Εναλλακτικοί στόχοι για την καταπολέμηση της νόσου Αλτσχάιμερ: Εστίαση στα αστροκύτταρα Μέρος 3

3.1. Στοχεύοντας τη γήρανση των αστροκυττάρων

Η γήρανση θεωρείται ένας από τους κύριους παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη νευροεκφυλιστικών νόσων, συμπεριλαμβανομένης της AD [220].

Καθώς οι άνθρωποι γερνούν, όλες οι πτυχές του σώματος θα γερνούν σταδιακά και η μνήμη δεν αποτελεί εξαίρεση. Ωστόσο, μπορούμε να χρησιμοποιήσουμε ορισμένες μεθόδους για να καθυστερήσουμε τις επιπτώσεις της γήρανσης στη μνήμη και να διατηρήσουμε έναν υγιή εγκέφαλο.

Πρώτα απ 'όλα, οι καλές συνήθειες ζωής είναι πολύ σημαντικές για τη διατήρηση ενός υγιούς εγκεφάλου. Διατηρήστε επαρκή ύπνο, μέτρια άσκηση και μια λογική διατροφή. Μελέτες έχουν δείξει ότι η παραμονή μέχρι αργά ή η έλλειψη ύπνου για μεγάλο χρονικό διάστημα μπορεί να βλάψει τα εγκεφαλικά κύτταρα και να επηρεάσει τη μνήμη. Η μέτρια άσκηση μπορεί να προωθήσει την κυκλοφορία του αίματος, να αυξήσει την παροχή οξυγόνου και να βελτιώσει τη λειτουργία του εγκεφάλου. Ταυτόχρονα, πρέπει να τηρούμε μια υγιεινή διατροφή και να καταναλώνουμε περισσότερες τροφές πλούσιες σε πρωτεΐνες, βιταμίνες και μέταλλα, όπως ψάρια, αυγά, φασόλια κ.λπ.

Δεύτερον, η εκμάθηση νέων γνώσεων και η συνεχής πρόκληση του εαυτού σας είναι επίσης πολύ σημαντική για την προστασία του εγκεφάλου και τη βελτίωση της μνήμης. Για παράδειγμα, η εκμάθηση μιας νέας γλώσσας ή η απόκτηση μιας νέας δεξιότητας μπορεί να διεγείρει τη δραστηριότητα των νευρώνων στον εγκέφαλο και να διατηρήσει την ευελιξία του εγκεφάλου. Επιπλέον, με τη συμμετοχή σε πνευματικά παιχνίδια και παζλ συγκεκριμένης δυσκολίας, μπορεί επίσης να βελτιωθεί η δραστηριότητα του εγκεφάλου και να διατηρηθεί η μνήμη.

Τέλος, η θετική στάση και οι κοινωνικές δραστηριότητες είναι επίσης πολύ σημαντικές για τη διατήρηση ενός υγιούς εγκεφάλου και τη βελτίωση της μνήμης. Αρνητικά συναισθήματα όπως το άγχος και οι εναλλαγές της διάθεσης θα παράγουν ορμόνες του στρες, οι οποίες θα βλάψουν τον εγκέφαλο. Επομένως, είναι πολύ σημαντικό να κατανοήσετε τα συναισθήματά σας και να διατηρήσετε τη νοοτροπία σας σταθερή. Ταυτόχρονα, μπορείτε να ενταχθείτε σε κοινωνικές ομάδες, να συμμετάσχετε σε διάφορες δραστηριότητες, να εμπλουτίσετε τη ζωή σας και να διατηρήσετε μια θετική διάθεση.

Συνοψίζοντας, αν και η γήρανση θα έχει αντίκτυπο στη μνήμη, μπορούμε να καθυστερήσουμε αυτόν τον αντίκτυπο και να διατηρήσουμε έναν υγιή εγκέφαλο μέσω καλών συνηθειών ζωής, εκμάθησης νέων γνώσεων, θετικής στάσης και κοινωνικών δραστηριοτήτων. Ας κοιτάξουμε το μέλλον και ας καλωσορίσουμε μια καλύτερη ζωή. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη μας και το Cistanche μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη επειδή μπορεί επίσης να ρυθμίσει την ισορροπία των νευροδιαβιβαστών, όπως η αύξηση των επιπέδων ακετυλοχολίνης και αυξητικών παραγόντων, που είναι πολύ σημαντικοί για τη μνήμη και τη μάθηση. Επιπλέον, το Cistanche μπορεί επίσης να βελτιώσει τη ροή του αίματος και να προωθήσει την παροχή οξυγόνου, η οποία μπορεί να εξασφαλίσει ότι ο εγκέφαλος αποκτά επαρκή διατροφή και ενέργεια, βελτιώνοντας έτσι τη ζωτικότητα και την αντοχή του εγκεφάλου.

Κάντε κλικ στα συμπληρώματα γνώσης για να βελτιώσετε τη μνήμη

Οι μελέτες για την κυτταρική γήρανση προσελκύουν μεγάλη προσοχή ως ένθερμος τομέας έρευνας [221,222] και πρόσφατα στοιχεία δείχνουν ότι η αστροκυττάρωση έχει κρίσιμο ρόλο στην παθογένεση της AD.

