Η γήρανση και ο διαβήτης οδηγούν τον COVID-19 μπροστά. Αποκαλύπτοντας τη φύση και τις υπάρχουσες θεραπείες για τη θεραπεία

Παρακαλώ επικοινώνησεoscar.xiao@wecistanche.comΓια περισσότερες πληροφορίες

Αφηρημένη

Ο ανθρώπινος κορωνοϊός SARS-2(SARS-CoV-2) έχει μολύνει περισσότερους από 170 εκατομμύρια ανθρώπους παγκοσμίως και έχει οδηγήσει σε περισσότερους από 3,5 εκατομμύρια θανάτους μέχρι στιγμής. Η λοίμωξη προκαλεί τη νόσο του κορωνοϊού (COVID{-19) σε άτομα όλων των ηλικιακών ομάδων, ιδίως σε διαβητικούς και ηλικιωμένους, με υψηλότερο κίνδυνο μολυσματικότητας και θανάτου. Περίπου το 35 τοις εκατό των ασθενών που πέθαναν από τη νόσο ήταν διαβητικοί. Η λοίμωξη 1s σχετίζεται με εξασθένηση της ανοσολογικής απόκρισης, χρόνια φλεγμονή και πιθανή άμεση παγκρεατική βλάβη. Φαίνεται ότι υπάρχει μια τριπλή συσχέτιση της λοίμωξης SARS-CoV-2 με τον διαβήτη και τη γήρανση. Η λοίμωξη COVID-19 προκαλεί επιπλοκές του μεταβολισμού, οι οποίες μπορεί να προκαλέσουν διαβήτη και να επιταχύνουν τη γήρανση σε υγιή άτομα. Το πώς ο διαβήτης αυξάνει την πιθανότητα μόλυνσης δεν είναι ξεκάθαρο. συνοψίζουμε τους μηχανισμούς επιταχυνόμενης γήρανσης στον COVID-19 και τον διαβήτη και την πιθανή συσχέτιση μεταξύ αυτών των τριών ασθενειών. Διάφορα υποψήφια φάρμακα σε διαφορετικά στάδια προκλινικών ή κλινικών εξελίξεων μάς δίνουν ελπίδα για την ανάπτυξη θεραπευτικών μέσων για τον COVID-19, αλλά δεν υπάρχει μέχρι στιγμής εγκεκριμένο φάρμακο για τη θεραπεία αυτής της ασθένειας. Εδώ, διερευνήσαμε τις δυνατότητες των αντιδιαβητικών και αντιγηραντικών φυσικών ενώσεων για τη θεραπεία του COVID-19. Εξετάσαμε επίσης διαφορετικές θεραπευτικές στρατηγικές με φυσικά προϊόντα φυτικής προέλευσης που μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τη θεραπεία ασθενών που έχουν μολυνθεί από SARS-CoV-2 και σύνδρομο μετά τη μόλυνση.

Κάντε κλικ εδώ για να μάθετε περισσότερα

Εισαγωγή

Οι κοροναϊοί αντιπροσωπεύουν μια ομάδα ιών που έχουν ένα μονόκλωνο γονιδίωμα θετικής αίσθησης RNA που προκαλεί ασθένεια σε θηλαστικά και πτηνά. Η τρέχουσα πανδημία COVID-19 προκαλείται από τον ανθρώπινο κορωνοϊό SARS-2(SARS-CoV-2), ο οποίος είναι ήδη γνωστός παγκοσμίως για τη σοβαρή μόλυνση και τα υψηλά ποσοστά νοσηρότητας και θνησιμότητας λόγω της έλλειψης αποτελεσματικών θεραπευτικών φαρμάκων. Ο αιτιολογικός παράγοντας αυτής της πανδημίας, ο SARS-CoV-2 αποτελείται από τέσσερις πρωτεΐνες (Εικ. 1) δηλαδή πρωτεΐνη νουκλεοκαψιδίου, πρωτεΐνη ακίδας, πρωτεΐνη φακέλου και πρωτεΐνη μεμβράνης[]. Οι πρωτεΐνες νουκλεοκαψιδίου (Εικ. ΙΑ) σχετίζονται με το γονιδίωμα του RNA. Οι πρωτεΐνες ακίδας (Εικ. 1Β) έχουν πολυλειτουργικό ρόλο στον κύκλο μόλυνσης από κορωνοϊό και επίσης διευκολύνουν την είσοδο του ιού στα κύτταρα-ξενιστές. Οι πρωτεΐνες της μεμβράνης παίζουν δομικό ρόλο στον προσδιορισμό του σχήματος του περιβλήματος του ιού και συμμετέχουν στη συναρμολόγηση του ιού. Η πρωτεΐνη φακέλου αλληλεπιδρά με την πρωτεΐνη της μεμβράνης για να σχηματίσει ένα περίβλημα ιού. Η μόλυνση ξεκινά όταν η ιική πρωτεΐνη ακίδας αναγνωρίζει και δεσμεύεται στον υποδοχέα του κυττάρου-ξενιστή, το ένζυμο μετατροπής της αγγειοτενσίνης-2(ACE-2), μια βασική πρωτεΐνη που απαιτείται για την ιογενή λοίμωξη [2]. Ο ιός στοχεύει αποκλειστικά κύτταρα που εκφράζουν το ΜΕΑ{15} και έχει πολύ υψηλή συγγένεια δέσμευσης σε σύγκριση με άλλους κορονοϊούς SARS [3]. Αυτή η σύνδεση ακολουθείται από διάσπαση της πρωτεΐνης ακίδας από ορισμένες πρωτεάσες (TMPRSS2 και φουρίνη) που οδηγεί στη σύντηξη της μεμβράνης στο κύτταρο ξενιστή. Διευκολύνει την είσοδο του ιικού γονιδιώματος στο κύτταρο ξενιστή[4,5]. Ο ιός αναλαμβάνει τον μηχανισμό του ξενιστή για την αναπαραγωγή του γονιδιώματός του και διευκολύνει τον σχηματισμό ενός συμπλόκου πολλαπλών υπομονάδων ρεπλικάσης-μεταγραφάσης (RTC), το οποίο μεταγράφει για να δημιουργήσει νέο ιικό RNA. Ένθετες ομάδες υπογονιδιωματικών RNAs (sgRNA) δημιουργούνται μέσω κατακερματισμένης μεταγραφής, η οποία μεταφράζεται για να σχηματίσει τις ιικές δομικές και βοηθητικές πρωτεΐνες. Η πρωτεϊνική σύνθεση λαμβάνει χώρα στα ριβοσώματα που συνδέονται με το ενδοπλασματικό δίκτυο. Οι δομικές πρωτεΐνες του ιού δηλαδή. Η πρωτεΐνη ακίδας, η πρωτεΐνη μεμβράνης και η πρωτεΐνη φακέλου εισάγονται στο ενδοπλασματικό δίκτυο. Η πρωτεΐνη νουκλεοκαψιδίου συνδυάζεται με το γονιδίωμα του ιού για να σχηματίσει ένα σύμπλεγμα νουκλεοπρωτεϊνών. Ένα άλλο σύμπλεγμα που ονομάζεται ενδοπλασματικό δίκτυο-ενδιάμεσο διαμέρισμα Golgi (ERGIC) διευκολύνει την απελευθέρωση νέων σωματιδίων ιοσωμάτων [2].Εκχύλισμα Cistanche Anti RadiationΤο ώριμο ιοσωμάτιο δημιουργείται στη συσκευή Golgi, η οποία μετακινείται στον εξωκυτταρικό χώρο μέσω εξωκυττάρωσης[2,6].

