Εναλλακτικοί στόχοι για την καταπολέμηση της νόσου Αλτσχάιμερ: Εστίαση στα αστροκύτταρα Μέρος 4

Πρόσφατες μελέτες προσδιόρισαν τον μετατροπέα σήματος 2-κινάσης Janus και ενεργοποιητή της οδού μεταγραφής 3 (JAK2-STAT3) ως βασική οδό για την επαγωγή και τη διατήρηση της αντιδραστικότητας των αστροκυττάρων.

Οι ενεργοποιητές μεταγραφής είναι μια κατηγορία πρωτεϊνών που προάγουν την έκφραση γονιδίων και παίζουν σημαντικό ρόλο στον τομέα της νευροεπιστήμης. Όλο και περισσότερες μελέτες έχουν δείξει ότι οι ενεργοποιητές μεταγραφής παίζουν επίσης σημαντικό ρόλο στη μνήμη μας.

Πρώτον, οι ενεργοποιητές μεταγραφής μπορούν να βοηθήσουν τα εγκεφαλικά κύτταρα να δημιουργήσουν και να ενισχύσουν νέες συναπτικές συνδέσεις. Αυτές οι συναπτικές συνδέσεις αποτελούν τη βάση της μετάδοσης νευρωνικών πληροφοριών και τον ακρογωνιαίο λίθο της μάθησης και της μνήμης μας. Επομένως, ο ρόλος των ενεργοποιητών μεταγραφής μπορεί να μας βοηθήσει να κατακτήσουμε καλύτερα τη νέα γνώση και εμπειρία.

Δεύτερον, οι ενεργοποιητές μεταγραφής μπορούν επίσης να μας βοηθήσουν να διατηρήσουμε τις αναμνήσεις μας. Μελέτες έχουν δείξει ότι ενεργοποιώντας ενεργοποιητές μεταγραφής, μπορούμε να κάνουμε ορισμένες αναμνήσεις πιο σταθερές και ευκολότερες στην ανάκληση. Αυτό είναι πολύ σημαντικό για πληροφορίες που πρέπει να θυμόμαστε στην καθημερινή μας ζωή, όπως αριθμούς τηλεφώνου, διαδρομές κ.λπ.

Τέλος, οι ενεργοποιητές μεταγραφής μπορούν επίσης να βοηθήσουν στην πρόληψη και την ανακούφιση ορισμένων διαταραχών της μνήμης, όπως ασθένειες όπως η νόσος του Αλτσχάιμερ. Αυτές οι ασθένειες συχνά οδηγούν σε απόπτωση των εγκεφαλικών κυττάρων και των συνάψεων, οδηγώντας σε απώλεια μνήμης. Ενεργοποιώντας τους ενεργοποιητές μεταγραφής, μπορούμε να βοηθήσουμε τα εγκεφαλικά κύτταρα και τις συνάψεις να διατηρήσουν καλύτερα τη ζωτικότητα, προλαμβάνοντας και ανακουφίζοντας έτσι αυτές τις διαταραχές της μνήμης.

Επομένως, μπορούμε να δούμε ότι οι ενεργοποιητές μεταγραφής και η μνήμη είναι αδιαχώριστα. Μπορούμε να αυξήσουμε τη δραστηριότητά τους μέσω κάποιων μεθόδων, όπως η άσκηση και η δίαιτα, για να βελτιώσουμε τη μνήμη μας. Ας αντιμετωπίσουμε αυτό το πρόβλημα θετικά και πιστεύω ότι θα σημειώσουμε μεγαλύτερη πρόοδο σε αυτό το θέμα. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη και το Cistanche deserticola μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη, επειδή το Cistanche deserticola είναι ένα παραδοσιακό κινέζικο φάρμακο με πολλά μοναδικά αποτελέσματα, ένα από τα οποία είναι η βελτίωση της μνήμης. Η επίδραση του Cistanche deserticola προέρχεται από τα διάφορα ενεργά συστατικά που περιέχει, όπως ταννικό οξύ, πολυσακχαρίτες, φλαβονοειδή γλυκοσίδες κ.λπ. Αυτά τα συστατικά μπορούν να προάγουν την υγεία του εγκεφάλου με πολλούς τρόπους.

