Ηλικιακή μάθηση και εξασθένηση της μνήμης εργασίας στο The Common Marmoset Μέρος 1

Η γήρανση είναι ο μεγαλύτερος παράγοντας κινδύνου για την ανάπτυξη νευροεκφυλιστικών ασθενειών, ωστόσο ακόμα δεν καταλαβαίνουμε πώς η διαδικασία γήρανσης οδηγεί σε παθολογική ευπάθεια.

Η γήρανση είναι μια αναπόφευκτη διαδικασία στη ζωή του ανθρώπου. Καθώς η ηλικία αυξάνεται, διάφορα συστήματα του ανθρώπινου σώματος μειώνονται σταδιακά, συμπεριλαμβανομένης της μνήμης. Ωστόσο, ο σωστός τρόπος ζωής και οι υγιεινές διατροφικές συνήθειες μπορούν να επιβραδύνουν τη διαδικασία γήρανσης και να διατηρήσουν καλή μνήμη.

Η έρευνα δείχνει ότι η διατήρηση μιας θετικής στάσης απέναντι στη ζωή και μια αισιόδοξη στάση είναι πολύ σημαντικές για τη διατήρηση της μνήμης. Τα αρνητικά συναισθήματα ή ο στρεσογόνος τρόπος ζωής μπορεί να οδηγήσουν σε απώλεια μνήμης και γνωστική έκπτωση. Επομένως, η διατήρηση μιας θετικής και ισορροπημένης νοοτροπίας, η εκμάθηση ισορροπίας μεταξύ εργασίας και ζωής και η τακτική άσκηση και ανάπαυση είναι επίσης κλειδιά για τη διατήρηση της υγείας και της μνήμης.

Επιπλέον, οι κατάλληλες διαπροσωπικές αλληλεπιδράσεις και κοινωνικές δραστηριότητες μπορούν επίσης να βοηθήσουν στη διατήρηση της μνήμης. Η διατήρηση καλής επικοινωνίας με την οικογένεια, τους φίλους και τους συναδέλφους μπορεί να προωθήσει την πνευματική ενέργεια και τις δεξιότητες σκέψης και να βοηθήσει στην πρόληψη της γνωστικής έκπτωσης. Το να κάνετε νέους φίλους σε κοινωνικές εκδηλώσεις ή στον εθελοντισμό μπορεί επίσης να τονώσει το μυαλό και να προωθήσει μια θετική νοοτροπία και μνήμη.

Η διατροφή είναι επίσης πολύ σημαντική για τη διατήρηση της μνήμης. Οι επαρκείς βιταμίνες, μέταλλα και πρωτεΐνες μπορούν να ενισχύσουν τη λειτουργία του εγκεφάλου: Για παράδειγμα, τροφές πλούσιες σε φυλλικό οξύ, όπως τα σκούρα λαχανικά και το συκώτι κοτόπουλου, είναι ιδανικά για τη διατήρηση της μνήμης. Η κατανάλωση περισσότερων ψαριών και τροφών πλούσιων σε Ωμέγα-3 λιπαρά οξέα, όπως οι ξηροί καρποί, η ελιά και το λιναρόσπορο, μπορεί επίσης να βελτιώσει τις γνωστικές δεξιότητες και τις δεξιότητες σκέψης.

Εν ολίγοις, η γήρανση είναι αναπόφευκτη, αλλά μπορούμε να καθυστερήσουμε τη διαδικασία γήρανσης και να διατηρήσουμε αποτελεσματικά την καλή μνήμη μέσω του σωστού τρόπου ζωής και των διατροφικών συνηθειών. Ως εκ τούτου, πρέπει ακόμα να αντιμετωπίσουμε τη γήρανση ενεργά, να διατηρήσουμε μια ισορροπημένη νοοτροπία, να διατηρήσουμε τη μνήμη σε έναν υγιεινό τρόπο ζωής και να απολαύσουμε τη γεύση της ζωής σε μεγάλη ηλικία. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη και το Cistanche deserticola μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη, επειδή το Cistanche deserticola είναι ένα παραδοσιακό κινέζικο φαρμακευτικό υλικό που έχει πολλά μοναδικά αποτελέσματα, ένα από τα οποία είναι η βελτίωση της μνήμης. Η αποτελεσματικότητα του κιμά προέρχεται από τα διάφορα ενεργά συστατικά που περιέχει, όπως οξύ, πολυσακχαρίτες, φλαβονοειδή κ.λπ. Αυτά τα συστατικά μπορούν να προάγουν την υγεία του εγκεφάλου με διάφορους τρόπους.