The COVID-19 pandemic is caused due to the infection with the newly recognized Human SARS-CoV-2 strain. The disease was first reported in Wuhan, China, in December 2019, and now, has been extended globally to more than 195 countries affecting more than 170 million people and has caused>3,5 εκατομμύρια θάνατοι. Ο αιτιολογικός ιός μπορεί να μεταδοθεί από άτομο σε άτομο μέσω σταγονιδίων του αναπνευστικού ή αεροζόλ. Όπως οι περισσότεροι άλλοι κοροναϊοί, εξαπλώνεται μέσω της αναπνευστικής οδού. Τα συμπτώματα μπορεί να ποικίλλουν από ασυμπτωματικά έως υψηλό πυρετό, ξηρό βήχα, πονόλαιμο, δύσπνοια, κόπωση και απώλεια γεύσης ή όσφρησης. Οι συνήθεις μέθοδοι που χρησιμοποιούνται για τη διάγνωση της λοίμωξης από SARS-CoV-2 περιλαμβάνουν RT-PCR του στοματοφαρυγγικού ή ρινοφαρυγγικού δείγματος ή της εξέτασης αντισωμάτων. Αν και το τεστ αντισωμάτων μπορεί επίσης να παρέχει κάποιες πληροφορίες σχετικά με την προηγούμενη λοίμωξη [7, 8], αποτυγχάνει να ανιχνεύσει τη μόλυνση σε πολύ πρώιμο στάδιο. Το τεστ RT-PCR που βασίζεται σε RNA θεωρείται χρυσό πρότυπο για τη διάγνωση του COVID-19 καθώς ανιχνεύει και τις λοιμώξεις πρώιμου σταδίου. Το RT-PCR προσφέρει εξαιρετικά τυποποιημένη ανίχνευση του RNA του SARS-CoV-2. Ωστόσο, είναι ευάλωτο σε ψευδώς αρνητική διάγνωση λόγω της απουσίας μολυσμένων κυττάρων στο δείγμα ή της ανακριβούς εξαγωγής RNA. Ως εκ τούτου, πρόσφατα προτάθηκαν εναλλακτικά πρωτόκολλα για την ελαχιστοποίηση της ψευδώς αρνητικής ανίχνευσης [8].

Το Cistanche μπορεί να αντιγηρανθεί

Οι αντιιικοί παράγοντες που θα αναπτυχθούν στο μέλλον για τον SARS-CoV-2 μπορεί να στοχεύουν συγκεκριμένα ιικά συστατικά, αλλά η αντίσταση σε αυτά τα αντιιικά φάρμακα είναι πιθανό να εμφανιστεί λόγω πολλαπλών μεταλλάξεων στο ιικό RNA και νέων παραλλαγών του ιού. Επομένως, οι θεραπευτικές αγωγές που στοχεύουν το συστατικό του κυττάρου-ξενιστή που ρυθμίζει την αντιγραφή του ιού, τη συγκρότηση ιοσωμάτων και την απελευθέρωσή του μπορεί να προσθέσει αξία για τη μελλοντική ανάπτυξη φαρμάκων.

Ανοσολογική απόκριση κατά τη διάρκεια του COVID-19

Η κατανόηση της ανοσολογικής απόκρισης στον κορωνοϊό είναι πολύ περιορισμένη από τώρα. Ωστόσο, το αποτέλεσμα αναμένεται να είναι παρόμοιο με άλλες λοιμώξεις από κορωνοϊό με βάση την ομολογία αλληλουχίας του ανθρώπινου SARS-CoV-2 με άλλους κοροναϊούς και τη διατήρηση της ανοσολογικής σηματοδότησης. Οι υποδοχείς αναγνώρισης προτύπων (PRRs) αναγνωρίζουν μοριακά μοτίβα που σχετίζονται με παθογόνο (PAMP) ως απόκριση στην ιογενή μόλυνση. Οι υποδοχείς τύπου Toll, (TLR) και οι υποδοχείς τύπου NOD (NLR) είναι μερικά από τα παραδείγματα των PRR, που ενεργοποιούνται ως απόκριση στην ιογενή μόλυνση. Η ενεργοποίηση αυτών των υποδοχέων ακολουθείται από την παραγωγή των κυτοκινών. Οι τύποι Ι και Ι ιντερφερόνης είναι οι πιο σημαντικές κυτοκίνες που μπορούν να περιορίσουν τη λοίμωξη από COVID-19. Άλλες κυτοκίνες περιλαμβάνουν τον προφλεγμονώδη παράγοντα νέκρωσης όγκου-άλφα(TNF-), και την ιντερλευκίνη-1 (IL{-1), την IL{-6 και την IL-18 [9,10 ]. Μια «καταιγίδα κυτοκινών λόγω της προφλεγμονώδους απόκρισης» έχει επίσης παρατηρηθεί σε ασθενείς που έχουν μολυνθεί από τον κορωνοϊό και η παθογένεια της νόσου σχετίζεται με την ανισορροπία της απόκρισης ιντερφερόνης. Απαιτούνται περισσότερα δεδομένα και μελέτες για την κατανόηση της συσχέτισης μεταξύ των αντιικών και φλεγμονωδών αποκρίσεων του ξενιστή. Υπάρχουν διάφορες συννοσηρότητες που σχετίζονται με τη λοίμωξη από COVID-19 που περιλαμβάνουν διαβήτη, καρδιαγγειακές παθήσεις και υπέρταση [10, 11].cistanche herbaΑρκετές αναφορές και κλινικές μελέτες υποδεικνύουν ότι οι ασθενείς με COVID-19 με διαβήτη χρειάζονται πιο εντατική φροντίδα και έχουν λιγότερες πιθανότητες ανάρρωσης [12-14]. Ένας άλλος παράγοντας που έχει συσχετιστεί με υψηλότερη ιογενή λοίμωξη και τη σοβαρότητα της νόσου είναι η γήρανση. Οι ηλικιωμένοι έχουν αδύναμο ανοσοποιητικό σύστημα και είναι επιρρεπείς στη σοβαρότητα της ιογενούς λοίμωξης γενικά, και στην περίπτωση της λοίμωξης από COVID-19, η σοβαρότητα και η θνησιμότητα είναι υψηλή σε αυτούς τους ασθενείς.ανάπτυξη πέους cistancheΕίναι ενδιαφέρον ότι υπάρχουν μελέτες που έχουν βρει επιτάχυνση της γήρανσης σε διαβητικούς ασθενείς. Δεδομένου ότι η ανάπτυξη φαρμάκων είναι μια χρονοβόρα διαδικασία που απαιτεί χρόνια να περάσουν τα διάφορα στάδια της προκλινικής και κλινικής ανάπτυξης, οι υπάρχουσες φυσικές ενώσεις μπορούν να διερευνηθούν για θεραπεία με βάση την επιστημονική λογική. Ως εκ τούτου, εξετάσαμε επίσης φυσικές ενώσεις φυτικής προέλευσης που έχουν αποδειχθεί ότι έχουν πιθανές αντιικές, αντιδιαβητικές και αντιγηραντικές επιδράσεις. Το πιο σημαντικό, αυτές οι ενώσεις είναι ασφαλείς για κατανάλωση χωρίς απειλητικά για τη ζωή υποπροϊόντα ή γενικά χημικές αντιδράσεις.

Σακχαρώδης διαβήτης, γήρανση και COVID-19

Συγκεκριμένα, οι ηλικιωμένοι ασθενείς με διαβήτη διατρέχουν πολύ υψηλό κίνδυνο να αναπτύξουν τη σοβαρότητα της λοίμωξης με SARS-CoV-2. Έχει επίσης αναφερθεί ότι ο COVID-19 μπορεί να ενεργοποιήσει τον διαβήτη σε άτομα χωρίς προηγούμενο ιστορικό διαβήτη [8]. Υπάρχει αμφίδρομη συσχέτιση μεταξύ του διαβήτη και του COVID-19, καθώς ο COVID-19 όχι μόνο επηρεάζει σοβαρά την παθοφυσιολογία της υπεργλυκαιμίας σε διαβητικούς ασθενείς, αλλά επίσης κάνει τους διαβητικούς ασθενείς 50 τοις εκατό πιο επιρρεπείς να αναπτύξουν τον κίνδυνο σοβαρών επιπλοκών και θανάτου σε σύγκριση με μη διαβητικούς ασθενείς.οφέλη σάλσα cistanche,Επιπλέον, η πιθανότητα εμφάνισης διαβήτη αυξάνεται πολλαπλάσια στο μετα-COVID-19 σύνδρομο (όπου τα συμπτώματα της νόσου επιμένουν για μεγάλο χρονικό διάστημα ακόμη και μετά την εξέταση του ασθενούς αρνητικού για τον ιό)[15].