Καθώς περνά ο καιρός, τα αστροκύτταρα παρουσιάζουν ιδιαίτερες κυτταρικές και μοριακές αλλαγές υποθέτοντας τον λεγόμενο εκκριτικό φαινότυπο που σχετίζεται με τη γήρανση (SASP) [223]. Αυτό συνοδεύεται από ανοδική ρύθμιση και απελευθέρωση προφλεγμονωδών κυτοκινών, συμπεριλαμβανομένης της ιντερλευκίνης(IL)-1 και της IL-6, των χημειοκινών και των πρωτεϊνασών [175,184,224].

Παρουσιάζεται υπερέκφραση πρωτεϊνών ενδιάμεσων νηματίων, γλοιακή ινιδιακή όξινη πρωτεΐνη (GFAP) και βιμεντίνη, ενώ οι νευροτροφικοί αυξητικοί παράγοντες έχουν ως αποτέλεσμα τη μείωση της ρύθμισης. Η χρωματίνη υφίσταται αρκετές τροποποιήσεις και υπάρχει ανοδική ρύθμιση των p53, p21WAF1 και p16INK4A, οδηγώντας σε μόνιμη διακοπή του κυτταρικού κύκλου [225,226].

Αυτά τα χαρακτηριστικά μπορεί να μην είναι συγκεκριμένοι δείκτες γήρανσης για τα αστροκύτταρα, καθώς είναι μεταμιτωτικά κύτταρα που συνήθως δεν διαιρούνται σε υγιείς ιστούς [126]. Ανεξάρτητα από αυτό, ένα από τα πιο κοινά χαρακτηριστικά της γήρανσης είναι η συσσώρευση γηρασμένων κυττάρων.

Bussian et al. έδειξε ότι η παρουσία γηρασμένων αστροκυττάρων και μικρογλοίας σε ένα μοντέλο επιθετικής ταυοπάθειας ποντικού (τα ποντίκια PS19) προάγει τον σχηματισμό υπερφωσφορυλιωμένων συσσωματωμάτων ταυ.

Η αφαίρεση γηρασμένων κυττάρων που εκφράζουν το p16INK4A μέσω μιας γενετικής προσέγγισης απέτρεψε την αστρογλοίωση, την υπερφωσφορυλίωση του tau, τον εκφυλισμό των νευρώνων του φλοιού και του ιππόκαμπου και διατήρησε τις διαγονιδιακές γνωστικές λειτουργίες του ποντικού [182]. Συγκρίσιμα αποτελέσματα έχουν ληφθεί με τη δοκιμή ενός σενολυτικού παράγοντα, του από του στόματος δραστικού αντικαρκινικού φαρμάκου ABT263 (navitoclax), που δρα ανασταλτικά της Bcl-2.

Με αυτόν τον μηχανισμό, αυτή η ένωση μπορεί να προκαλέσει απόπτωση ειδικά σε γηρασμένα κύτταρα [227]. Η κάθαρση των συσσωρευμένων γηραιοκυττάρων έσωσε επίσης in vivo την προκαλούμενη από ακτινοβολία εξασθενημένη αστροκυτταρική νευροαγγειακή σύζευξη και τη γνωστική απόδοση των ποντικών [181].

Μια άλλη αναφορά έδειξε ότι η υπερέκφραση μιας ανασταλτικής ισομορφής της p53, της ∆133p53, η οποία ρυθμίζεται προς τα κάτω στην AD, κατέστειλε το SASP μετά την επαγωγή του σε αστροκύτταρα με έκθεση σε ακτινοβολία. Η υπερέκφραση του ∆133p53 προώθησε επίσης την επιδιόρθωση του DNA και ανέστειλε την ακτινοβολούμενη από αστροκύτταρα νευροφλεγμονή και τη νευροτοξικότητα [183].

Το αντιπρωτοζωικό φάρμακο πενταμιδίνη ρυθμίζει προς τα πάνω την p53 και αυξάνει την αναλογία BAX/Bcl2, προάγοντας τελικά την απόπτωση σε κύτταρα καλλιέργειας δαστρογλοιώματος [228] και ασκεί αντιφλεγμονώδη αποτελέσματα σε ποντίκια που λαμβάνουν humanA 42 στον ιππόκαμπο [229].

Τέλος, από τον τομέα της φυτοθεραπείας, μια in vitro μελέτη έδειξε ότι το Ginsenoside F1 καταστέλλει το SASP στα αστροκύτταρα μειώνοντας την εξαρτώμενη από το p38MAPK δραστηριότητα NF-κB [184], μια οδό που ρυθμίζεται προς τα πάνω στην AD.

3.2. Στόχευση μεταφορέων γλουταμινικού αστροκυττάρου

Το γλουταμινικό αντιπροσωπεύει τον κύριο διεγερτικό νευροδιαβιβαστή του ΚΝΣ, του οποίου η νευροδιαβίβαση ρυθμίζεται λεπτομερώς τόσο από τους νευρώνες όσο και από τα νευρογλοιακά κύτταρα [230]. Τα αστροκύτταρα, ιδιαίτερα, είναι υπεύθυνα για την επαναπρόσληψη γλουταμικού από τη συναπτική σχισμή μέσω διεγερτικών μεταφορέων αμινοξέων (EAATs).