Κάντε κλικ στο Μάθετε 10 τρόπους για να βελτιώσετε τη μνήμη

Η ερευνητική κοινότητα έχει βασιστεί σε μεγάλο βαθμό σε μοντέλα ποντικιών, αλλά οι σημαντικές ανατομικές, φυσιολογικές και γνωστικές διαφορές μεταξύ ποντικών και ανθρώπων περιορίζουν τη μεταφραστική τους σημασία.

Τελικά, αυτά τα εμπόδια απαιτούν την ανάπτυξη νέων μοντέλων γήρανσης. Ως μη ανθρώπινο πρωτεύον (NHP), το commonmarmoset (Callithrix jacchus) έχει πολλά κοινά χαρακτηριστικά με τον άνθρωπο και ωστόσο έχει σημαντικά μικρότερη διάρκεια ζωής (10 χρόνια) από άλλα πρωτεύοντα, καθιστώντας το ιδανικό για διαχρονικές μελέτες γήρανσης. Στόχος μας ήταν να αξιολογήσουμε το themarmoset ως μοντέλο γνωστικής εξασθένησης που σχετίζεται με την ηλικία.

Για να γίνει αυτό, χρησιμοποιήσαμε το Delayed Recognition Span Task (DRST) για να χαρακτηρίσουμε τις αλλαγές που σχετίζονται με την ηλικία στη χωρητικότητα της μνήμης εργασίας σε μια κοόρτη δεκαέξι μαρμοσέτ και των δύο φύλων, που ποικίλλουν σε ηλικία από νεαρό ενήλικο έως γηριατρικό.

Αυτοί οι πίθηκοι πραγματοποίησαν χιλιάδες δοκιμές σε περιόδους που κυμαίνονταν έως και το 50% της ενήλικης ζωής τους. Από ό,τι γνωρίζουμε, αυτό αντιπροσωπεύει την πιο ενδελεχή γνωστική διαμόρφωση οποιασδήποτε μελέτης γήρανσης μαρμόζετ.

Αναλύοντας μεμονωμένες καμπύλες μάθησης, διαπιστώσαμε ότι τα ηλικιωμένα ζώα εμφάνισαν καθυστερημένη έναρξη μάθησης, επιβράδυνση του ρυθμού μάθησης μετά την έναρξη και μειωμένη απόδοση ασυμπτωτικής μνήμης εργασίας.

Αυτά τα ευρήματα δεν λαμβάνονται υπόψη από βλάβες που σχετίζονται με την ηλικία στην ταχύτητα και το κίνητρο του κινητήρα. Αυτή η εργασία καθιερώνει σταθερά το marmoset ως μοντέλο γνωστικής εξασθένησης που σχετίζεται με την ηλικία.

Λέξεις-κλειδιά:

γηράσκων; γνωστική λειτουργία; μάθηση; σκιουροπιθηκός; αρχιεπίσκοπος; μνήμη εργασίας.

Δήλωση Σημασίας

Η κατανόηση της φυσιολογικής διαδικασίας γήρανσης είναι θεμελιώδης για τον προσδιορισμό των θεραπευτικών μέσων για νευροεκφυλιστικές ασθένειες για τις οποίες η γήρανση είναι ο μεγαλύτερος παράγοντας κινδύνου. Ιστορικά, ο τομέας της γήρανσης βασίζεται σε ζωικά μοντέλα που διαφέρουν σημαντικά από τους ανθρώπους, περιορίζοντας τη μεταφρασιμότητα.