Οι ασθενείς με διαβήτη διατρέχουν υψηλό κίνδυνο άλλων λοιμώξεων και ασθενειών, συμπεριλαμβανομένων των καρδιαγγειακών παθήσεων, της καθυστερημένης επούλωσης των πληγών, των λοιμώξεων των ποδιών και των διαταραχών που σχετίζονται με τα μάτια [16,17]. Στα διαβητικά άτομα, το ανοσοποιητικό σύστημα εξασθενεί και η αποδιοργανωμένη απελευθέρωση κυτοκινών συμβαίνει από τα Τ-κύτταρα και τα μακροφάγα με αποτέλεσμα τη δυσρύθμιση πολλών συστημάτων. Η σύνθεση και η έκκριση της ιντερφερόνης (IFN-άλφα και IFN-γάμα) από τα CD8 συν Τ-κύτταρα μειώνονται και υπάρχει μείωση στον πληθυσμό των νέων δενδριτικών κυττάρων και των φυσικών κυττάρων φονέων (NK) που εξασθενεί περαιτέρω την ανοσολογική απόκριση. Επιπλέον, ο ιός μπορεί να επιβιώσει σε υψηλότερα επίπεδα γλυκόζης καθιστώντας πιο δύσκολη την εξάλειψη της νόσου[18]. Επίσης, ένα χαμηλότερο επίπεδο IFN-I (ένας σημαντικός παράγοντας για την αντιική ανοσοαπόκριση) σε διαβητικούς ασθενείς είναι πιθανό να είναι ο λόγος για την υψηλότερη θνησιμότητα των ασθενών με COVID-19 με προϋπάρχοντα διαβήτη. Οι ιντερφερόνες μπορούν δυνητικά να χρησιμοποιηθούν για τη θεραπεία ιογενών λοιμώξεων και έχουν παρατηρηθεί ενθαρρυντικά αποτελέσματα όταν χρησιμοποιήθηκαν ρινικές σταγόνες IFN-alpha για την πρόληψη της λοίμωξης[10,19]. Θα ήταν ενδιαφέρον να δούμε εάν η θεραπεία με ιντερφερόνη των ασθενών με COVID έχει ως αποτέλεσμα διαφορετικές ανταποκρίσεις στις διαβητικές έναντι των μη διαβητικών ομάδων.

Ο διαβήτης επιταχύνει επίσης τη βιολογική διαδικασία γήρανσης και η συχνότητα του διαβήτη αυξάνεται επίσης με την ηλικία, με περίπου 30 τοις εκατό των ηλικιωμένων να πάσχουν από διαβήτη [20]. Υπάρχουν διάφοροι μηχανισμοί που προτείνονται που εξηγούν πώς ο διαβήτης ξεκινά στους ηλικιωμένους και σχετίζεται με τη γήρανση. Η διαδικασία της μη ενζυματικής γλυκοζυλίωσης παίζει σημαντικό ρόλο στην πρόοδο της γήρανσης. Η παραγωγή τελικών προϊόντων προηγμένης γλυκοζυλίωσης (AGEs), τα οποία σχηματίζονται λόγω της χημικής αλληλεπίδρασης γλυκόζης και πρωτεΐνης, επιταχύνει τον διαβήτη [21,22]. Συσσωρεύονται στο σώμα και σχηματίζουν διασταυρούμενους δεσμούς με άλλα μόρια στα κύτταρα. Οι άλλοι παράγοντες, όπως η αύξηση της οξειδωτικής βλάβης, η αύξηση της δραστηριότητας της Na/K ATPase, η αύξηση στην πάχυνση της βασικής μεμβράνης των τριχοειδών και η μείωση του ρυθμού ξετύλιξης του DNA στους διαβητικούς καταλύουν περαιτέρω τη βιολογική γήρανση. Επιπλέον, η συσχέτιση του διαβήτη με τις καρδιαγγειακές παθήσεις και την υπέρταση συμβάλλει στην επιτάχυνση της διαδικασίας γήρανσης. Υπάρχουν πολλές αναφορές που αναφέρουν αυξημένο οξειδωτικό στρες σε ασθενείς με COVID-19 [23-25]. Αφού ο ιός εισέλθει στο κύτταρο ξενιστή, το ανοσοποιητικό σύστημα δημιουργεί μακροφάγα και δενδριτικά κύτταρα, τα οποία παράγουν ROS (αντιδραστικά είδη οξυγόνου). Σε άτομα με μειωμένη ισορροπία οξειδοαναγωγής (αναλογία προοξειδωτικών προς αντιοξειδωτικά), το ROS οδηγεί στην καταστροφή ερυθροκύτταρα και ενεργοποίηση ουδετερόφιλων, η οποία με τη σειρά της οδηγεί σε αναπνευστικές εκρήξεις σχηματίζοντας ρίζες υπεροξειδίου και υπεροξείδιο του υδρογόνου. Αυτά τα υπεροξείδια και τα υπεροξείδια προκαλούν οξειδωτικό στρες, το οποίο προκαλεί μια «καταιγίδα κυτοκινών» και ως εκ τούτου τη σοβαρότητα του COVID-19 [23]. Το οξειδωτικό στρες παίζει επίσης καθοριστικό ρόλο στην παθογένεση και την πρόοδο του διαβήτη. Η αντίσταση στην ινσουλίνη στα κύτταρα εμφανίζεται λόγω του σχηματισμού ελεύθερων ριζών από τη μη ενζυματική γλυκοζυλίωση των πρωτεϊνών, την οξείδωση της γλυκόζης και την αύξηση της υπεροξείδωσης των λιπιδίων [22]. Το ROS που δημιουργείται λόγω του οξειδωτικού στρες μειώνει τη σηματοδότηση της ινσουλίνης και οδηγεί σε αντίσταση στην ινσουλίνη. Αυτό το ROS μπορεί να οδηγήσει σε βλάβη στον κυτταρικό μηχανισμό προκαλώντας καταστροφή στο DNA, τα λιπίδια, τις πρωτεΐνες και άλλα κυτταρικά συστατικά. Η στοίβαξη αυτών των κατεστραμμένων εξαρτημάτων οδηγεί σε ταχύτερη γήρανση [26].

Η γήρανση μπορεί να δυσκολέψει τη διαχείριση του διαβήτη. Η ανοχή στη γλυκόζη μειώνεται δραστικά με την ηλικία, επιπλέον της μείωσης του αριθμού των αφελών Τ-κυττάρων και της ικανότητας αναγνώρισης του νέου αντιγόνου. Κυτοκίνες όπως η έκφραση της IL-2 και η μεταγωγή σήματος επηρεάζονται επίσης. Η έκφραση της ιντερφερόνης-1 (IFN-1) είναι επίσης μειωμένη σε ηλικιωμένα άτομα. Η μείωση της προκαλούμενης από κύτταρα ανοσοαπόκρισης αυξάνει περαιτέρω τις επιπλοκές σε άτομα τρίτης ηλικίας. Είναι καλά τεκμηριωμένο μέχρι τώρα ότι οι ηλικιωμένοι ασθενείς με COVID-19 διατρέχουν υψηλό κίνδυνο σοβαρότητας και θανατηφόρου μόλυνσης, με συμπτώματα επιταχυνόμενης γήρανσης. Πρέπει να αξιολογηθεί περαιτέρω εάν οι βιοδείκτες για τη βιολογική γήρανση και τον διαβήτη μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την αξιολόγηση της έντασης του COVID-19.