Υπάρχουν πέντε υποτύποι EAATs (EAAT1–EAAT5), αλλά η EAAT2 (μεταφορέας γλουταμικού-1/GLT1) είναι υπεύθυνη για περισσότερο από το 90% της πρόσληψης γλουταμινικού [231]. Μόλις εισέλθει στο αστροκύτταρο, το γλουταμικό μετατρέπεται κυρίως σε γλουταμίνη από τη συνθετάση της γλουταμίνης (GS) και στη συνέχεια μεταφέρεται πίσω στον προσυναπτικό νευρώνα, ο οποίος το χρησιμοποιεί για να συνθέσει ξανά το γλουταμικό.

Ένα μέρος του γλουταμικού μετατρέπεται σε γάμμα-αμινοβουτυρικό οξύ (GABA), το οποίο συνήθως καταβολίζεται. Η σαΐτα γλουταμικού-γλουταμίνης είναι ζωτικής σημασίας για την ομοιόσταση του γλουταμικού, και ως εκ τούτου για τη μάθηση και τη μνήμη.

Εάν η σαΐτα είναι δυσλειτουργική, θα μπορούσε να συμβεί μια μη φυσιολογική διέγερση του γλουταμικού, η οποία είναι νευροτοξική [232]. Η διεγερτική τοξικότητα του γλουταμικού έχει παρατηρηθεί στην AD και συσχετίζεται με τη γνωστική παρακμή [232,233].

Παράλληλα, τόσο η συσσώρευση του GABA, του οποίου η συγκέντρωση είναι χαμηλή σε αστροκύτταρα υπό φυσιολογικές συνθήκες [234], όσο και η απελευθέρωσή του από αντιδραστικά αστροκύτταρα έχουν παρατηρηθεί σε διαγονιδιακά ζωικά μοντέλα ποντικών AD (5xFAD και APP/PS1), με αποτέλεσμα ελλείμματα μνήμης [235,236] . Ωστόσο, η περιεκτικότητα σε αστροκυτταρικό GABA φαίνεται να ακολουθεί την καμπύλη σε σχήμα καμπάνας κατά τη γήρανση και δεν σχετίζεται με το Α [237].

Ο ανθρώπινος μεταθανάτιος εγκέφαλος AD παρουσίασε αλλοιωμένη έκφραση αρκετών μεταφορέων GABA σε φλοιώδεις και ιπποκαμπικές περιοχές [238]. Ως εκ τούτου, η αντιμετώπιση δυσλειτουργιών στο περιεχόμενο των νευροδιαβιβαστών και της έκφρασης των μεταφορέων τους θα μπορούσε πιθανότατα να είναι ευεργετική στη ΝΑ.

Η έρευνα που στοχεύει στη διαμόρφωση του αστροκυτταρικού GABA δεν έχει ακόμη διερευνηθεί πλήρως και απαιτούνται περαιτέρω μελέτες. Αντίθετα, η ενίσχυση της λειτουργίας και της έκφρασης του μεταφορέα γλουταμικού έχει δοκιμαστεί χρησιμοποιώντας διάφορους ενεργοποιητές σε διάφορες νευρολογικές ασθένειες [239]. Ωστόσο, λίγες μελέτες πραγματοποιήθηκαν σε μοντέλα AD.

-Τα αντιβιοτικά λακτάμης είναι φάρμακα που ρυθμίζουν προς τα πάνω τη μεταγραφή του γονιδίου GLT1, εκτός από το ότι έχουν αντιβακτηριακά αποτελέσματα [240,241]. Μεταξύ αυτών, η κεφτριαξόνη βρέθηκε ότι βελτιώνει την παθολογία της AD βελτιώνοντας τη χωρική μάθηση και τη μνήμη σε ποντίκια APP/PS1, ρυθμίζοντας προς τα πάνω την έκφραση τόσο του GS όσο και του συστήματος N glutaminetransporter 1 (SN1) [185].

Ένα άλλο φάρμακο που έχει ήδη εγκριθεί για ανθρώπινη χρήση είναι η ριλουζόλη, η οποία έχει αποδειχθεί ότι βελτιώνει την απόδοση της μνήμης σε ηλικιωμένους αρουραίους και ποντίκια 5xFAD [186,242]. Η ριλουζόλη είναι ένας νευροπροστατευτικός παράγοντας ικανός να αυξήσει τα εξαρτώμενα από την πρόσληψη γλουταμινικού Na{{3}ενσυναπτοσώματα σε δοσοεξαρτώμενα τρόπο [243].

Η χρόνια από του στόματος χορήγηση riluzole αποτρέπει τις σχετιζόμενες με την ηλικία αλλαγές γονιδιακής έκφρασης στον ιππόκαμπο των αρουραίων [244] και μειώνει τα επίπεδα των ολιγομερών A 42 και A 40 και τις νευριτικές πλάκες σε ποντικούς 5xFAD [186]. Παρόλο που είναι τόσο ελπιδοφόρα, αυτά τα αποτελέσματα δεν έχουν μεταφραστεί ακόμα στην κλινική.

