Επιπτώσεις οξείας νεφρικής βλάβης στην υποκαλιαιμία που σχετίζεται με την προετοιμασία Yokukansan: Μια αναδρομική μελέτη παρατήρησης

Η χρονική πορεία τουοξεία νεφρική βλάβηκαιυποκαλιαιμίαπαραμένει αδιευκρίνιστη. Ερευνήσαμε εάν η αλλοιωμένη νεφρική λειτουργία επηρεάζει την υποκαλιαιμία και τους κλινικούς προγνωστικούς παράγοντες γιαοξεία νεφρική βλάβηin patients who used Yokukansan preparation. We performed a secondary analysis of retrospective observational cohort data from adult patients who started Yokukansan preparation. The study was conducted from June 2015 to May 2019 at Tokyo Women's Medical University, Medical Center East. The effect of acute kidney injury (>1.5-πλάσια αύξηση από τη γραμμή βάσηςκρεατινίνη ορούεπίπεδο) ή αποκατάσταση της νεφρικής λειτουργίας σε περίπτωση υποκαλιαιμίας (επίπεδο καλίου ορού<3.0 mEq/L) was investigated. The clinical predictors for acute kidney injury were determined using a multivariate Cox proportional hazard analysis. Out of 258 patients, 12 patients had both outcomes and all but one patient experienced in the order of οξεία νεφρική βλάβηκαι υποκαλιαιμία. Με εξαίρεση έναν ασθενή, υποκαλιαιμία εμφανίστηκε σε 11/34 (32%) ασθενείς μετά από οξεία νεφρική βλάβη και 27/223 (12%) ασθενείς χωρίςοξεία νεφρική βλάβη(σ= 0.005). Υποκαλιαιμία εμφανίστηκε στα 9/25 (36%) της οξείας νεφρικής βλάβης με ανάρρωση, στα 2/9 (22%) της οξείας νεφρικής βλάβης χωρίς ανάρρωση και στα 27/223 (12%) τηςοξεία νεφρική βλάβη(σελ= 0.014). Οι ασθενείς με οξεία νεφρική βλάβη εμφάνισαν καθυστερημένη έναρξη υποκαλιαιμίας σε σύγκριση με εκείνους χωρίς οξεία νεφρική βλάβη (p= 0.001). Σε 258 ασθενείς, η πολυπαραγοντική ανάλυση αναλογικού κινδύνου Cox έδειξε ότι η υψηλή συστολική αρτηριακή πίεση και η μέση αρτηριακή πίεση αύξησαν τον κίνδυνο οξείας νεφρικής βλάβης. Οι κλινικοί γιατροί θα πρέπει να θυμούνται ότι η υποκαλιαιμία αναπτύσσεται μετάοξεία νεφρική βλάβηενώ η θεραπεία προετοιμασίας Yokukansan.

Λέξεις-κλειδιά οξεία νεφρική βλάβη? πίεση αίματος;υποκαλιαιμία; Yokukansan; Yokukansankachimpihange

ΚΑΝΤΕ ΚΛΙΚ ΕΔΩ ΓΙΑ ΝΑ ΠΑΡΕΤΕ ΦΥΣΙΚΟ ΟΡΓΑΝΙΚΟ ΕΚΧΥΛΙΣΜΑ ΚΙΣΤΑΝΧΗΣ ΜΕ 25% ΕΧΙΝΑΚΟΣΙΔΗ ΚΑΙ 9% ΑΚΤΕΟΣΙΔΗ ΓΙΑΟΞΕΙΑ ΝΕΦΡΙΚΗ ΚΑΚΩΣΗ

Υποστήριξη της Wecistanche-Ο μεγαλύτερος εξαγωγέας κιστάνι στην Κίνα:

Διεύθυνση ηλεκτρονικού ταχυδρομείου:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Αγορά για περισσότερες λεπτομέρειες Λεπτομέρειες:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Οξεία νεφρική βλάβη(ΑΚΙ) σχετίζεται με σημαντική νοσηρότητα και θνησιμότητα σε διάφορους πληθυσμούς.1–3) Η παθογένεση της ΑΚΙ κατηγοριοποιείται σε προνεφρική, νεφρική και μετανεφρική.4,5) Ενδελεχήςκατανόηση της αιτιολογίας ΑΚΙ(π.χ. σηπτικό σοκ, οξεία καρδιακή ανεπάρκεια, διαταραχές ηλεκτρολυτών και φάρμακα) είναι απαραίτητο για τον προσδιορισμόθεραπευτική στρατηγική.6) 