Η γήρανση μπορεί επίσης να οδηγήσει σε πολλές άλλες ασθένειες όπως η νόσος του Αλτσχάιμερ, η οποία έχει μια αμοιβαία παθοφυσιολογική σχέση με τον σακχαρώδη διαβήτη [27]. Μια άλλη διασταυρούμενη πτυχή που σχετίζεται με τον διαβήτη, τη γήρανση και τον COVID-19 έγκειται στα στατιστικά στοιχεία φύλου. Οι άνδρες είναι πιο επιρρεπείς στον διαβήτη [28, 29] καθώς και στη γήρανση [30], ενώ παρόμοια τάση υψηλής θνησιμότητας στους άνδρες παρατηρείται στον COVID-19. Δεδομένου ότι υπάρχει άμεση σχέση μεταξύ της γήρανσης, του διαβήτη και του COVID-19. υπάρχει η δυνατότητα χρήσης μιας θεραπείας για τον έλεγχο και των τριών ασθενειών ταυτόχρονα. Εδώ, έχουμε συζητήσει αρκετούς θεραπευτικούς παράγοντες και φυσικές ενώσεις, οι οποίες μπορούν ενδεχομένως να διερευνηθούν για τη θεραπεία αυτών των ασθενειών.

Πιθανές θεραπευτικές προσεγγίσεις για τη θεραπεία του COVID-19

Μία από τις πιο σημαντικές πτυχές που δεν έχουν μελετηθεί εκτενώς είναι η επίδραση της λοίμωξης μετά τον SARS-CoV-2 σε διαβητικούς και ηλικιωμένους ασθενείς. Επιταχύνει το σύνδρομο μετά τον κορωνοϊό τη βιολογική γήρανση σε ασυμπτωματικούς ασθενείς (περίπου το 70 τοις εκατό των μολυσμένων ατόμων) και κατά συνέπεια μειώνει τη διάρκεια ζωής; Είναι ένα σημαντικό ερώτημα που πρέπει να απαντηθεί. Υπάρχουν αναφορές, οι οποίες δείχνουν επιταχυνόμενο θάνατο των μυϊκών κυττάρων και οδηγούν σε καχεξία κατά τη διάρκεια και ακόμη και μετά την ανάρρωση από τον COVID-19 [31]. Η καχεξία, η οποία σχετίζεται με πολλαπλές ασθένειες συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου [32], παρατηρείται επίσης και είναι ένα από τα χαρακτηριστικά της γήρανσης και του διαβήτη [32,33]. Δεδομένου ότι ο διαβήτης είναι γνωστό ότι ενισχύει τη γήρανση και την ευαισθησία σε ιογενείς λοιμώξεις, ένα αποτελεσματικό φάρμακο που βοηθά στη θεραπεία του COVID-19 μπορεί να είναι αντιδιαβητικό και αντιγηραντικό που μπορεί να χρησιμεύσει ως προφυλακτικό ή μακροπρόθεσμη λύση για αποφύγετε τη σοβαρότητα που προκαλείται από τη μόλυνση από τον SARS-CoV{15}}. Διάφορες θεραπευτικές στρατηγικές που χρησιμοποιούν φυσικές ενώσεις με προφίλ υψηλού ασφάλειας έχουν συζητηθεί παρακάτω για πιθανές θεραπευτικές επιλογές για τον COVID-19.

Πολυφαινόλες

Αυτές είναι η ομάδα των χημικών ενώσεων που όχι μόνο έχουν μεγάλα πολλαπλάσια φαινόλες ως δομικές μονάδες, και είναι άφθονα σε φυσικούς πόρους όπως τα φυτά, αλλά μπορούν επίσης να συντεθούν χημικά. Οι πολυφαινόλες φυτικής προέλευσης (φλαβονοειδή, φαινολικό οξύ και στιλβένια) διαθέτουν υψηλή αντιοξειδωτική δράση [34] και μπορούν να βοηθήσουν στη μείωση των επιπέδων σακχάρου στο αίμα [35]. Αρκετές πολυφαινόλες όπως η ρεσβερατρόλη, η κουρκουμίνη, οι κατεχίνες και οι προκυανιδίνες έχουν αντιδιαβητικές ιδιότητες. Υπάρχουν ενδείξεις ότι ορισμένες πολυφαινόλες έχουν τη δυνατότητα να θεραπεύσουν όχι μόνο ιογενείς λοιμώξεις [36], αλλά και να επιβραδύνουν τη διαδικασία γήρανσης [37-39]. Πρέπει να γίνουν περισσότερες μελέτες για να

αξιολογήστε τη δυνατότητα των πολυφαινολών για τη θεραπεία του COVID-19, αλλά οι πολυφαινόλες μπορεί να προσφέρουν πολλαπλούς πιθανούς παράγοντες που μπορούν να διερευνηθούν για την πρόληψη και τη θεραπεία της ιογενούς λοίμωξης.

Ρεσβερατρόλη

Η ρεσβερατρόλη(3,5,4'-τριυδροξυ-τρανς-στιλβένιο) (Εικ. 2Α) είναι μια πολυφαινόλη που μπορεί να ληφθεί φυσικά από φυτά όπως τα βατόμουρα, τα σταφύλια και τα βακκίνια, και βρίσκεται επίσης στο κόκκινο κρασί. Οι in vitro μελέτες έχουν δείξει ότι η ρεσβερατρόλη μπορεί δυνητικά να αναστείλει την αναπαραγωγή των αναδυόμενων αναπνευστικών ιών, ιδιαίτερα του ιού MERS [40,41]. Η ρεσβερατρόλη είναι επίσης γνωστό ότι είναι αποτελεσματική έναντι της φλεγμονής παρεμποδίζοντας την επαγόμενη από τον TNF επίδραση και την έκφραση του IL{10}}mRNA [42]. Επιπλέον, η ρεσβερατρόλη έχει αποδειχθεί ότι ρυθμίζει προς τα κάτω το μάτισμα TNF-προ-mRNA στα ψάρια για να μειώσει τη φλεγμονή.Επιπλέον, σταματά τη δραστηριότητα των φωσφοδιεστεράσης (PDEs) (κυρίως PDE3B, PDE8A και PDE10A), η οποία διασπά την κυκλική αδενοσίνη (μονοφωσφορική ΑΜΡ) μόρια.cistanche tubulosa δοσολογία redditΤο cAMP είναι γνωστό ότι παίζει κρίσιμο ρόλο στην έκκριση γλυκόζης και ινσουλίνης. Η αύξηση του ενδοκυτταρικού cAMP προάγει τις οδούς κυτταρικής σηματοδότησης που αυξάνουν την ινσουλίνη και ενισχύουν τις λειτουργίες των κυττάρων. Η ρεσβερατρόλη έχει αποδειχθεί ότι έχει αντιική δράση στοχεύοντας την πρωτεΐνη νουκλεοκαψιδίου του ιού.

Η ρεσβερατρόλη ρυθμίζει τη δραστηριότητα των sirtuins (SIRT1), η οποία ελέγχει τις οδούς που σχετίζονται με τη γήρανση. Ένας καταρράκτης σηματοδότησης οδηγεί σε αύξηση της μιτοχονδριακής δραστηριότητας και μειώνει την επίδραση του οξειδωτικού στρες στο σώμα. Αναστέλλει επίσης μόρια κυτταρικής προσκόλλησης και φλεγμονώδεις δείκτες όπως το NF-KB. Συνδέεται επίσης με την αύξηση της παραγωγής ΝΟ (νιτρικό οξείδιο), το οποίο ενισχύει τη χαλάρωση των αγγείων. Βελτιώνει επίσης την κινητοποίηση του λίπους, την οξείδωση των λιπαρών οξέων, τη λιπόλυση, την απώλεια βάρους και τη συνολική αντιγηραντική δράση [43].