3.3. Στοχεύοντας το Αστροκυτταρικό Μεταβολικό Σύστημα

Όπως αναφέραμε προηγουμένως, η αποτυχία των αστροκυττάρων να υποστηρίξουν τις νευρωνικές ενεργειακές ανάγκες θα μπορούσε να διευκολύνει την εξέλιξη από τη φυσιολογική στην παθολογική γήρανση του εγκεφάλου.

Για παράδειγμα, τα μεταβολικά προϊόντα της οξείδωσης των λιπαρών οξέων μειώνονται κατά τη διάρκεια της AD [245], καθιστώντας τον μεταβολισμό των λιπιδίων πιθανό στόχο για τη θεραπεία της AD. Πρόσφατα, μια in vitro μελέτη διαπίστωσε ότι η ενεργοποίηση του υποδοχέα που ενεργοποιείται από τον πολλαπλασιαστή υπεροξισώματος (PPAR) βήτα/δέλτα (PPAR /δ) αυξάνει την οξείδωση των λιπαρών οξέων [187].

Πράγματι, ένα ένζυμο περιορισμού του ρυθμού οξείδωσης λιπαρών οξέων είναι η παλμιτοϋλτρανσφεράση 1Α καρνιτίνης (CPT1A), η οποία καταλύει τη μεταφορά λιπαρών οξέων στα μιτοχόνδρια, όπου λαμβάνει χώρα η -οξείδωση.

Konttinen et al. εξέτασε τις επιδράσεις του GW0742, ενός συνθετικού αγωνιστή PPAR/δ, σε ανθρωποκύτταρα που ελήφθησαν από πολυδύναμα βλαστοκύτταρα (iPSCs) ασθενών με AD που φέρουν μια αμυλοειδογόνο μετάλλαξη του PSEN1 (PSEN1∆E9).

Το GW0742 ενίσχυσε την έκφραση της CPT1a, αυξάνοντας την οξείδωση των λιπαρών οξέων των αστροκυττάρων [187]. Σε πρωτογενή αστροκύτταρα που ελήφθησαν από 5xFADποντίκια, τα οποία εμφανίζουν αλλοιωμένο μεταβολικό προφίλ, η χορήγηση της πρόδρομης παντεθίνης βιταμίνης Β5 ανέστρεψε αρκετές μεταβολικές αλλοιώσεις που προκλήθηκαν από την πρόκληση Α, συμπεριλαμβανομένης (i) αλλαγμένης δραστηριότητας της αφυδρογονάσης της γλυκόζης{{5}φωσφορικής, της -κετογλουταρικής αφυδρογονάσης σύμπλοκο και την ηλεκτρική αφυδρογονάση. (ii) μειωμένη παραγωγή ATP. και (iii) αλλοιωμένη έκφραση του επαγόμενου από την υποξία παράγοντα-1 άλφα, που είναι γνωστό ότι προστατεύει από την τοξικότητα Α.

Η θεραπεία με παντεθίνη έδειξε κάποιες αντιφλεγμονώδεις δράσεις μειώνοντας την έκφραση της IL-1 [188]. Ομοίως, η θεραπεία της κυτταρικής σειράς C6 του αστρογλοιώματος με υδροξυτυροσόλη, την κύρια πολυφαινόλη που περιέχεται στις ελιές, βελτίωσε τον μεταβολισμό της γλυκόζης, που προηγουμένως είχε αλλοιωθεί από την πρόκληση Α (25-35), μέσω της ενεργοποίησης του Akt [189].

Τα στοιχεία καταδεικνύουν την ικανότητα του πεπτιδίου που μοιάζει με γλυκαγόνη-1 (GLP-1) να βελτιώνει τα γνωστικά ελλείμματα στην AD [246]. Οι Zheng et al. μόλις δημοσιεύτηκε ότι αυτό το αποτέλεσμα σχετίζεται με την ικανότητα του GLP-1 να αποκαθιστά in vitro την προκαλούμενη από Α διαταραχή της γλυκόλυσης στα αστροκύτταρα, ενεργοποιώντας την οδό PI3K/Akt [190].

Μια πρόσφατη μελέτη των Wang et al. έδειξε ότι η μετφορμίνη, αυπογλυκαιμικό φάρμακο κλινικής χρήσης, ασκεί αντιφλεγμονώδη και αντιοξειδωτικά αποτελέσματα σε πρωτογενή αστροκύτταρα αρουραίου που υποβάλλονται σε αγωγή με υψηλή συγκέντρωση γλυκόζης [191], ενισχύοντας τη σύνδεση μεταξύ του αλλοιωμένου μεταβολισμού και της πρόκλησης της φλεγμονώδους διαδικασίας.