Κάντε κλικ στην επιλογή Γνωρίστε τη βραχυπρόθεσμη μνήμη πώς να βελτιώσετε

Χρησιμοποιώντας τεχνικές χορήγησης αδενοϊού, οι συγγραφείς είτε μείωσαν είτε ρύθμισαν προς τα πάνω την οδό JAK2-STAT3 ειδικά στα αστροκύτταρα του ιππόκαμπου. Διαπίστωσαν ότι η οδός JAK2-STAT3 είναι απαραίτητη και επαρκής για να πυροδοτήσει την αντιδραστικότητα των αστροκυττάρων στον ιππόκαμπο διαγονιδιακών ποντικών APP, ελέγχοντας επίσης τη γονιδιακή έκφραση μιας ποικιλίας γονιδίων, πολλά από τα οποία περιλαμβάνουν τη φλεγμονώδη διαδικασία.

Η καθοδική ρύθμιση αυτής της οδού μείωσε επίσης τις εναποθέσεις Α και βελτίωσε τη χωρική μάθηση των ποντικών αλλά όχι την ανάκτηση μνήμης. Από την άλλη πλευρά, η ανοδική ρύθμιση του μονοπατιού JAK2-STAT3 οδήγησε σε αντίθετα και επιβλαβή αποτελέσματα [207].

Τα αστροκύτταρα εμπλέκονται τόσο στην παραγωγή όσο και στην κάθαρση των ROS, σε συνδυασμό με το οξειδωτικό στρες που βρίσκεται στην AD, η μείωση του οποίου έχει δοκιμαστεί ως πιθανός θεραπευτικός στόχος. Είναι ενδιαφέρον ότι τα ηλεκτρομαγνητικά πεδία ραδιοσυχνοτήτων κινητών τηλεφώνων (EMF) έχουν αποδειχθεί ότι μειώνουν την παραγωγή ROS που προκαλείται από A και H2O2- σε πρωτογενή αστροκύτταρα ανθρώπου και αρουραίου, καθώς και τον συνεντοπισμό μεταξύ του κυτοσολικού (p47-phox ) και υπομονάδες μεμβράνης (gp91-phox) της οξειδάσης NADPH, υποδεικνύοντας την καταστολή της δραστηριότητάς της [212].

Πρόσφατα έχουν διερευνηθεί και άλλες αντιοξειδωτικές ενώσεις ανθοκυανίνης [277]. Μεταξύ αυτών, η πελαργονιδίνη, η οποία δρα ως αγωνιστής των υποδοχέων οιστρογόνου, έχει δοκιμαστεί σε αρουραίους που έλαβαν ενδοιπποκαμπική ένεση Α (25-35).

Η επεξεργασία με πελαργονιδίνη οδήγησε σε βελτιωμένη απόδοση δοκιμής λαβύρινθου νερού Morris. Έχουν ανιχνευθεί υψηλότερες δραστηριότητες καταλάσης και ακετυλοχολινεστεράσης του ιππόκαμπου, συνοδευόμενες από χαμηλότερη έκφραση πρωτεΐνης GFAP, αλλά καμία αλλαγή στην επαγώγιμη συνθάση μονοξειδίου του αζώτου (iNOS), σε σύγκριση με τα ζώα ελέγχου [213]. Πρόσφατα, η ένωση monascin έχει βρεθεί ότι ενεργοποιεί την έκφραση αρκετών αντιοξειδωτικών γονιδίων όπως τα SOD-1, SOD-2, SOD-3 και HSP16.2 και μειώνουν την τοξικότητα Α στο στέλεχος C. elegans [214], υποδηλώνοντας το αντιοξειδωτικό του δυναμικό.

Επιπλέον, ρεσβερατρόλη [278], τοκοτριενόλη [279], επικατεχίνες [280], Η-1,2-διθειόλη-3-θειόνη [281], κουρκουμίνη, και επιγαλλοκατεχίνη-3-γαλλική [282] έχουν δείξει in vitro και in vivo αντιοξειδωτικές ιδιότητες σε αρκετά μοντέλα τοξικότητας που προκαλείται από Α και AD. Ως θεμελιώδεις ρυθμιστές της ομοιόστασης του εγκεφάλου, τα αστροκύτταρα ρυθμίζουν επίσης την ενδοκυτταρική συγκέντρωση Ca{10}} μέσω μιας ενδιάμεσης αγωγιμότητας που ενεργοποιείται από το ασβέστιο κανάλι καλίου, KCa3.1.