Κουρκουμίνη

Η κουρκουμίνη(διφερουλοϋλομεθάνιο) (Εικ. 2Β) είναι μια φυσική πολυφαινολική ένωση που υπάρχει στον κουρκουμά. Παρουσιάζει αντιοξειδωτική δράση, καταστέλλει τη δραστηριότητα του NF-KB, αυξάνει τη δραστηριότητα του p53 και επομένως είναι αντικαρκινογόνος στη φύση του [44, 45]. Έχει αποδειχθεί ότι ενισχύει την αντίσταση στην ινσουλίνη και βελτιώνει την υπεργλυκαιμία. Ρυθμίζει προς τα πάνω την αδιπονεκτίνη, η οποία ρυθμίζει την οξείδωση της γλυκόζης και των λιπαρών οξέων. Οι αντιφλεγμονώδεις και αντιοξειδωτικές του ιδιότητες το καθιστούν μια πιθανή αντιγηραντική ένωση.

Η κουρκουμίνη έχει τη δυνατότητα να αναστέλλει τις λοιμώξεις από SARS-CoV-2 όπως φαίνεται σε ορισμένες από τις μελέτες στο silico [46-48]. Ωστόσο, απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για την αξιολόγηση της δυνατότητας της κουρκουμίνης ως αντιιικού φαρμάκου. Προτείνεται ότι σε μοριακό επίπεδο δρα μέσω δύο διαφορετικών μηχανισμών. Στον πρώτο μηχανισμό, αναστέλλει τις αλληλεπιδράσεις της ιικής πρωτεΐνης ακίδας και της πρωτεΐνης ξενιστή. Έχει συγγένειες δέσμευσης τόσο με την ιική πρωτεΐνη S (τομέας δέσμευσης υποδοχέα) όσο και με την πρωτεΐνη ξενιστή ACE-2, μια πρωτεΐνη που απαιτείται για τη σύνδεση του ιού με τα κύτταρα-ξενιστές. Η παρεμπόδιση στην αλληλεπίδραση ξενιστή-ιού μπορεί να αποτρέψει τον πολλαπλασιασμό και την εξάπλωση του ιού στο σώμα. Η κουρκουμίνη μπορεί να ρυθμίσει περαιτέρω τον διαβήτη αυξάνοντας την έκφραση της πρωτεΐνης ACE-2, η οποία προάγει την αυξημένη έκκριση ινσουλίνης στο πάγκρεας.

Η κουρκουμίνη έχει επίσης τη δυνατότητα να ρυθμίζει τις προφλεγμονώδεις επιδράσεις της οδού σηματοδότησης των υποδοχέων της Αγγειοτασίνης II-AT1, οι οποίες μειώνουν την αναπνευστική δυσχέρεια και, ως εκ τούτου, μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τη θεραπεία μιας ιογενούς λοίμωξης. Ρυθμίζει περαιτέρω τη δραστηριότητα των προ και αντιφλεγμονωδών κυτοκινών όπως η IL-6, η IL-8 και η IL-10 και μετριάζει την καταιγίδα κυτοκινών που συμβαίνει κατά τη διάρκεια του COVID-19 [49]. Μία από τις λειτουργίες της κυτοκίνης περιλαμβάνει το σχηματισμό των δραστικών ειδών οξυγόνου (ROS) μέσω της ανοδικής ρύθμισης της οξειδάσης NADPH στα λευκοκύτταρα. Η διαμόρφωση κυτοκίνης και ο διαβήτης σχετίζονται επίσης μεταξύ τους καθώς η ασυνήθιστη παραγωγή κυτοκινών όπως η IL{10}} σχετίζεται με την αντίσταση στην ινσουλίνη [50]. Ως εκ τούτου, παρουσιάσαμε πώς η κουρκουμίνη μπορεί να δράσει κατά της λοίμωξης από ιούς, του διαβήτη και της γήρανσης μέσω της οδού σηματοδότησης αλληλοεπικάλυψης και κοινών ενδιάμεσων.

Κατεχίνες (φλαβανόλη)

Είναι αντιοξειδωτικά όπως τα φλαβονοειδή στο τσάι, το κακάο και τα μούρα. Χημικά αυτοί έχουν δύο δακτυλίους βενζολίου, ετεροκυκλικό διυδροπυράνιο, και έναν δακτύλιο με την ομάδα υδροξυλίου σε άνθρακα-3 (Εικ. 2C). Διαφορετικοί τύποι κατεχινών υπάρχουν στο τσάι, αλλά η επιγαλλοκατεχίνη (EGCG) που βρίσκεται στο πράσινο τσάι είναι μία από τις πιο υποσχόμενες κατεχίνες που εξετάζονται για τη θεραπεία της νόσου COVID-19 [51]. Έχει αποδειχθεί προηγουμένως επιτυχής έναντι της λοίμωξης από τον ιό του αναπαραγωγικού και του αναπνευστικού συνδρόμου (PRRSV) των χοίρων [52]. Μελέτες έχουν δείξει ότι οι κατεχίνες μπορούν να βοηθήσουν στην ομοιόσταση της γλυκόζης. Επιπλέον, βοηθούν στη μετατόπιση των ινσουλινοεξαρτώμενων μεταφορέων GLUT4. Μελέτες μοριακής προσομοίωσης έχουν δείξει ότι οι κατεχίνες έχουν συγγένεια διπλής δέσμευσης με την ιική πρωτεΐνη S και τους υποδοχείς ACE{11}}. Επιπλέον, οι κατεχίνες του τσαγιού έχει αποδειχθεί ότι βοηθούν στη μείωση του οξειδωτικού στρες στα ερυθροκύτταρα μετριάζοντας τα επίπεδα μηλονοδιαλδεΰδης (MDA) και προστατεύοντας την ομάδα μεμβράνης -SH από την οξείδωση.

Προκυανιδίνες

Οι προκυανιδίνες σχηματίζονται από ολιγομερισμό ή πολυμερισμό φλαβονοειδών (κατεχίνες, επιγαλλοκατεχίνη, επικατεχίνη και γαλλοκατεχίνη) (Εικ. 2D). Μειώνουν τη δραστηριότητα της IL-6 και της MCP-1 και ρυθμίζουν προς τα πάνω τη συγκέντρωση της αδιποκίνης και της αδιπονεκτίνης, η οποία εμφανίζει αντιφλεγμονώδη δράση. Είναι επίσης γνωστό ότι προκαλούν μετατόπιση του GLUT4 ρυθμίζοντας προς τα πάνω τις οδούς σηματοδότησης της κινάσης AMP (AMPK) και της ινσουλίνης [53].

Οι προκυανιδίνες έχουν αποδειχθεί ότι έχουν αντιικές ιδιότητες έναντι της λοίμωξης SARS-CoV-2. Υπολογιστικές μελέτες έχουν δείξει ότι η προκυανιδίνη Β2 έχει συγγένεια με την πρωτεάση SARS-CoV-2 [54]. Δεδομένου ότι οι πρωτεάσες εμπλέκονται στην πρωτεολυτική επεξεργασία της πολυπρωτεΐνης και διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην αντιγραφή του ιού εντός των κυττάρων-ξενιστών, η συγγένεια δέσμευσης με τις προκυανιδίνες μπορεί να βοηθήσει στον έλεγχο της λοίμωξης SARS-CoV-2. Οι προκυανιδίνες μαζί με τη ρεσβερατρόλη παρουσιάζουν αντιγηραντικές ιδιότητες ρυθμίζοντας τη δραστηριότητα της AMPK και της sirtuin-1, οι οποίες εμπλέκονται σε μονοπάτια που σχετίζονται με τη ρύθμιση του μεταβολισμού.