3.4. Ανοδική ρύθμιση των αστροκυτταρικών νευροτροφινών και αυξητικών παραγόντων

Η ανισορροπία και η απορρύθμιση των νευροτροφικών παραγόντων σχετίζονται με νευροεκφυλιστικές ασθένειες, συμπεριλαμβανομένης της AD [247]. Ο νευροτροφικός παράγοντας που προέρχεται από τον εγκέφαλο (BDNF) εμπλέκεται στη γνωστική λειτουργία και το σχηματισμό μνήμης, δεδομένου του ρόλου του στη ρύθμιση της συναπτικής πλαστικότητας. Τα αστροκύτταρα μπορούν να απελευθερώσουν νευροτροφικούς αυξητικούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένου του BDNF, ασκώντας προστατευτικά αποτελέσματα στους νευρώνες [248].

Έτσι, η αύξηση της έκφρασης και της απελευθέρωσης του νευροτροφικού παράγοντα αστροκυττάρων θα μπορούσε να είναι μια θεραπευτική προσέγγιση για την AD [249]. Οι Sawamoto et al. βρήκε ότι το φλαβονοειδές εσπεριδοειδών 3,5,6,7,8,30,40-επταμεθοξυφλαβόνη (HMF) ασκεί νευροπροστατευτικά αποτελέσματα αυξάνοντας την έκφραση του BDNF σε αστροκύτταρα στον ιππόκαμπο των ποντικών και στην κυτταρική σειρά γλοιώματος C6.

Η αύξηση του BDNF προκλήθηκε από την ενεργοποίηση της σηματοδότησης cAMP/ERK/CREB και την αναστολή της φωσφοδιεστεράσης 4B και 4D [192]. Ένα άλλο μόριο βρέθηκε ότι μπορεί να ρυθμίζει προς τα πάνω την έκφραση του BDNF σε καλλιεργημένα αστροκύτταρα isquetiapine, ένα ευρέως χρησιμοποιούμενο άτυπο αντιψυχωσικό φάρμακο [193]. Πρόσφατα, δημοσιεύτηκε ένα έγγραφο στο οποίο η διανομή διαγονιδίων σε αστροκύτταρα χρησιμοποιήθηκε για να ληφθεί η ανοδική ρύθμιση του BDNF σε 5xFADmice [194].

Συγκεκριμένα, ποντίκια 5xFAD διασταυρώθηκαν με διαγονιδιακά ποντίκια pGFAPBDNF, που εκφράζουν BDNF κάτω από τον προαγωγέα GFAP. Τα προκύπτοντα διαγονιδιακά ποντίκια παρουσίασαν αποκατεστημένα επίπεδα BDNF, σε σύγκριση με ποντίκια 5xFAD, τα οποία έχουν μειωμένα επίπεδα αυτής της νευροτροφίνης σε σύγκριση με τα αντίστοιχα άγριου τύπου. Η αποκατάσταση του BDNF είχε επίσης ως αποτέλεσμα βελτιώσεις στις γνωστικές εργασίες και βελτίωσε τη συναπτική πλαστικότητα [194].

Ορισμένες μελέτες έχουν επίσης διερευνήσει τις πιθανές ευεργετικές επιδράσεις της μεταμόσχευσης νευρικών βλαστοκυττάρων σε μοντέλα AD. Μια ινδική ομάδα μελέτησε τα αρνητικά βλαστικά κύτταρα (Lin-ve) που προέρχονται από ανθρώπινο ομφάλιο λώρο (hUCB) σε ένα ζωικό μοντέλο τραυματισμού που προκαλείται από 42-. Βρήκαν ότι η ενδοϊπποκαμπική μεταμόσχευση αυτών των κυττάρων σε συγκεκριμένη δοσολογία και χρονισμό δείχνει δυνατότητα αναστροφής της γνωστικής βλάβης που προκαλείται από τον ιππόκαμπο Α 42-, που μετράται με τον υδάτινο λαβύρινθο Morris και την παθητική αποφυγή, μέσω ανευροπροστατευτικού μηχανισμού που πιθανώς μεσολαβείται από την ανοδική ρύθμιση του BDNF [195,250].

Ο αποκλεισμός της οδού BDNF-TrkB με συστηματική χορήγηση ενός αναστολέα TrkB ακύρωνε το όφελος της μεταμόσχευσης κυττάρων Lin-ve. Ένα 42-προβληθέν ποντίκι εμφάνισε μειωμένη έκφραση πρωτεϊνών και γονιδίων BDNF και GFAP, τα οποία αντιστράφηκαν και τα δύο με μεταμόσχευση κυττάρων Lin-ve. Εντοπίστηκαν επίσης κάποια λιγότερο σαφή αποτελέσματα στα επίπεδα έκφρασης τόσο του νευροτροφικού παράγοντα που προέρχεται από γλοία (GDNF) όσο και ο ακτινωτός νευροτροφικός παράγοντας (CNTF), ο οποίος αξίζει περαιτέρω μελέτες [195].

Η παθογένεση της AD επηρεάζεται επίσης από τη μεταβολή της παραγωγής αυξητικών παραγόντων [251,252], συμπεριλαμβανομένου του αυξητικού παράγοντα ινοβλαστών (FGF) 2 [247]. Συγκεκριμένα, ο FGF2 είναι αυξημένα μη αντιδραστικά αστροκύτταρα γύρω από τις γεροντικές πλάκες [253]. Πέρυσι, οι Chen et al. απέδειξε ότι το FGF2 έχει προστατευτικά αποτελέσματα έναντι της Α 42-επαγόμενης κυτταροτοξικότητας σε πρωτογενή καλλιεργημένα κορτικαλαστροκύτταρα.