Αυτός ο δίαυλος εμπλέκεται ενεργά στη φαινοτυπική αλλαγή των αστροκυττάρων κατά την αστρογλοίωση που παρατηρείται στην AD. Με τη χρήση ποντικών KCa3.1, τα ελλείμματα μνήμης, η νευρωνική απώλεια, η νευρογλοιακή ενεργοποίηση, η φωσφορυλίωση ταυ και τα ελλείμματα σηματοδότησης ινσουλίνης βελτιώθηκαν σε σύγκριση με τα ζώα ελέγχου, καθιστώντας αυτό το κανάλι έναν ενδιαφέροντα φαρμακολογικό στόχο στην AD [215].

Κατά τη νευροφλεγμονώδη διαδικασία, το ATP και το ADP απελευθερώνονται γύρω από τις πλάκες, οδηγώντας στην ενεργοποίηση των μεταβοτροπικών πουρινοϋποδοχέων P2Y1 (P2Y1Rs) που εκφράζονται από τα αστροκύτταρα, γεγονός που αυξάνει τον ρυθμό αυθόρμητων συμβάντων ασβεστίου [283].

Η χρόνια ενδοεγκεφαλοκοιλιακή έγχυση αναστολέων P2Y1R είχε ως αποτέλεσμα τη δομική και λειτουργική αποκατάσταση των αστροκυττάρων και τη διατήρηση των ελλειμμάτων μνήμης [216]. Δεδομένου ότι οι ασθενείς με AD εμφανίζουν αυξημένα επίπεδα των συζευγμένων με Gs ιναστροκυττάρων υποδοχέα αδενοσίνης A2A, Orr et al. μελέτησε in vivo την αφαίρεση των αστροκυτταρικών υποδοχέων A2A, αποδεικνύοντας ότι ενισχύει τη μακροπρόθεσμη μνήμη [284].

Ο τόνος αδενοσίνης στους αστροκυτταρικούς A2Areceptors έχει επίσης διαμορφωθεί μέσω ενός νέου διαπερατού από BBB αναστολέα ισορροπίας νουκλεοζιτικού μεταφορέα (ENT), J4, που δοκιμάστηκε σε ποντίκια APP/PS1.

Ειδικότερα, το J4 ανέστειλε την ανακύκλωση της αδενοσίνης από τον εξωκυτταρικό χώρο που εκτελείται από τα ΩΡΛ, με αποτέλεσμα την πρόληψη της μείωσης της χωρικής μνήμης, ένα κοινό χαρακτηριστικό σε ασθενείς με AD [217]. Επιπρόσθετα, η ιστραδεφυλλίνη, ένας εκλεκτικός ανταγωνιστής των υποδοχέων Α2Α, ενίσχυσε τις επιδόσεις στις δοκιμές συμπεριφοράς σε διαγονιδιακά ποντίκια APP [218].

3.7. Διαμόρφωση των Αστροκυττάρων σύμφωνα με τη Μορφολειτουργική Κατάστασή τους: Η περίπτωση της παλμιτοϋλαιθανολαμίδης

Στην AD, όπως και σε άλλες νευροεκφυλιστικές διαταραχές, τα αστροκύτταρα υφίστανται μορφολογικές, βιοχημικές, μεταβολικές και μεταγραφικές αλλαγές, καθώς και φυσιολογική αναδιαμόρφωση.

Όλες αυτές οι ανακατατάξεις θα μπορούσαν να οδηγήσουν είτε σε κέρδος είτε σε απώλεια μίας ή περισσότερων λειτουργιών [126]. Επομένως, οι παθολογικές αλλαγές στα αστροκύτταρα δεν πρέπει να αναφέρονται μόνο στην υπερτροφία. Πράγματι, η μορφολογική ατροφία θα μπορούσε επίσης να συμβάλει σε πρώιμες συναπτικές αποτυχίες και γνωστικά ελλείμματα AD [126,285]. Για αυτούς τους λόγους, μόρια ικανά να ρυθμίζουν τη μορφολογία και τις λειτουργίες των αστροκυττάρων σύμφωνα με την αντιδραστική ή ατροφική τους κατάσταση θα μπορούσαν να είναι δυνητικά πολύτιμα θεραπευτικά.