Οι κλινικοί γιατροί επένδυσαν έντονα σεΘεραπεία ΑΚΙνα εξιτήριο τους ασθενείς νωρίτερα και να βελτιώσει τηνόψιμες συνέπειες του ΑΚΙ. Η εισαγωγή της εντατικήςθεραπεία για ΑΚΙθα μπορούσε να χρησιμεύσει για την αύξησηνεφρική απέκκριση καλίου, οδηγώντας έτσι την ομαλοποίηση των επιπέδων καλίου στον ορό λόγω της διαδικασίας νεφρικής ανάκαμψης και της διαχείρισης της υπερκαλιαιμίας.7) Έτσι, η αποκατάσταση της νεφρικής λειτουργίας αποτελεί πιθανό κίνδυνο υποκαλιαιμίας. Αντίθετα, η ίδια η υποκαλιαιμία συσχετίστηκε με τον κίνδυνο επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας και τη θνησιμότητα από κάθε αιτία.8,9) Υπάρχει έλλειψη πληροφοριών σχετικά με τη χρονολογική σειρά των κλινικών συμβάντων της ΑΚΙ και της υποκαλιαιμίας. Yokukansan και Yokukansankachimpihange (και τα δύο Tsumura Co., Τόκιο, Ιαπωνία), τα οποία περιλαμβάνουν ισοδύναμη ποσότητα Glycyrrhiza. Το Yokukansan περιέχει επτά ακατέργαστα συστατικά (Atractylodes lancea rhizome, Poria sclerotium, Cnidium sp. rhizome, Uncaria sp. hook, Angelicae radix, Bupleuri radix και Glycyrrhiza sp.). Το Yokukansankachimpihange περιέχει φλούδα Cit rus unshiu και Pinellia sp. κόνδυλος εκτός από το Yokukansan. Το γλυκυρρητινικό οξύ, ο ενεργός μεταβολίτης του παρασκευάσματος Yokukansan (Yokukansan και Yokukansankachimpihange), αναστέλλει την 11 -υδροξυστεροειδή αφυδρογονάση τύπου 2,με αποτέλεσμα την υποκαλιαιμία.10) Οι ηλικιωμένοι ασθενείς έχουν συχνά υψηλό κίνδυνο υποκαλιαιμίας που σχετίζεται με το παρασκεύασμα Yokukansan και το AKI σε κλινικές συνθήκες.11-13) Επιπλέον, το σκεύασμα Yokukansan προκαλεί ψευδο-αλδοστερονισμό (υποκαλιαιμία και υπέρταση) και η υπέρταση θα μπορούσε να είναι πιθανός προγνωστικός παράγοντας για AKI.14 ,15) Το παρασκεύασμα Yokukansan χρησιμοποιείται συχνά στον ηλικιωμένο πληθυσμό για την καταστολή των συμπτωμάτων όπως αυτά της νόσου Alzheimer μπλοκάροντας τη δραστηριότητα του νευρικού συστήματος του γλουταμικού και διεγείροντας τον υποδοχέα σεροτονίνης 5-HT1A.16,17) Επομένως, επιλέξαμε Το παρασκεύασμα Yokukansan ως ένα ιδανικό αποδεδειγμένο φάρμακο για την αντιμετώπιση του κλινικού ερωτήματος σχετικά με το χρόνο--πορείες της ΑΚΙ και της υποκαλιαιμίας.

Αυτή η μελέτη είχε ως στόχο να προσδιορίσει το χρονοδιάγραμμα της ανάπτυξης/ανάρρωσης της ΑΚΙ και της υποκαλιαιμίας, τη σχέση μεταξύ της ανάπτυξης/ανάρρωσης της ΑΚΙ και της υποκαλιαιμίας και τους κλινικούς προγνωστικούς παράγοντες για την ΑΚΙ.