Στα πειράματά τους, πρωτογενή αστροκύτταρα που προκλήθηκαν με Α 42 υποβλήθηκαν σε αγωγή με μορφές FGF2 είτε υψηλού είτε χαμηλού μοριακού βάρους. Η χαμηλής μοριακής ισομορφής του FGF2 προώθησε τον πολλαπλασιασμό των αστροκυττάρων, ενισχύοντας την έκφραση των c-Myc, Cyclin D1 και Cyclin E [196].

3.5. Στόχευση της συσσώρευσης και της κάθαρσης αμυλοειδούς με γνώμονα τα αστροκύτταρα

Η συσσώρευση του Α θα μπορούσε να είναι το αποτέλεσμα της αυξημένης σύνθεσής του, μειωμένης κάθαρσης ή συνδυασμός και των δύο. Αναζητώντας τη θεραπεία της AD, μια σημαντική περιοχή έρευνας στοχεύει σε μια κάθαρση, η οποία εξαρτάται, τουλάχιστον εν μέρει, από τα αστροκύτταρα.

Πράγματι, τα αστροκύτταρα μπορούν να προσλάβουν το Α και να το αφομοιώσουν στα λυσοσώματά τους. Ωστόσο, η μηχανή αποικοδόμησης αστροκυττάρων θα μπορούσε να καταποντιστεί, οδηγώντας σε επιζήμιες συνέπειες [254]. Οι λειτουργίες του λυσοσώματος και η γονιδιακή έκφραση για τις πρωτεΐνες που εμπλέκονται τόσο στην αυτοφαγία όσο και στην πρωτεόλυση βρέθηκαν αλλοιωμένες κατά τη γήρανση και την AD [255,256]. Δύο από τις απολιποπρωτεΐνες που σχετίζονται με υψηλό κίνδυνο ανάπτυξης σποραδικής ΝΑ εκκρίνονται από τα αστροκύτταρα και εμπλέκονται στη συσσώρευση και κάθαρση Α, η apoE4 και η apoJ (επίσης γνωστή ως clusterin) [69,257].

Το apoE4, μόλις εκκριθεί από τα αστροκύτταρα, συνδέεται με σωματίδια που μοιάζουν με λιποπρωτεΐνες υψηλής πυκνότητας (HDL) και το επίπεδο λιπίδωσής του επηρεάζει τη συσσωμάτωση και την κάθαρση Α [258]. Οι Chernick et al. κατέδειξαν την ικανότητα ενός HDL μιμητικού πεπτιδίου, του 4F, να αυξάνει τη λιπίδωση της apoE4 σε πρωτογενή αστροκύτταρα ανθρώπου και ποντικού.

Αυτό εξουδετερώνει την επαγόμενη από το Α συσσώρευση ενδοκυτταρικής apoE4, μετριάζοντας τις επιζήμιες επιδράσεις του A στη σωστή κυτταρική διακίνηση και τη λειτουργικότητα του apoE [197]. Το Clusterin (Clu) είναι μια πανταχού παρούσα πρωτεΐνη της οποίας οι λειτουργίες δεν είναι ακόμη ξεκάθαρες, αλλά μελέτες έχουν δείξει τη συμμετοχή της στη συσσώρευση Α, την τοξικότητα και την κάθαρση. Έχουν δημοσιευθεί αντικρουόμενα αποτελέσματα που αναφέρουν τόσο νευροπροστατευτικές όσο και επιβλαβείς ιδιότητες του Clu [259,260].

Novel in vitro findings demonstrated a role for astrocytic Cluin promoting synapse formation and glutamatergic synaptic activity [199]. Wojtas et al.overexpressed Clu (>περίπου 30%) επιλεκτικά στα θετικά σε GFAP αστροκύτταρα ποντικών APP/PS1 και παρατήρησε μείωση στη συσσώρευση Α και σχηματισμό ινιδιακών εναποθέσεων τόσο στον φλοιό όσο και στον ιππόκαμπο σε σύγκριση με τα ζώα ελέγχου.

Στις ίδιες περιοχές του εγκεφάλου, οι συγγραφείς διαπίστωσαν ότι η υπερέκφραση Clu συσχετίστηκε με μείωση του αριθμού των νευριτών του φλοιού και του ιππόκαμπου δυστροφικών [198]. Σύμφωνα με την μείωση (

Νέα in vivo ευρήματα έδειξαν ότι η υπερέκφραση Clu στα αστροκύτταρα ενισχύει τη διεγερτική νευροδιαβίβαση και διασώζει το συναπτικό έλλειμμα σε ποντίκια Clu νοκ-άουτ. Η υπερέκφραση Clu σε αστροκύτταρα θετικά σε GFAP ποντικών 5xFAD μείωσε τον αριθμό της πλάκας και το μέγεθος της πλάκας και διέσωσε την προσυναπτική δυσλειτουργία [199].