Θεαφλαβίνη

Οι θεαφλαβίνες είναι πολυφαινόλες (Εικ.2Ε) που επιδεικνύουν υψηλή αντιοξειδωτική και αντιυπεργλυκαιμική δράση. Ενισχύει τις δραστηριότητες της εξοκινάσης, της πυροσταφυλικής κινάσης και της γλυκόζης-6-φωσφορικής αφυδρογονάσης που εμπλέκονται στο μεταβολισμό της γλυκόζης. Ρυθμίζει προς τα πάνω τη συνθάση του γλυκογόνου, η οποία βελτιώνει την περιεκτικότητα σε γλυκογόνο του ήπατος και των μυών [55]. Μειώνει περαιτέρω τη γλυκονεογένεση και τις γλυκογονολυτικές δραστηριότητες ενζύμων.

Αυτές οι πολυφαινόλες έχουν τη δυνατότητα να συνδέονται με την ιική πρωτεΐνη ακίδας (πρωτεΐνη υποδοχέα RBD) και να αναστέλλουν τη συσχέτιση ξενιστή-ιού, όπως φαίνεται από υπολογιστικές μελέτες [56], αλλά in vitro και κλινικές μελέτες πρέπει να διεξαχθούν για να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα αυτών των ενώσεων έναντι ο ιός. Οι αντιοξειδωτικές και οι ιδιότητες δέσμευσης των ελεύθερων ριζών αυτών των ενώσεων [57] τις καθιστούν ικανές να γίνουν πιθανές αντιγηραντικές ενώσεις. Ρυθμίζουν τα ένζυμα της μηλονδιαλδεΰδης των ερυθροκυττάρων (MDA), της ενδοκυτταρικής ανηγμένης γλουταθειόνης (GSH) και των ενζύμων οξειδοαναγωγής του συστήματος πλασματικής μεμβράνης (PMRS).

μετφορμίνη

Η μετφορμίνη είναι ένα αντι-υπεργλυκαιμικό φάρμακο που παρουσιάζει πλειοτροπικές λειτουργίες σε ανθρώπους χωρίς σημαντικές παρενέργειες (Εικ. 2ΣΤ). Η μετφορμίνη χρησιμοποιείται κυρίως για τη θεραπεία του διαβήτη και έχει δοκιμαστεί για τη θεραπεία της ηπατικής νόσου, των καρδιαγγειακών παθήσεων, της παχυσαρκίας και του καρκίνου [58]. Το φάρμακο ενεργοποιεί την AMPK στα ηπατικά κύτταρα με αποτέλεσμα την πρόσληψη γλυκόζης στους μύες. Η μετφορμίνη αναστέλλει επίσης τον TNF- που οδηγεί στην αντιφλεγμονώδη απόκριση και ως εκ τούτου ελέγχει, την «καταιγίδα κυτοκινών» που είναι ένα από τα βασικά συμβάντα κατά τη διάρκεια της σοβαρότητας του COVID-19. Υπάρχουν αρκετοί διαφορετικοί τρόποι με τους οποίους η μετφορμίνη μπορεί να αναστείλει τη δραστηριότητα του κοροναϊού [59].

Η μετφορμίνη μπορεί να αναστείλει την αλληλεπίδραση ιού-κυττάρου-ξενιστή σχηματίζοντας το σύμπλεγμα μετφορμίνη-AMPK-ACE-2. Η δέσμευση της πρωτεΐνης ακίδας του ιού με το ΜΕΑ-2 είναι το πρώτο βήμα της μόλυνσης. Η περιοχή δέσμευσης υποδοχέα (RBD) της πρωτεΐνης ακίδας και του ΜΕΑ-2 αλληλεπιδρούν μεταξύ τους κατά τη διάρκεια μιας φυσιολογικής ιογενούς λοίμωξης. Η μετφορμίνη αναστέλλει αυτή τη συσχέτιση ιού-κυττάρου-ξενιστή καθώς και αυξάνει την ενεργοποίηση της πρωτεΐνης ΜΕΑ{10}}. Η μετφορμίνη φωσφορυλιώνει την πρωτεΐνη ACE-2 ενεργοποιώντας την AMPK. Αυτή η φωσφορυλίωση εμποδίζει στερικά τη δέσμευση της ιικής πρωτεΐνης με τον υποδοχέα ΜΕΑ-2 και, επομένως, διακόπτει τη συσχέτισή τους [59, 60].

Επιπλέον, η μετφορμίνη παρουσιάζει αντιγηραντική δράση, η οποία επίσης αποδίδεται στην αυξημένη έκφραση της πρωτεΐνης ΜΕΑ-2 [59]. Η πρωτεΐνη ACE-2 καταλύει τη μετατροπή της Αγγειοτενσίνης II σε Αγγειοτασίνη, η οποία είναι γνωστό ότι μειώνει τη δημιουργία ROS και την απόπτωση. Επομένως, συνολικά, η μετφορμίνη είναι ένας πιθανός υποψήφιος που μπορεί να χρησιμοποιηθεί για αντιδιαβητικά, αντι-ιικά και αντιγηραντικά αποτελέσματα με καλό προφίλ ασφάλειας[60].

Η μετφορμίνη μπορεί επίσης να αναστέλλει την οδό mTOR, η οποία είναι μια βασική οδός που εμπλέκεται στην παθογένεση αρκετών άλλων ιών [61]. Η μετφορμίνη αναστέλλει αυτή την οδό ρυθμίζοντας την ηπατική κινάση B1(LKB1) που ελέγχει αρνητικά τον καταρράκτη σηματοδότησης mTOR [62]. Η μετφορμίνη αναστέλλει επίσης την έκφραση AKT (πρωτεϊνική κινάση Β), η οποία είναι ένας ενεργοποιητής της οδού mTOR. Η μετφορμίνη εμφανίζει αντιγηραντική δυνατότητα και μειώνει περαιτέρω την αδυναμία και αυξάνει τη μακροζωία στους ηλικιωμένους.

Ραπαμυκίνη

Δεδομένου ότι η οδός mTOR σχετίζεται με αρκετές ιογενείς λοιμώξεις, ο αναστολέας mTOR ραπαμυκίνη έχει προταθεί πρόσφατα για τη θεραπεία της νόσου COVID-19 [63]. Η ραπαμυκίνη μπορεί να είναι αποτελεσματική στη θεραπεία του COVID-19 μέσω των επιδράσεών της κατά της γήρανσης και της παχυσαρκίας μαζί με την ανασταλτική της δράση στη σύνθεση πρωτεϊνών και λιπιδίων [63]. Αν και η ραπαμυκίνη είχε αρχικά περιγραφεί ως αντιμυκητιακός παράγοντας, αργότερα ανακαλύφθηκε ότι δρα και ως ανοσοκατασταλτικός παράγοντας. Έχει χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία του καρκίνου του νεφρού και άλλων συμπαγών όγκων. Σε διάφορες μελέτες, έχει αποδειχθεί ότι η ραπαμυκίνη καταστέλλει τη βιωσιμότητα και τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών και ενδοθηλιακών κυττάρων. Την τελευταία δεκαετία, έχει καταστεί σαφές ότι η μείωση της φαρμακολογικής αναστολής του mTORC1 από τη ραπαμυκίνη καθυστερεί τη γήρανση. Η ραπαμυκίνη έχει αποδειχθεί αποτελεσματική έναντι μοντέλων ποντικών ασθενειών που σχετίζονται με την ηλικία, συμπεριλαμβανομένης της νόσου του Αλτσχάιμερ. Η αύξηση της διάρκειας ζωής των ποντικών με τη μεσολάβηση της ραπαμυκίνης έχει παρατηρηθεί σε δόσεις χωρίς αξιοσημείωτες παρενέργειες. Ως ανοσοκατασταλτικό, μειώνει επίσης την έκκριση κυτοκινών όπως η IL-6, η IL-2 και η IL-10 και μπορεί ενδεχομένως να μειώσει την ένταση της καταιγίδας κυτοκινών στον COVID-19 ασθενείς. Επίσης, υπάρχουν πολλές μελέτες in silico που προσδιορίζουν το mTOR ως ένα από τα κεντρικά μόρια του COVID-19 με βάση δεδομένα από άλλες λοιμώξεις από ανθρώπινο κορωνοϊό χρησιμοποιώντας το μοντέλο επαναχρησιμοποίησης φαρμάκων βάσει δικτύου. Επομένως, η χρήση χαμηλής δόσης ραπαμυκίνης ως θεραπείας για τη θεραπεία του COVID-19 μπορεί να εξεταστεί, ωστόσο, πρώτα, πρέπει να δοκιμαστεί σε κύτταρα μολυσμένα από ιούς, σε προκλινικές μελέτες και να ακολουθήσει κλινικές δοκιμές σε ασθενείς με COVID-19.