Από όσο γνωρίζουμε, το μόνο μόριο που έχει δείξει μέχρι στιγμής κάποιες ενδείξεις ότι ασκεί τέτοιες επιδράσεις είναι η παλμιτοϋλαιθανολαμίδη (PEA). Το PEA είναι ένα φυσικό αμίδιο αιθανολαμιδίου και παλμιτικού οξέος, που απομονώθηκε αρχικά από λεκιθίνη σόγιας, κρόκο αυγού και άλευρα φυστικιού. Λειτουργεί ως αγγελιοφόρος λιπιδίων που μιμείται πολλές δράσεις που καθοδηγούνται από ενδοκανναβινοειδή, παρόλο που δεν δεσμεύεται στους υποδοχείς κανναβινοειδών [286].

Εμείς και άλλες ομάδες έχουμε δείξει ότι το PEA ασκεί αντιφλεγμονώδεις και νευροπροστατευτικές ιδιότητες σε αρκετά προκλινικά μοντέλα τοξικότητας και AD που προκαλείται από Α [287]. Το PEA in vitro εξασθενεί την έκφραση των αστροκυττάρων που προκαλείται από Α του GFAP και του S100Band την απελευθέρωση προφλεγμονωδών μορίων [273,288]. Σε ένα χειρουργικό μοντέλο νευροτοξικότητας, η θεραπεία με PEA μείωσε την υπερτροφία των αστροκυττάρων και τους δείκτες φλεγμονής, συμπεριλαμβανομένων των iNOS, κυκλοοξυγενάσης (COX)-2, IL-1 και TNF- [289].

Το PEA έδειξε επίσης την ικανότητα να προστατεύει μειωμένη βιωσιμότητα και απώλεια νευρώνων που προκαλείται από Α in vitro, ex vivo και in vivo [208,209,286,289,290]. Αυτά τα αποτελέσματα έχουν επιβεβαιωθεί επίσης σε πρωτογενή αστροκύτταρα που προέρχονται από τον προμετωπιαίο φλοιό ποντικών 3xTg-AD, στα οποία το PEA προάγει τη νευρωνική βιωσιμότητα [210]. Όλες αυτές οι αναφορές συμφώνησαν για να αποδείξουν ότι το PEA άσκησε αυτές τις επιδράσεις μέσω του PPAR με τη χρήση εκλεκτικών ανταγωνιστών, επιβεβαιωμένοι από πειράματα σε μοντέλα όπου ο υποδοχέας καταργήθηκε γενετικά [291-293].

Ωστόσο, οι μελέτες έδειξαν ότι τα αποτελέσματα PEA θα μπορούσαν να περιλαμβάνουν επίσης τον ορφανό συζευγμένο με πρωτεΐνη G υποδοχέα55 [294] και το κανάλι βανιλλοειδούς τύπου 1 με δυνατότητα παροδικού υποδοχέα [295].

Επιπλέον, το PEA μπορεί να ασκήσει μια έμμεση ενεργοποίηση υποδοχέων κανναβινοειδών, μέσω του λεγόμενου entourageeffect [296], λειτουργώντας ως ψευδές υπόστρωμα για την υδρολάση αμιδίου λιπαρών οξέων, ένα ένζυμο που εμπλέκεται στο μεταβολισμό του ενδοκανναβινοειδούς ανανδαμιδίου (AEA) [297]. Πράγματι, λόγω της μείωσης του καταβολισμού του, τα επίπεδα ΑΕΑ αυξάνονται. Έτσι, με τη σειρά του, το AEA θα μπορούσε να συνδεθεί με τους υποδοχείς κανναβινοειδών.

Ένα πρόσθετο ιδιόμορφο χαρακτηριστικό του PEA είναι η ικανότητά του να δρα ως ανταγωνιστής τοπικού τραυματισμού αυτοκοειδούς, μειώνοντας έτσι τα μαστοκύτταρα που θεωρούνται πλέον κρίσιμοι τελεστές κατά την εξέλιξη της AD [298].