Ένα άλλο μόριο που φαίνεται να προάγει την κάθαρση είναι η γαλλική επιγαλλοκατεχίνη (EGCG), μέλος της οικογένειας των κατεχινών. Σε καλλιεργημένα αστροκύτταρα, το ECGC αυξάνει την έκφραση της νεπριλυσίνης (NEP), ένα από τα πιο σημαντικά ένζυμα αποικοδόμησης του Α στον εγκέφαλο, που περιλαμβάνει επίσης την ενεργοποίηση της ERK και της φωσφοϊνοσιτιδικής 3-κινάσης [200].

Επιπλέον, η από του στόματος χορήγηση ιχθυελαίου, που περιέχει n-3 πολυακόρεστα λιπαρά οξέα (PUFAs), βρέθηκε αποτελεσματική στην απομάκρυνση του Α από τον εγκέφαλο από λίπος-1 διαγονιδιακά ποντίκια [201], αλλά όχι της ακουαπορίνης (AQP ) 4 ποντίκια νοκ-άουτ, που υποδηλώνουν τη συμμετοχή της πρωτεΐνης AQP4, που εκφράζεται επιλεκτικά σε αστροκύτταρα, σε κάθαρση Α.

Επιπλέον, η χορήγηση PUFA προστατεύει από την πόλωση του AQP4 που συμβαίνει μετά την ένεση Α [201], ένα σημάδι αστροκυτταρικής δυσλειτουργίας [261].

3.6. Στοχεύοντας την αστροκυτταρική αντιδραστικότητα, τον καταρράκτη του συμπληρώματος, τη νευροφλεγμονή και το οξειδωτικό στρες

Η νευροφλεγμονή παίζει καθοριστικό ρόλο στην ανάπτυξη και την εξέλιξη της AD. Πράγματι, οι πλάκες Α περιβάλλονται από ενεργοποιημένα νευρογλοιακά κύτταρα και το ίδιο το Α οδηγεί στην ενεργοποίηση των αστροκυττάρων και των μικρογλοίων, μαζί με την απελευθέρωση προφλεγμονωδών παραγόντων [97,262-264].

Οι εγκέφαλοι διαφορετικών μοντέλων διαγονιδιακών ποντικών της AD εμφανίζουν ενεργοποιημένα αστροκύτταρα, ακόμη και πριν από την εμφάνιση πλακών και NFTs [265,266]. Όταν εμφανίζεται αστρογλοίωση, τα αντιδραστικά αστροκύτταρα παράγουν φλεγμονώδεις δείκτες, όπως ο παράγοντας νέκρωσης όγκου (TNF)-, IL-1 και IL{4}} και η καλσινευρίνη, μια πρωτεϊνική φωσφατάση που μεσολαβεί στις φλεγμονώδεις αποκρίσεις.

Αυτό σχετίζεται με έναν μεγάλο αριθμό κυτταρικών γεγονότων, συμπεριλαμβανομένης της προαναφερθείσας ενεργοποίησης του καταρράκτη του συμπληρώματος, της απελευθέρωσης μονοξειδίου του αζώτου και των ROS. Αυτό το φαινόμενο συνήθως εμπλέκεται με σκοπό την υπεράσπιση του εγκεφάλου με την αφαίρεση επιβλαβών ερεθισμάτων (π.χ. φαγοκυττάρωση ινιδίων Α). . Ωστόσο, εάν παραταθεί πέρα ​​από τα φυσιολογικά όρια, θα είχε επιζήμια αποτελέσματα.

Ως εκ τούτου, η στόχευση της αντιδραστικότητας των αστροκυττάρων και, κατά συνέπεια, η σχετική ενεργοποίηση του καταρράκτη του συμπληρώματος, του οξειδωτικού στρες και της φλεγμονώδους απόκρισης θα μπορούσε να αντιπροσωπεύει μια αποτελεσματική θεραπευτική στρατηγική στην AD. Μια ένωση που έχει δείξει τέτοιες ιδιότητες είναι η κανναβιδιόλη, το κύριο μη ψυχοδραστικό συστατικό του Cannabis Sativa. 267].

Μελέτες κατέδειξαν επιδράσεις κανναβιδιόλης στη μείωση τόσο της έκφρασης GFAP όσο και του S100B mRNA και πρωτεΐνης, καθώς και νευροφλεγμονώδεις παραμέτρους σε διαφορετικά μοντέλα AD [268-270]. Το συστατικό C3 του συμπληρώματος αυξάνεται στους ανθρώπινους εγκεφάλους AD και εκφράζεται από αντιδραστικά αστροκύτταρα.

Η αυξημένη έκφρασή του απαιτείται για να συμβεί νευροεκφυλισμός [271]. Συνεπώς, η στόχευσή του θα μπορούσε να είναι επωφελής. Πράγματι, οι Shi et al. συνέκρινε ηλικιωμένα διαγονιδιακά ποντίκια APP/PS1 knockout (KO) για τα ποντίκια C3 με διαγονιδιακά APP/PS1 για να αξιολογήσουν την παθολογία της πλάκας, τις νευρογλοιακές αποκρίσεις στις πλάκες και τη νευρωνική δυσλειτουργία στον εγκέφαλο.