ΥΛΙΚΑ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ

Σχεδιασμός μελέτης και επιλεξιμότητα ασθενών

We further analyzed a previously described single-center retrospective observational cohort dataset collected between June 2015 and May 2019 at Tokyo Women's Medical University, Medical Center East (a 450-bed university hospital in Tokyo, Japan).13) The study population included inpatients and outpatients aged >20 ετών που ξεκίνησαν την προετοιμασία Yokukansan μεταξύ Ιουνίου 2015 και Μαΐου 2019 και παρακολούθησαν τα επίπεδα καλίου στον ορό τους κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Τα κριτήρια αποκλεισμού περιελάμβαναν ένα βασικό επίπεδο καλίου ορού του<3.0 mEq/L, no multiple data for serum creatinine level, and baseline estimated glomerular filtration rate (eGFR) <30 mL/min/1.73 m2. This study was conducted in compliance with the Declaration of Helsinki and approved by the Institutional Review Board at Tokyo Women's Medical University (#5199).

Συλλογή δεδομένων

Τα ηλεκτρονικά ιατρικά αρχεία του ασθενούς εξετάστηκαν για τη συλλογή δεδομένων για δημογραφικά χαρακτηριστικά (φύλο, ηλικία, ύψος, σωματικό βάρος και δείκτης μάζας σώματος), πρωτογενή διάγνωση (παραλήρημα, άνοια και άλλες ψυχολογικές ασθένειες), κλινικά εργαστηριακά δεδομένα (λευκωματίνη ορού, αίμα άζωτο ουρίας, κρεατινίνη ορού, νάτριο ορού, κάλιο ορού και χλωριούχο ορό), ζωτικά σημεία (συστολική αρτηριακή πίεση (SBP), διαστολική αρτηριακή πίεση (DBP) και καρδιακός ρυθμός), λεπτομέρειες του σκευάσματος Yokukan san (δόση και επακόλουθη- έως την περίοδο) και φάρμακα ενδιαφέροντος (βενζοδιαζεπίνη, ραμελτεόνη, σουβορεξάντη, αναστολείς χολινεστεράσης (δονεπεζίλη, ριβαστιγμίνη και γκαλανταμίνη), ανταγωνιστής Ν-μεθυλ-D-ασπαρτικό (μεμαντίνη), τυπικά ή άτυπα αντιψυχωσικά, από του στόματος κορτικοστενζυματικά φάρμακα, αναστολείς, αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II, διουρητικά βρόχου, θειαζιδικά διουρητικά και καλιοσυντηρητικά διουρητικά). Υπολογίσαμε την αναλογία αζώτου ουρίας αίματος προς κρεατινίνη ορού για να εκτιμήσουμε την κατάσταση όγκου.18) Χρησιμοποιήθηκε μια εξίσωση πρόβλεψης, συμπεριλαμβανομένου του φύλου, της ηλικίας και του επιπέδου κρεατινίνης ορού, για τον προσδιορισμό του eGFR.19) Επειδή δεν μπορέσαμε να λάβουμε δεδομένα αερίων αίματος από τα ηλεκτρονικά ιατρικά αρχεία, θεωρήσαμε το χάσμα μεταξύ του νατρίου του ορού και του χλωριούχου ορού ως εναλλακτικό δείκτη για τη διαταραχή οξέος-βάσης.20) Υπολογίσαμε τη μέση αρτηριακή πίεση (MAP) χρησιμοποιώντας την ακόλουθη εξίσωση.

Αποτέλεσμα Αξιολογήσαμε δύο αποτελέσματα της μελέτης κατά τη διάρκεια της θεραπείας προετοιμασίας Yokukansan: AKI και υποκαλιαιμία (επίπεδο καλίου ορού<3.0 mEq/L). Because data on urine volume were unavailable, we assessed AKI based on Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) criteria, using the definition of >1,5 φορές αύξηση από το βασικό επίπεδο κρεατινίνης ορού.21) Υπάρχουν ανησυχίες ότι τα κριτήρια KDIGO μιας σταθερής αύξησης της κρεατινίνης ορού δίνουν ένα ψευδώς θετικό αποτέλεσμα.22) Επιπλέον, τα κριτήρια χρονισμού KDIGO (48 ώρες ή 7 ημέρες) σχεδιάστηκαν κυρίως για χώρους εντατικής θεραπείας.21)