Με αυτόν τον τρόπο, το PEA συμβάλλει στην προστασία των νευρώνων από την διεγερτοτοξικότητα [297]. Είναι ενδιαφέρον ότι η διαμόρφωση της αλληλεπίδρασης μεταξύ ιστιοκυττάρων και νευρογλοιακών κυττάρων αναδύεται ως πολύτιμη προσέγγιση για τη θεραπεία αρκετών νευροφλεγμονωδών παθολογιών του εγκεφάλου, συμπεριλαμβανομένης της AD [299]. Μερικά άρθρα παρουσιάζουν μια εκτενή ανασκόπηση των ΠΕΑβιολογικών λειτουργιών στο ΚΝΣ [296,297,300].

Διαφορετικές συνθέσεις του PEA έχουν συντεθεί για τη βελτίωση της βιοδιαθεσιμότητας και της αποτελεσματικότητάς του, συμπεριλαμβανομένων των μορφών υπερμικρονισμένων (um-PEA) και PEA-οξαζολίνης καθώς και του συνδυασμού PEA με λουτεολίνη (Lut), μια αντιοξειδωτική ένωση, υπερμικρονοποιημένη μαζί (co-ultra PEA/ Λουτ). Η προ-θεραπεία με um-PEA τομών ιππόκαμπου αρουραίου με πρόκληση με A 42 μείωσε σημαντικά την έκφραση iNOS και GFAP [301].

Αποκατέστησε επίσης τη βιωσιμότητα των κυττάρων του γλοιώματος και του νευροβλαστώματος που επηρεάστηκαν από τη θεραπεία με λιποπολυσακχαρίτες και ιντερφερόνη-γάμα, μειώνοντας την έκφραση πρωτεΐνης τόσο του iNOS όσο και του COX-2 [211]. Η αποδεδειγμένη βιοδιαθεσιμότητα του Um-PEA και η χρόνια χορήγηση του μείωσαν τους νευροφλεγμονώδεις δείκτες και έδειξαν νευροπροστατευτικά αποτελέσματα σε ποντικούς 3xTg-AD [210,219,302,303].

Κατά τη σύγκριση του ιππόκαμπου 6-μηνών με ποντίκια 12-μηνών 3xTg-AD, τα νεαρά ζώα δεν εμφάνισαν υπερτροφία αστροκυττάρων (μετρούμενη ως αύξηση στην ανοσοαντιδραστικότητα GFAP) αλλά εμφάνισαν μια συνεχιζόμενη έντονη νευροφλεγμονώδη διαδικασία με υψηλά επίπεδα iNOS, TNF-, χημειοκινών και ιντερλευκινών, ενώ τα μεγαλύτερα ποντίκια εμφάνισαν σημαντική ατροφία αστροκυττάρων χωρίς αύξηση στους νευροφλεγμονώδεις δείκτες.

Η χρόνια υποδόρια προθεραπεία με um-PEA για 3 μήνες απέτρεψε την εγκαθίδρυση της φλογιστικής διαδικασίας στον ιππόκαμπο 6-μηνών ποντικών 3xTg-AD, σε σύγκριση με αυτά που έλαβαν θεραπεία με όχημα. Το Um-PEA απέτρεψε επίσης την αλλοιωμένη απόδοση σε γνωστικές εργασίες και μείωσε το σχηματισμό Α και τη φωσφορυλίωση της πρωτεΐνης tau στον ιππόκαμπο [219].

Ανιχνεύτηκε υπερτροφία αστροκυττάρων στους φλοιούς ποντικών {{1} μηνών που έλαβαν θεραπεία με όχημα και η χρόνια θεραπεία με um-PEA μείωσε τόσο την έκφραση του mRNA του GFAP όσο και της πρωτεΐνης [210]. Είναι ενδιαφέρον ότι τα ποντίκια 3xTgAD που έλαβαν υποδόρια χορήγηση um-PEA για 3 μήνες, πριν δοκιμαστούν σε ηλικία 12 μηνών, έδειξαν αποκατεστημένη ανοσοαντιδραστικότητα GFAP αστροκυττάρων στο επίπεδο των μη Tg μαρτύρων, βελτιώνοντας επίσης την έκβασή τους στη συμπεριφορική αξιολόγηση της βραχυπρόθεσμης μνήμης [219] .