Εδώ, καθιερώνουμε σταθερά ένα βραχύβιο μη ανθρώπινο πρωτεύον (NHP), το κοινό μαρμόζο, ως βασικό μοντέλο γνωστικής εξασθένησης που σχετίζεται με την ηλικία. Αποδεικνύουμε, μέσω συνεχών δοκιμών σε ένα σημαντικό μέρος της διάρκειας ζωής των ενηλίκων, ότι η γήρανση σχετίζεται τόσο με μειωμένη ικανότητα μάθησης όσο και με μειωμένη ικανότητα μνήμης εργασίας, χωρίς να λαμβάνονται υπόψη αλλαγές στην ταχύτητα και τα κίνητρα που σχετίζονται με την ηλικία.

Ο χαρακτηρισμός μεμονωμένων γνωστικών τροχιών γήρανσης αποκαλύπτει την εγγενή ετερογένεια, η οποία θα μπορούσε να οδηγήσει σε νωρίτερα εντοπισμό της έναρξης της βλάβης, και εκτεταμένα χρονοδιαγράμματα κατά τα οποία τα θεραπευτικά είναι αποτελεσματικά.

Εισαγωγή

Η σχετιζόμενη με την ηλικία γνωστική εξασθένηση είναι καλά τεκμηριωμένη σε τρωκτικά, μη ανθρώπινα πρωτεύοντα (NHPs) και ανθρώπους σε πολλαπλούς τομείς, συμπεριλαμβανομένης της προσοχής, της εκτελεστικής λειτουργίας και της μνήμης εργασίας (Glisky, 2007).

Από αυτές, η εργαζόμενη μνήμη είναι ιδιαίτερα ευάλωτη στη διαδικασία γήρανσης με έκπτωση εμφανή από νωρίς (Belleville et al., 1998; Voytko and Tinkler, 2004; Gazzaley et al., 2005; Cappell et al., 2010; Klencklen et al., 2017 ).

Η άθικτη μνήμη εργασίας εξαρτάται από τον ραχιαίο προμετωπιαίο φλοιό (dlPFC) και τον ιππόκαμπο, τις δύο περιοχές του εγκεφάλου που υφίστανται τις πιο πρώιμες μορφολογικές και λειτουργικές αλλαγές με την ηλικία και τη νόσο του Alzheimer (Rusinek et al., 2003; Morrison and Baxter, 2012, Kumaret al. 2017).

Μεταφραστικά σχετικά συστήματα μοντέλων είναι κρίσιμα για την κατανόηση αυτών των νευροβιολογικών και γνωστικών αλλαγών με την ηλικία στους ανθρώπους. Ενώ τα μοντέλα ποντικιών είναι σημαντικά, η μεταφραστική τους σχέση περιορίζεται από σημαντικές διαφορές με την ανθρώπινη νευροανατομία, τη φυσιολογία και τη γνωστική λειτουργία (Preuss, 1995· IzpisuaBelmonte et al., 2015).

Τα NHPs μοιάζουν περισσότερο με τον άνθρωπο σε καθεμία από αυτές τις περιοχές και είναι γενετικά πιο στενά συνδεδεμένα με τον άνθρωπο.

Είναι σημαντικό, σε αντίθεση με τα τρωκτικά, τα NHPs έχουν ένα σαφώς καθορισμένο dlPFC, καθιστώντας τα ιδανικά μοντέλα για τη διερεύνηση των προμετωπιοεξαρτώμενων γνωστικών λειτουργιών, συμπεριλαμβανομένης της μνήμης εργασίας (Wise, 2008). Παρουσιάζουν επίσης γνωστική έκπτωση που σχετίζεται με την ηλικία, η οποία είναι στενά παράλληλη με αυτή των ανθρώπων (Upright and Baxter, 2021).

Αρκετές ομάδες έχουν διερευνήσει τις επιπτώσεις της ηλικίας στην απόδοση της μνήμης εργασίας σε πιθήκους μακάκου, με ανάμεικτα συμπεράσματα.