Βρήκαν ότι τα ποντίκια C3 KO είχαν λιγότερη ενεργοποίηση των νευρογλοιακών κυττάρων στο κέντρο των πλακών Α σε σύγκριση με τα ποντίκια ελέγχου, υποδηλώνοντας ότι η μείωση της ενεργοποίησης των σαστροκυττάρων ελέγχου και της νευροφλεγμονής του C3 στην AD [202].

Mc Manus et al. εξέτασε την επίδραση της μόλυνσης από το Bordetella Pertussis σε ποντίκια APP/PS1 και το πιθανό όφελος από τη χορήγηση φινγκολιμόδης (FTY720), ενός εγκεκριμένου από τον FDA ανοσοτροποποιητικό φάρμακο για τη θεραπεία της σκλήρυνσης κατά πλάκας.

Η φινγκολιμόδη μείωσε τα σημάδια της προκαλούμενης από μόλυνση BBB αύξησε τη διαπερατότητα, την ανοσοαντιδραστικότητα GFAP και τις εναποθέσεις Α, σε σύγκριση με ποντίκια ελέγχου. Τα αποτελέσματα πρόσθετων in vitro πειραμάτων σε πρωτογενή αστροκύτταρα υπέδειξαν ότι η μειωμένη συσσώρευση Α οφείλεται στην επαγόμενη από τη φινγκολιμόδη αύξηση της φαγοκυτταρικής ικανότητας των αστροκυττάρων [203].

Δεδομένου ότι το Α ενεργοποιεί το αστροκυτταρικό φλεγμονώδες σώμα προάγοντας την απελευθέρωση της IL-1, οι Couturier et al. έδειξε ότι η προς τα κάτω ρύθμιση αυτής της φλεγμονώδους διαδικασίας που προκαλείται από το Α αυξάνει τη φαγοκυττάρωση Α στα αστροκύτταρα in vitro. Αυτό οφείλεται στην απελευθέρωση της χημειοκίνης CCL3, βελτιώνοντας τελικά in vivo τα ελλείμματα μνήμης των ποντικών 5xFAD [204].

Επομένως, αυτό το φλογιστικό συμβάν αντιπροσωπεύει έναν θεραπευτικό στόχο που μπορεί να χορηγηθεί ναρκωτικά, ο οποίος πρέπει ακόμη να διερευνηθεί διεξοδικά. Πολλά μόρια έχουν δοκιμαστεί τα τελευταία χρόνια για την ικανότητά τους να μειώνουν την αντιδραστικότητα των αστροκυττάρων στην AD [269,270,272,273], αλλά κανένα δεν έχει μεταφραστεί ακόμα στην κλινική. Οι ασθενείς με MCI και αγγειακή άνοια εμφανίζουν αυξημένα επίπεδα Lipocalin 2 (Lcn2) στο ΕΝΥ.

Σε περιπτώσεις AD (στάδια V και VI), η ανοσοαντιδραστικότητα Lcn2 αυξήθηκε στα αντιδραστικά αστροκύτταρα που εντοπίζονται γύρω από τις πλάκες και στα αντιδραστικά μικρογλοία [274]. Τα αστροκύτταρα είναι οι κύριοι παραγωγοί Lcn2 στον εγκέφαλο [275]. Αυτή η πρωτεΐνη εμπλέκεται σε διάφορες διαδικασίες, συμπεριλαμβανομένης της φλεγμονής, του μεταβολισμού του σιδήρου, του κυτταρικού θανάτου και της κυτταρικής επιβίωσης, ρυθμίζοντας την κυτταρική απόκριση στο Α [275].

Οι Staurenghi et al. έδειξε ότι τα αυξημένα επίπεδα οξυστερολών που παρατηρήθηκαν σε εγκεφάλους ήπιας ή σοβαρής AD, συνοδευόμενα από αυξημένα επίπεδα Lcn2, καθορίζουν μια σαφή μορφολογική αλλαγή στα πρωτογενή αστροκύτταρα ποντικού [276].

Μια πρόσφατη μελέτη διαπίστωσε ότι οι χηλικοί παράγοντες σιδήρου δεφεροξαμίνη και δεφεριπρόνη μειώνουν την επαγόμενη από Α συσσώρευση σιδήρου στα αστροκύτταρα και αναστέλλουν το Lcn2 που προκαλείται από το Α, προτείνοντας αυτά τα μόρια ως πολλά υποσχόμενες θεραπευτικές στρατηγικές κατά της AD [205].

Μια νέα συνθετική ένωση, η Glu-DAPPD, που περιέχει μια ομάδα γλυκόζης συνδεδεμένη με έναν αντινευροφλεγμονώδες παράγοντα, τη Ν, Ν0-διακετυλ-ρ-φαινυλενοδιαμίνη, έδειξε in vivo να μειώνει τα συσσωματώματα Α και την ανοσοχρώση για αστροκύτταρα και μικρογλοία και βελτιώνει γνωστική λειτουργία ενδογονιδιακά ποντίκια APP/PS1 που χορηγούνται χρόνια για δύο μήνες [206].

For more information:1950477648nn@gmail.com