Αναστολείς διπεπτιδυλικής πεπτιδάσης-4 (DPP4).

Η διπεπτιδυλική πεπτιδάση-4 (CD26 ή πρωτεΐνη συμπλοκοποιητικής απαμινάσης αδενοσίνης 2) είναι μια διαμεμβρανική γλυκοπρωτεΐνη τύπου II που εκφράζεται συνήθως σε κυτταρικές επιφάνειες και είναι γνωστό ότι εμπλέκεται στην ανοσολογική ρύθμιση, τη μεταγωγή σήματος και την απόπτωση. Έχει ισχυρή συγγένεια δέσμευσης με τον ιό και μπορεί να λειτουργήσει ως συν-υποδοχέας μαζί με την πρωτεΐνη ΜΕΑ-2 για την έναρξη της μόλυνσης. Έχει μελετηθεί καλά ότι ο τομέας βήτα έλικα του DPP4 συνδέεται με την πρωτεΐνη ακίδας του ιού MERS-CoV, ο οποίος έχει σημαντικές ομοιότητες με άλλους κοροναϊούς. Το DPP4 ρυθμίζει προς τα κάτω το GLP-I (ινκρετίνες που προέρχονται από το έντερο) και το GIP (εξαρτώμενο από τη γλυκόζη ινσουλινοτροπικό πολυπεπτίδιο), το οποίο ρυθμίζει την έκκριση ινσουλίνης. Έτσι, η αναστολή της DPP4 οδηγεί σε αύξηση της έκκρισης ινσουλίνης. Περαιτέρω ενεργοποιεί την ενεργοποίηση των Τ-κυττάρων, η οποία οδηγεί σε αύξηση της έκφρασης CD86, της οδού NF-kB, της κυτταρικής προσκόλλησης, της διαμόρφωσης χημειοταξίας και της απόπτωσης. Ένας αναστολέας DPP4, η λιναγλιπτίνη (Εικ. 2G), έχει μελετηθεί για τις αντιγηραντικές του ιδιότητες. Αν και οι αρχικές μελέτες υπογράμμισαν την αξία του ότι είναι λιγότερο ελπιδοφόρα κατά της θεραπείας για τον COVID-19, πρέπει να γίνουν περισσότερα δεδομένα και αναλύσεις για να καταλήξουμε σε ένα συμπέρασμα.

Κυανοβακτηριακά και φυτοχημικά προϊόντα

Ορισμένοι μεταβολίτες (λεκτίνες, θειικοί πολυσακχαρίτες, αλκαλοειδή) που βρίσκονται στα κυανοβακτήρια είναι γνωστό ότι έχουν αντιικές δράσεις και μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως πολλά υποσχόμενοι θεραπευτικοί παράγοντες κατά της μόλυνσης από κορωνοϊό. Επιπλέον, υπάρχουν φυτοχημικά προϊόντα όπως η σπερμιδίνη και η σπερμίνη, τα οποία μπορούν να στοχεύσουν τα μονοπάτια σηματοδότησης mTOR και αυτοφαγοσωμικών και μπορούν να διερευνηθούν για τη θεραπεία της μόλυνσης από κορωνοϊό [64]. Ορισμένες από τις φυτοενώσεις όπως τα παράγωγα κερκετίνης και τα φλαβονοειδή στοχεύουν τις πρωτεάσες του ιού, οι οποίες απαιτούνται για την εξάπλωση του ιού [65]. Μπορούν επίσης να δράσουν ως πιθανός αντιδιαβητικός παράγοντας. Όλα μαζί, αυτά τα φυσικά προϊόντα πρέπει να εξερευνηθούν ως εναλλακτική λύση στα συνθετικά φάρμακα για τη θεραπεία του COVID-19, τα οποία μπορούν επίσης να θεραπεύσουν τον διαβήτη και τη γήρανση.

Στόχευση αλληλεπιδράσεων μεμβράνης ιού-ξενιστή με φυσικές ενώσεις

Η σύνθεση των λιπιδίων της μεμβράνης [66,67] ή οι μικροτομείς όπως οι λιπιδικές σχεδίες παίζουν σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση του διαβήτη, της γήρανσης και της μόλυνσης από κορωνοϊό [68,69]. Συγκεκριμένα, η ανθρώπινη πρωτεΐνη ACE-2 είναι μια διαμεμβρανική πρωτεΐνη με υπολείμματα 741-761 που σχηματίζουν μια διαμεμβρανική περιοχή. Ο ρόλος της διαμεμβρανικής περιοχής δεν έχει διερευνηθεί λεπτομερώς στον κύκλο ιογενούς μόλυνσης [70]. Ανατρέχοντας στις μελέτες που δημοσιεύθηκαν για τον κορωνοϊό SARS και τους σχετικούς ιούς, υπάρχουν στοιχεία που έδειξαν την αλληλεπίδραση ιικών πρωτεϊνών με διαμεμβρανικές περιοχές μιας ποικιλίας πρωτεϊνών ξενιστών. Η πρωτεΐνη Orf3a του κοροναϊού SARS είναι γνωστό ότι αλληλεπιδρά με την καβεολίνη [71]. Στην περίπτωση της λοίμωξης HIV{10}}, η διαμεμβρανική περιοχή της πρωτεΐνης VpU του HIV-1 είναι γνωστό ότι σχηματίζει ένα ολιγομερές και ο ολιγομερισμός φαίνεται να είναι είτε η περιοχή Golgi είτε ενδοκυτταρικά κυστίδια [72]. Υπάρχουν μελέτες που έδειξαν απώλεια των μορίων της κυτταρικής επιφάνειας CD80 και CD86 σε κύτταρα που παρουσιάζουν αντιγόνο κατά τη διάρκεια της μόλυνσης από HIV και υποδηλώνουν εμπλοκή της μεμβράνης [73].Επιπλέον, η πρωτεΐνη HIV1-Vpu αλληλεπιδρά με CD74 και ρυθμίζει την παρουσίαση μείζονος συμπλέγματος ιστοσυμβατότητας κατηγορίας II που απαιτεί τη συμμετοχή της μεμβράνης και του συμπλέγματος ER-Golgi [74].

