύουν το βακτηριακό κυτταρικό τοίχωμα για να εξασφαλίσουν την απελευθέρωση φάγων [77,78]. Έκτοτε, κατέστη σαφές ότι η θεραπεία με φάγο και η εφαρμογή των ενδολυσινών της προσφέρουν τη δυνατότητα εφαρμογής πιο ειδικών αντιβακτηριακών θεραπειών και προτείνουν μια πιθανή λύση στο πρόβλημα της αντοχής στα αντιβιοτικά [79]. Ο παρακάτω πίνακας (Πίνακας 1) δείχνει ορισμένα πλεονεκτήματα της εφαρμογής θεραπείας με φάγο για την καταπολέμηση βακτηριακών λοιμώξεων.

3.1. Εφαρμογές στην Ιατρική

Πριν από την αυγή των αντιβιοτικών, η θεραπεία με φάγο είχε χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία ενός ευρέος φάσματος ασθενειών βακτηριακής λοίμωξης, συμπεριλαμβανομένης της χολέρας [89-91], της παιδικής δυσεντερίας [92], της βουβωνικής πανώλης [93], του τυφοειδή πυρετού, των λοιμώξεων του δέρματος και του χειρουργικού σημείου. περιτονίτιδα, σηψαιμία και εξωτερική ωτίτιδα [92,93]. Ωστόσο, το 1934, οι αποτυχημένες προσπάθειες αναπαραγωγής θετικών ευρημάτων είχαν εμπνεύσει την αντίθεση από το Συμβούλιο Φαρμακευτικής και Χημείας της Αμερικανικής Ιατρικής Ένωσης [91]. Αυτή η αντίθεση δεν εμπόδισε μέρη της Ανατολικής Ευρώπης (όπως η Γεωργία, η Πολωνία και η Ρωσία) να συνεχίσουν να χρησιμοποιούν φάγους στη συνήθη ιατρική πρακτική και σήμερα μας παρέχει μια πλούσια πηγή εμπειρικών δεδομένων [94]. Για παράδειγμα, το Eliava Institute of Bacteriophage, Microbiology and Virology στη Γεωργία είναι ένα από τα μακροβιότερα ιδρύματα όπου η θεραπεία φάγου έχει παρασχεθεί σε συχνές βακτηριακές ασθένειες που σχετίζονται με την ουρολογία, την παιδιατρική, την εσωτερική ιατρική και τη γυναικολογία [71]. Πρόσφατα, η θεραπεία με φάγο έχει επαναχρησιμοποιηθεί στις Ηνωμένες Πολιτείες και την Ευρώπη, για τη θεραπεία λοιμώξεων που σχετίζονται με εγκαύματα ή τραύματα μαλακών ιστών και δέρματος, οστεομυελίτιδα, σηψαιμία, βακτηριαιμία και μέση ωτίτιδα, καθώς και ουροποιητικές, πνευμονικές και λοιμώξεις που σχετίζονται με την προσθετική συσκευή, ειδικά όταν οι μονο- ή πολυμολυσμένοι ασθενείς με πολυανθεκτικά βακτήρια δεν έχουν αποτελεσματικές θεραπευτικές επιλογές ή είναι άρρωστοι στο τελικό στάδιο [71,95]. Στον Πίνακα 2 παρακάτω, παραθέτουμε τις αναφορές των κύριων εφαρμογών της θεραπείας με φάγο (ως επικουρική ή εναλλακτική θεραπεία έναντι των αντιβιοτικών) που διεξάγεται σε ανθρώπους ασθενείς που έχουν μολυνθεί με διάφορους τύπους βακτηρίων MDR [2]. Τα αποτελέσματα από αυτές τις μελέτες δείχνουν ότι αυτή η θεραπεία έχει τεράστιες δυνατότητες με εφαρμογές στην ανθρώπινη ιατρική.

3.2. Περιορισμοί

Αν και η θεραπεία με φάγο έχει προχωρήσει πολύ και θεωρείται μια πολλά υποσχόμενη εναλλακτική λύση έναντι των αντιμικροβιακών παραγόντων, έχουν μια σκοτεινή, κακώς εξερευνημένη πλευρά (Πίνακας 3). Αυτοί οι περιορισμοί περιπλέκουν τον σχεδιασμό των κλινικών πρωτοκόλλων, υπονομεύουν την εμπιστοσύνη στην εφαρμογή φάγων και πρέπει να εκκαθαριστούν πριν από την καθιέρωση επιτυχούς θεραπείας με φάγο σε παγκόσμια κλίμακα.

Πίνακας 2.Κατάλογος αναφορών με τις κύριες εφαρμογές της θεραπείας με φάγους έναντι πολυανθεκτικών φαρμάκωνβακτήρια ταξινομημένα σύμφωνα με τις προτεραιότητες του ΠΟΥ.

Ζήτα περισσότερα:

Διεύθυνση ηλεκτρονικού ταχυδρομείου:wallence.suen@wecistanche.com whatsapp: συν 86 15292862950