Μερικοί δείχνουν ότι οι ηλικιωμένοι μακάκοι απαιτούν περισσότερη εμπειρία από τους νεαρούς για να επιτύχουν ένα κριτήριο μάθησης στην εργασία καθυστερημένης μη αντιστοίχισης σε δείγμα (DNMS) (Rapp andAmaral, 1989· Herndon et al., 1997· Comrie et al., 2018) και την εργασία καθυστερημένης απόκρισης (Bachevalier et al., 1991· Voytkoand Tinkler, 2004). Άλλοι, ωστόσο, δείχνουν ότι η διαταραχή που σχετίζεται με την ηλικία είναι πιο ετερογενής, με σχεδόν τους μισούς μεσήλικες (20-24 ετών) και ηλικίας (25-31 ετών) μακάκους να παρουσιάζουν βλάβες στη μνήμη εργασίας, ενώ οι άλλοι μισοί όχι (Moss et al. , 2007).

Παρόμοια ετερογένεια μεταξύ του ηλικιωμένου ανθρώπινου πληθυσμού περιγράφεται επίσης καλά (Nyberg et al., 2020). Η κατανόηση του τι οδηγεί αυτή τη μεταβλητότητα είναι κρίσιμη για τον προσδιορισμό του τι προκαλεί ορισμένα άτομα να διατηρούν τη γνωστική εξασθένηση που σχετίζεται με την ηλικία, ενώ άλλα παραμένουν ανεπηρέαστα.

Σχέδια μελέτης που περιλαμβάνουν αναπαράσταση από όλη τη διάρκεια ζωής παρέχουν μια βασική πλατφόρμα για τη διερεύνηση της μεταβλητότητας των τροχιών γνωστικής γήρανσης.

Το κοινό μαρμόζετ (Callithrixjacchus) είναι πλεονεκτικό ως μοντέλο NHP για τη μελέτη της γνωστικής εξασθένησης που σχετίζεται με την ηλικία, επειδή ωριμάζουν γρήγορα, θεωρούνται ηλικίας επτά έως οκτώ ετών και έχουν τη μικρότερη διάρκεια ζωής από όλα τα ανθρωποειδή πρωτεύοντα, συνήθως μόνο 9-10 χρόνια. Abbott et al., 2003· Schultz-Darken et al., 2016· Tardif, 2019).

Η χρήση των marmosets στην έρευνα της νευροεπιστήμης έχει επιταχυνθεί (Abbott et al., 2003), αλλά μόνο λίγες ομάδες έχουν διερευνήσει τη γνωστική εξασθένηση που σχετίζεται με την ηλικία (Munger et al., 2017; Phillips et al., 2019; Sadoun et al., 2019· De Castro andGirard, 2021· Rothwell et al., 2022). Από αυτά, ένα συνέλεξε δεδομένα σε εκτεταμένο χρονικό πλαίσιο (Rothwell et al., 2022). Ωστόσο, δεν αξιολόγησαν την εργαζόμενη μνήμη.

Η παρούσα μελέτη αξιολόγησε την απόδοση των marmosets στο Delayed Recognition Span Task (DRST) για τη μέτρηση της μνήμης εργασίας σε όλη τη διάρκεια ζωής τους. Το DRST εξαρτάται κρίσιμα από τις δύο περιοχές του εγκεφάλου που υφίστανται τις πιο πρώιμες μορφολογικές και λειτουργικές αλλαγές με την ηλικία: dlPFC και ιππόκαμπος (Beason-Held et al., 1999; Bor et al., 2006; Jeneson etal., 2010).

Επιπλέον, οι ηλικιωμένοι άνθρωποι (55-87 ετών) και οι ηλικιωμένοι μακάκοι πίθηκοι (20-27 ετών) εκτελούν το DRST πιο άσχημα, κατά μέσο όρο από τους νεαρούς ενήλικες (άνθρωποι: 18-25 ετών, μακάκοι: 5-10 ετών, Herndon et. al., 1997· Moss et al., 1997· Maylor et al., 2006· Belham et al., 2013· Mazurek et al., 2015· Satler et al., 2015).

Εδώ διαπιστώνουμε ότι η αύξηση της ηλικίας σχετίζεται με καθυστερημένη απόκτηση κανόνων εργασίας, επιβράδυνση του ρυθμού μάθησης μετά τη θέσπιση των κανόνων και μειωμένη μνήμη εργασίας.