Συλλογικά αυτές οι αναφορές δείχνουν ότι το um-PEA ενήργησε για να αποτρέψει είτε την υπερτροφία των αστροκυττάρων είτε την ατροφία. Αυτό δείχνει ότι το PEA συμπεριφέρθηκε ως ρυθμιστής της μορφολογίας των αστροκυττάρων και της κατάστασης κυτταρικής αντιδραστικότητας. Αυτό οφείλεται στην τρέχουσα άποψη που βλέπει την αντιδραστικότητα των αστροκυττάρων ως μια εξελισσόμενη και αναστρέψιμη διαδικασία που προκαλείται από εξωγενείς διεγέρτες [126,304].

Μια άλλη σύνθεση που συνδυάζει τα προαναφερθέντα αποτελέσματα PEA με τις αντιοξειδωτικές δράσεις του Lut έχει δοκιμαστεί σε προκλινικά μοντέλα AD. Το Co-ultra PEA/Lut έδειξε αντιφλεγμονώδη και αντιαποπτωτικά αποτελέσματα σε ένα 42-προκληθέν τεμάχιο ιππόκαμπου αρουραίου και κύτταρα νευροβλαστώματος [301].

In vivo, η συνδυαστική χορήγηση PEA/Lut για δύο εβδομάδες σε αρουραίους που έλαβαν μία μόνο ενδοιπποκαμπική έγχυση Α 42 απέτρεψε την επαγόμενη από Α υπερτροφία αστροκυττάρων, καθώς και την ανοδική ρύθμιση στη γονιδιακή έκφραση των προφλεγμονωδών κυτοκινών και των ενζύμων που βρέθηκαν σε αρουραίους που έλαβαν θεραπεία με όχημα. Επιπλέον, το co-ultra PEA/Lut απέτρεψε τη μεσολαβούμενη από Α μείωση στη γονιδιακή έκφραση τόσο των νευροτροφινών που προέρχονται από τη γλοία όσο και των νευροτροφινών που προέρχονται από τον εγκέφαλο [35].

Παρά το γεγονός ότι έχουν αυτά τα πολλά υποσχόμενα χαρακτηριστικά, καμία μελέτη δεν έχει ακόμη διευκρινίσει τους συνεργικούς μηχανισμούς δράσης της συσχέτισης του PEA με το Lut. Ανεξάρτητα, δεδομένου ότι η συνδυαστική χορήγηση PEA/Lut ξεκίνησε την ίδια ημέρα της χειρουργικής έγχυσης, για να μοντελοποιήσει την πρώτη φάση του A 42 συσσώρευση όπως στο πρόδρομο στάδιο της AD, η παραπάνω αναφερόμενη μελέτη μιμήθηκε μια πιθανή θεραπευτική παρέμβαση στο αρχικό στάδιο της νόσου. Τα αποτελέσματα υποστηρίζουν τη θέση ότι η στόχευση αστροκυττάρων στην αρχή της παθολογίας θα μπορούσε να έχει θετικό αντίκτυπο.

Άλλες πολύ πρόσφατες μελέτες υποστηρίζουν αυτήν την άποψη. Αναφορές από την ομάδα του Δρ. Escartin ρυθμίζουν την ενεργοποίηση αστροκυττάρων σε 9-ποντίκια3xTg-AD μηνών. Η καθοδική ρύθμιση του μονοπατιού JAK2-STAT3 αποκατέστησε πλήρως πρώιμες συναπτικές και μακροπρόθεσμες αλλαγές ενίσχυσης των ποντικών [207], βελτίωσε τη βραχυπρόθεσμη μνήμη και μείωσε τη συμπεριφορά άγχους [176], υποστηρίζοντας έτσι την υπόθεση ότι η στόχευση αστροκυττάρων στα πολύ πρώιμα στάδια της AD θα μπορούσε να είναι ευεργετική.

Η πιθανή μεταφραστική αξία του υπερμικρονισμένου ή συν-μικρονισμένου PEA ως προληπτικής θεραπευτικής στρατηγικής στη ΝΑ επιβεβαιώνεται από την ασφάλεια και την ανεκτικότητά του, καθώς είναι ήδη στην αγορά του ανθρώπου και της κτηνιατρικής ως τρόφιμο για ειδικούς ιατρικούς σκοπούς και συμπληρωματική ζωοτροφή, αντίστοιχα.