Χρησιμοποιώντας μεθόδους in silico, διερευνήσαμε τον πιθανό ρόλο του διαμεμβρανικού τομέα ACE{{{{{{0}} στην ιογενή λοίμωξη COVID-19. Υποθέσαμε ότι η μετάλλαξη στον SARS-CoV-2(D614G) μπορεί να επηρεάσει τη σύνδεση με τον διαμεμβρανικό τομέα ACE{-2 και η μεταλλαγμένη μορφή μπορεί να γίνει πιο μεταδοτική. Για να ελέγξουμε την υπόθεσή μας, λάβαμε ένα προβλεπόμενο μοντέλο για το ACE-2(διαμεμβρανικός τομέας) και την πρωτεΐνη ακίδας του ιού χρησιμοποιώντας διακομιστές swissdock και I-TASER, αντίστοιχα. Περαιτέρω, η ενέργεια αλληλεπίδρασης πρωτεΐνης-πρωτεΐνης διαμόρφωσης και η ενέργεια χωρίς δέσμευση του συμπλέγματος (για αλληλεπιδράσεις ACE-2 με φυσική και μεταλλαγμένη πρωτεΐνη ακίδας D614G) ελήφθησαν χρησιμοποιώντας τον διακομιστή HawkDock. Η ενεργειακή αλλαγή χωρίς δέσμευση για το ανθρώπινο ACE-2 και τη συσχέτιση πρωτεΐνης ακίδας ιού για άγριου τύπου και μετάλλαγμα D614G προσδιορίστηκε ότι είναι-40,6 kcal/mol και -48,0 kcal/ mol, αντίστοιχα (Εικ.3). Η μεγάλη διαφορά στη συγγένεια δέσμευσης για τη μορφή άγριου τύπου έναντι μεταλλαγμένης εξηγεί γιατί η τελευταία μπορεί να γίνει πιο μεταδοτική. Η υπολογιστική μας μελέτη καταδεικνύει επίσης ότι τα λιπίδια της μεμβράνης μπορούν να διαδραματίσουν σημαντικό ρόλο στη μολυσματικότητα του κορωνοϊού. Φυσικές ενώσεις όπως τα φλαβονοειδή μπορούν να επηρεάσουν τη ρύθμιση του σχηματισμού λιπιδικής σχεδίας και την αντιγραφή του ιού. Έτσι, αυτές οι ενώσεις μπορούν να χρησιμοποιηθούν για να στοχεύσουν πιθανώς τα λιπίδια της μεμβράνης και ως εκ τούτου για τον έλεγχο της εξάπλωσης του ιού.

συμπέρασμα

Η νόσος COVID-19, μια πανδημία, που προκαλείται από τον ανθρώπινο SARS CoV-2, έχει επηρεάσει άτομα σε περισσότερες από 196 χώρες με περισσότερα από 170 εκατομμύρια κρούσματα και περισσότερους από 3,5 εκατομμύρια θανάτους. Το ξέσπασμα του COVID-19 έχει εκθέσει τον παγκόσμιο πληθυσμό σε ιογενείς λοιμώξεις και οι διαβητικοί και οι ηλικιωμένοι αντιμετωπίζουν τη σοβαρότητα με υψηλά ποσοστά θνησιμότητας σε σύγκριση με τον νεότερο πληθυσμό. Επιπλέον, το πώς επηρεάστηκε η υγεία του ατόμου μετά την ανάκαμψη μακροπρόθεσμα είναι άγνωστο. Υπάρχουν αυξανόμενες ενδείξεις ότι οι ασυμπτωματικοί ασθενείς και τα υγιή άτομα που έχουν εκτεθεί στον ιό μία φορά μπορεί να έχουν μακροπρόθεσμες επιπτώσεις [15]. Το πώς η μόλυνση επηρεάζει την επιτάχυνση της γήρανσης ή την εμφάνιση του διαβήτη, πρέπει να μελετηθεί περαιτέρω.

Σε μοριακό επίπεδο, υπάρχουν διασταυρούμενες οδοί που ρυθμίζουν τον διαβήτη, τη γήρανση και τον COVID-19. Το οξειδωτικό στρες και η μείωση της ανοσολογικής απόκρισης συχνά συνδέονται και με τις τρεις ασθένειες. Οι επιπλοκές των ασθενειών οδηγούν στην εμφάνιση πολλών άλλων ασθενειών. Για παράδειγμα, ο διαβήτης σχετίζεται επίσης με καρδιαγγειακά προβλήματα, οφθαλμικές παθήσεις, νευροπάθεια και νεφροπάθεια, μαζί με άλλες μακροχρόνιες επιπλοκές [17]. Ομοίως, η γήρανση αυξάνει τις πιθανότητες για καρδιαγγειακές διαταραχές, καρκίνο και αρθρίτιδα. Η μόλυνση από κορωνοϊό μπορεί επίσης να οδηγήσει σε σηπτικό σοκ, σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (ARDS), ψυχική δυσφορία και πόνο στις αρθρώσεις. Ως εκ τούτου, είναι σημαντικό να μελετήσουμε τη διασταύρωση αυτών των ασθενειών και να βρούμε τρόπους διαχείρισης και θεραπείας αυτών των ασθενειών την κατάλληλη στιγμή. Ένας ιδανικός θεραπευτής υποψήφιος θα πρέπει να είναι σε θέση να στοχεύει τις κοινές οδούς και να ελέγχει αυτές τις ασθένειες μαζί, ενώ παράλληλα αναστέλλει την αναπαραγωγή του SARS-CoV-2, τη συναρμολόγηση του και την απελευθέρωσή του από τα μολυσμένα κύτταρα. Επίσης, διαφορετικά βασικά μονοπάτια, συμπεριλαμβανομένων των οδών AKT και The mTOR, είναι γνωστό ότι ρυθμίζουν τον διαβήτη και τη γήρανση και έχει επίσης αποδειχθεί ότι ρυθμίζονται από ιούς, όπως η γρίπη Α, για την απελευθέρωση του ιού από το κύτταρο. Πολλοί ιοί, συμπεριλαμβανομένου του ανθρώπινου ερπητοϊού (HHV) απαιτούν την ενεργοποίηση της AKT, μιας πρωτεϊνικής κινάσης υπέρ της επιβίωσης, για τον πολλαπλασιασμό των μολυσμένων από ιό κυττάρων. Ο πολλαπλασιασμός των μολυσμένων με ιό κυττάρων απαιτεί επίσης ενεργοποίηση της οδού mTOR. Σε αρκετές μελέτες, ο αναστολέας mTOR Rapamycin έχει επίσης αποδειχθεί ότι αναστέλλει την πρωτεϊνική σύνθεση του ιού και μπορεί να αναστέλλει ένα ουσιαστικό βήμα που απαιτείται για τη σύνθεση του νέου σωματιδίου του ιού.

Επιπλέον, υπάρχουν φυσικά υπάρχουσες ενώσεις που επηρεάζουν τη δέσμευση του ιού με τους υποδοχείς του ξενιστή και επηρεάζουν τις μοριακές αλληλεπιδράσεις που απαιτούνται για την αντιγραφή και την απελευθέρωση του ιού. Αυτές οι φυσικές ενώσεις συνδέονται καλά με το ΜΕΑ-2 και άλλες απαιτούμενες πρωτεΐνες απαραίτητες για τη μόλυνση. Έχουμε επίσης προτείνει ότι τα παράγωγα κατεχίνης μπορεί να δράσουν ως πιθανοί αναστολείς της μόλυνσης από SARS-CoV-2 και να βοηθήσουν στον έλεγχο της σοβαρότητας του COVID-19. Συνολικά, αυτό πρέπει να γίνει κατανοητό και να ληφθεί υπόψη για τη σύντομη λίστα των αποτελεσματικών θεραπευτικών από την υπάρχουσα δεξαμενή πιθανών ενώσεων. Διάφορες φυσικές ενώσεις φυτικής προέλευσης όπως η ρεσβερατρόλη, η κουρκουμίνη, η κατεχίνη, οι προκυανιδίνες, η θεαφλαβίνη και υπάρχοντα φάρμακα όπως η μετφορμίνη και οι αναστολείς της DPP4(Εικ.4) είναι οι πιθανοί υποψήφιοι που μπορούν να ελεγχθούν για τη θεραπεία του COVID{{7} } όπως φαίνεται από διάφορες μελέτες in silico, in vitro και in vivo. Με αυτά τα υπάρχοντα μόρια, υπάρχει ανάγκη διεξαγωγής εκτεταμένων πειραμάτων για να δοκιμαστεί η δυνατότητά τους στη θεραπεία του COVID-19 και του συνδρόμου μετά τον κορωνοϊό.

Αυτό το άρθρο προέρχεται από το Molecular and Cellular Biochemistry https://doi.org/10.1007/s11010-021-04200-7