Υλικά και μέθοδοι

μαθήματα

Δεκαέξι (οκτώ αρσενικά, οκτώ θηλυκά) κοινά marmosets (C. jacchus) εκπαιδεύτηκαν να χρησιμοποιούν υπολογιστές με οθόνη αφής που είναι εγκατεστημένοι στα κλουβιά του σπιτιού τους.

Οι Marmosets ήταν μεταξύ 1,7 και 14,6 ετών στην αρχή της προπόνησης και μεταξύ 3,2 και 15,6 ετών μετά τη μελέτη (Εικ. 1). Κάθε ένα από αυτά τα 16 marmosets δοκιμάστηκε σε μια εργασία μνήμης εργασίας και ένα υποσύνολο 12 δοκιμάστηκε επίσης σε εργασίες για τη μέτρηση της λειτουργίας του κινητήρα και του κινήτρου. Όλα τα marmosets δοκιμάστηκαν ταυτόχρονα για 1-3 ώρες 3-5 ημέρες την εβδομάδα. Δεν χρησιμοποιήθηκε περιορισμός τροφής ή νερού.

Οι μαρμόζες στεγάζονταν μεμονωμένα ή σε ζευγάρια σε κλουβιά με οπτική και ακουστική πρόσβαση σε άλλες μαρμοζέτες σε κλουβιά που περιείχαν μια ποικιλία ειδών εμπλουτισμού, όπως αιώρες και κλαδιά μανζανίτας. Οι ζευγαρωμένες μαρμοζέτες διαχωρίστηκαν κατά τη διάρκεια γνωστικών δοκιμών και εγκλιματίστηκαν στον διαχωρισμό πριν από την έναρξη της δοκιμής για την ελαχιστοποίηση του στρες.

Τα πειράματα Allex διεξήχθησαν σε συμμόρφωση με την Επιτροπή Ιδρυματικής Φροντίδας και Χρήσης Ζώων του Ινστιτούτου Salk για Βιολογικές Σπουδές και συμμορφώθηκαν με τις οδηγίες του NIH.

Εξοπλισμός

Κλουβιά

Τα οικιακά κλουβιά Marmoset τροποποιήθηκαν για να συμπεριλάβουν έναν θάλαμο δοκιμής σε μία από τις επάνω γωνίες του κλουβιού, προσβάσιμο μέσω μιας μικρής πόρτας (Εικ. 2C, D). Κατά τη διάρκεια των γνωστικών δοκιμών, η πόρτα ήταν ανοιχτή και η μαρμοζέτα μπορούσε ελεύθερα να μπαίνει και να βγαίνει από τον θάλαμο. Η πόρτα έκλεινε άλλες φορές, εμποδίζοντας την πρόσβαση των μαρμοζών στον θάλαμο.

Σταθμοί με οθόνη αφής

Οι σταθμοί με οθόνη αφής (Εικ. 2Α, Β, Lafayette Instrument Company) ήταν τοποθετημένοι στο μπροστινό μέρος του οικιακού κλωβού marmoset (Εικ. 2C) και ήταν προσβάσιμοι από τον θάλαμο δοκιμής που ήταν ενσωματωμένος στο κλουβί (Εικ. 2D).

Κάθε σύστημα περιείχε μια οθόνη αφής υπερύθρων 10,4- ιντσών με ενσωματωμένη περισταλτική αντλία για τη διανομή υγρών ανταμοιβών σε έναν "νεροχύτη" κάτω από την οθόνη (Εικ.2D, E). Η τεχνολογία υπερύθρων επέτρεψε την εξαιρετικά αξιόπιστη και ευαίσθητη ανίχνευση πινελιών marmoset.

Ένα πλαστικό κάλυμμα οθόνης (που ονομάζεται "μάσκα") με εννέα ίσου μεγέθους και απέχουσες οπές (διάμετρος=1,5 ίντσες) διατεταγμένες σε τρεις σειρές των τριών, τοποθετήθηκε μπροστά από την οθόνη (Εικ. 2Ε). Αυτές οι τρύπες περιέγραψε τις πιθανές τοποθεσίες στις οποίες θα μπορούσαν να εμφανιστούν ερεθίσματα κατά τη διάρκεια των γνωστικών δοκιμών.

For more information:1950477648nn@gmail.com