Έχουν διεξαχθεί ορισμένες μεμονωμένες ή λίγες μελέτες σε ανθρώπους που έδειξαν ευνοϊκά αποτελέσματα στη βελτίωση της MCI και της μετωποκροταφικής άνοιας [305,306], στην ανάρρωση από εγκεφαλικό [307] και στη διαχείριση του νευροπαθητικού πόνου που σχετίζεται με νευροφλεγμονή [308].

4. Συμπεράσματα

Παρά τη σπασμωδική βασική και ιατρική έρευνα και την ύπαρξη εγκεκριμένων θεραπειών, υπάρχει μια τεράστια ανικανοποίητη κλινική ανάγκη για αποτελεσματικές θεραπείες για την AD, ειδικά θεραπείες που αποσκοπούν στην αντιμετώπιση της βιολογικής βάσης της παθολογίας για να τροποποιήσουν ευνοϊκά τη μακροπρόθεσμη πορεία της. Τα επί του παρόντος εγκεκριμένα φάρμακα δεν στοχεύουν στην υποκείμενη παθολογία της AD, καθώς παρέχουν μέτρια ευεργετικά αποτελέσματα μόνο σε ένα μικρό υποσύνολο ασθενών.

Επιπλέον, δεν υπάρχουν διαθέσιμες θεραπείες για την αντιμετώπιση της AD στο αρχικό της στάδιο, το οποίο θα μπορούσε να αντιπροσωπεύει το καλύτερο χρονικό σημείο για την έναρξη της θεραπείας. Πράγματι, μια εναπόθεση σε αμυλοειδείς πλάκες, ακολουθούμενη από δείκτες νευροεκφυλισμού, παθολογία tau και μείωση του όγκου του εγκεφάλου, ξεκινά δεκαετίες πριν από την εμφάνιση παρατηρήσιμων κλινικών σημείων.

Οι δυσλειτουργίες των αστροκυττάρων έχουν συνδεθεί με τις μοριακές αλλοιώσεις που παρατηρούνται στην AD, αντιπροσωπεύοντας έτσι έναν πολλά υποσχόμενο στόχο για τη διαχείριση της νόσου. Ωστόσο, οι μορφολειτουργικές αλλαγές που συμβαίνουν στα αστροκύτταρα ποικίλλουν ανάλογα με το στάδιο της παθολογίας. Επομένως, μόρια ικανά να διορθώσουν δυσλειτουργίες των αστροκυττάρων θα μπορούσαν να αντιπροσωπεύουν μια πολλά υποσχόμενη φαρμακολογική στρατηγική.

Εξετάζοντας τα ευρήματα της βιβλιογραφίας, η μόνη ένωση μέχρι στιγμής που φαίνεται να ασκεί αυτή την επίδραση είναι η PEA.

Η προηγούμενη μελέτη μας έδειξε πράγματι την ικανότητα του PEA να ομαλοποιεί τις αλλοιώσεις των αστροκυττάρων που παρατηρήθηκαν σε ένα πειραματικό μοντέλο AD, τα ποντίκια 3xTg-AD, προικισμένα με εγκυρότητα προσώπου, κατασκευή και πρόβλεψη, επαναφέροντάς τα σε ομοιοστατική κατάσταση. Αυτό και άλλες δυνατότητες νέων θεραπευτικών προσεγγίσεων αποτελούν σημαντικό εφαλτήριο για την ανάπτυξη θεραπειών για μια ακόμη ανίατη ασθένεια, όπως η ΝΑ.

Συνεισφορές συγγραφέα: Conceptualization, CS; πόρους, CS και LS· Προετοιμασία γραφής-πρωτότυπου σχεδίου, RF, MV και CS. προετοιμασία σχημάτων και πινάκων, GM, RF και MV. συγγραφή-αναθεώρηση και επεξεργασία, MV, LS και CS Όλοι οι συγγραφείς έχουν διαβάσει και έχουν συμφωνήσει με τη δημοσιευμένη έκδοση του χειρογράφου.

Χρηματοδότηση: Αυτή η έρευνα δεν έλαβε εξωτερική χρηματοδότηση.

Δήλωση του Συμβουλίου Θεσμικής Αναθεώρησης: Δεν ισχύει.

Δήλωση συγκατάθεσης μετά από ενημέρωση: Δεν ισχύει.

Σύγκρουση συμφερόντων: Η Marta Valenza αποκαλύπτει μια προηγούμενη σύμβαση εργασίας (2019–2020) με την Epitech Group SpA, η οποία είχε ήδη κλείσει τη στιγμή της προετοιμασίας του παρόντος άρθρου αναθεώρησης. Οι άλλοι συγγραφείς δηλώνουν ότι δεν υπάρχει σύγκρουση συμφερόντων.

Αναφορές

1. FDA. Συνεδρίαση της Συμβουλευτικής Επιτροπής Φαρμάκων Περιφερικού και Κεντρικού Νευρικού Συστήματος (PCNS). 2020. Διαθέσιμο στο διαδίκτυο:https://www.fda.gov/advisorycommittees/advisory-committee-calendar/november-6-2020-meeting-peripheral-andcentral-nervous-system-drugs-advisory-committee-meeting (πρόσβαση στις 6 Νοέμβριος 2020).

2. Sevigny, J.; Chiao, Ρ.; Bussiere, Τ.; Weinreb, PH; Williams, L.; Maier, Μ.; Dunstan, R.; Salloway, S.; Chen, Τ.; Ling, Υ.; et al. Το αντισώμα aducanumab μειώνει τις πλάκες Abeta στη νόσο του Αλτσχάιμερ. Nature 2016, 537, 50–56. [CrossRef]

3. Ayton, S.; Bush, AI β-αμυλοειδές: Οι γνωστοί άγνωστοι. Aging Res. Αναθ. 2021, 65, 101212. [CrossRef]

4. Στοιχεία και αριθμοί για τη νόσο του Αλτσχάιμερ 2020. Άνοια Αλτσχάιμερ. 2020, 16, 391–460. [CrossRef]

5. Reitz, C.; Rogaeva, Ε.; Beecham, GW Νόσος Alzheimer όψιμης έναρξης έναντι μη μεντελιανής πρώιμης έναρξης: Μια διάκριση χωρίς διαφορά; Neurol. Genet. 2020, 6, e512. [CrossRef]

6. Ματσουζάκι, Τ.; Sasaki, Κ.; Τανιζάκη, Υ.; Hata, J.; Fujimi, Κ.; Matsui, Υ.; Sekita, Α.; Suzuki, SO; Kanba, S.; Kiyohara, Υ.; et al. Η αντίσταση στην ινσουλίνη σχετίζεται με την παθολογία της νόσου του Αλτσχάιμερ: Η μελέτη Hisayama. Neurology 2010, 75, 764-770. [CrossRef]

7. Ott, BR; Lafleche, G.; Whelihan, WM; Buongiorno, GW; Albert, MS; Fogel, BS Εξασθενημένη επίγνωση των ελλειμμάτων στη νόσο του Αλτσχάιμερ. Alzheimer Dis. Αναπλ. Διαταραχή. 1996, 10, 68-76. [CrossRef] [PubMed]

8. Kivipelto, Μ.; Mangialasche, F.; Ngandu, T. Παρεμβάσεις στον τρόπο ζωής για την πρόληψη της γνωστικής εξασθένησης, της άνοιας και της νόσου του Αλτσχάιμερ. Nat. Rev. Neurol. 2018, 14, 653–666. [CrossRef]

9. Steen, Ε.; Terry, BM; Rivera, EJ; Cannon, JL; Neely, TR; Tavares, R.; Xu, XJ; Wands, JR; de la Monte, SM Μειωμένη έκφραση ινσουλίνης και ινσουλινοειδούς αυξητικού παράγοντα και μηχανισμοί σηματοδότησης στη νόσο του Αλτσχάιμερ – είναι αυτός ο διαβήτης τύπου 3; J. AlzheimersDis. 2005, 7, 63–80. [CrossRef]

10. Crane, PK; Walker, R.; Hubbard, RA; Li, G.; Nathan, DM; Zheng, Η.; Haneuse, S.; Craft, S.; Montine, TJ; Kahn, SE; et al. Επίπεδα γλυκόζης και κίνδυνος άνοιας. N. Engl. J. Med. 2013, 369, 540–548. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com