Στατιστική Ανάλυση Τα κανονικά κατανεμημένα δεδομένα αναφέρθηκαν ως μέσος όρος ± τυπικές αποκλίσεις και συγκρίθηκαν με τη χρήση του Student's t-test, ενώ τα μη κανονικά κατανεμημένα δεδομένα αναφέρθηκαν ως διάμεσοι και τεταρτημόριο εύρη (IQR) και συγκρίθηκαν χρησιμοποιώντας το U-test Mann-Whitney. Τα κατηγορικά δεδομένα παρουσιάστηκαν ως αριθμοί και ποσοστά και η ετερογένεια αξιολογήθηκε με τη χρήση του τεστ chi-square.

Τα αποτελέσματα από το χρόνο μέχρι το συμβάν (ΑΚΙ ή υποκαλιαιμία που σχετίζεται με την προετοιμασία Yokukansan) αναλύθηκαν με βάση τις καμπύλες Ka plan–Meier. Η περίοδος παρακολούθησης ορίστηκε ως ο χρόνος από την εισαγωγή του σκευάσματος Yokukansan έως τη διακοπή του σκευάσματος Yokukansan ή την εξέλιξη του αποτελέσματος (ΑΚΙ ή υποκαλιαιμία). Συγκρίναμε τη διάμεση έναρξη και τη συχνότητα εμφάνισης υποκαλιαιμίας μεταξύ ασθενών με και χωρίς AKI. Επειδή θεωρήσαμε την αυξημένη απέκκριση καλίου ως ένδειξη αποκατάστασης της νεφρικής λειτουργίας, εξετάσαμε περαιτέρω την ανάπτυξη υποκαλιαιμίας σύμφωνα με την ανάκτηση AKI. Η ανάκτηση της νεφρικής λειτουργίας ορίστηκε ως όχι λιγότερο από 1.0-πλάσια μείωση από το βασικό επίπεδο κρεατινίνης ορού εντός 1 εβδομάδας μετά το AKI.23) Διορθώσαμε την τιμή p με τη διόρθωση του Bonferroni. Οι διορθωμένες τιμές p ορίστηκαν σε 0.{10}}25 (0,05 διαιρούμενο με 2) υποθέτοντας ότι πραγματοποιήθηκαν δύο αναλύσεις μεταξύ ομάδων. Συνοψίστηκαν τα κλινικά χαρακτηριστικά ενδιαφέροντος σε ασθενείς με ΑΚΙ και υποξία λαμίας. Επιπλέον, οι καμπύλες Kaplan–Meier ανέλυσαν τη σωρευτική επίπτωση της υποκαλιαιμίας που στρωματοποιήθηκε από το AKI που αναφέρθηκε παραπάνω. Αυτή η σύγκριση χρησιμοποιήθηκε από τη δοκιμή log-rank. Οι ημερομηνίες του δείκτη ήταν η έναρξη της προετοιμασίας Yokukansan για ασθενείς χωρίς AKI και η ανάπτυξη AKI για ασθενείς με AKI. Ερευνήσαμε προκαταρκτικά τους κλινικούς προγνωστικούς παράγοντες για το AKI χρησιμοποιώντας μια πολυπαραγοντική ανάλυση αναλογικού κινδύνου Cox. Υποθέσαμε ότι περίπου το 12% του ηλικιωμένου πληθυσμού ανέπτυξε AKI.24,25) Έτσι, η μελέτη μας απαιτούσε τουλάχιστον 250 ασθενείς να προσδιορίσουν τρεις ανεξάρτητες μεταβλητές στο τελικό μοντέλο, εάν υποθέταμε ότι 10 ασθενείς χρειάζονταν να ανιχνεύσουν μία ανεξάρτητη μεταβλητή. Η εξαρτημένη μεταβλητή ήταν η ανάπτυξη AKI κατά τη διάρκεια της θεραπείας προετοιμασίας Yokukansan. Οι ανεξάρτητες μεταβλητές ήταν δημογραφικά χαρακτηριστικά, πρωτογενής διάγνωση, κλινικά εργαστηριακά δεδομένα, ζωτικά σημεία, η δόση του σκευάσματος Yokukansan και φάρμακα που μας ενδιαφέρουν. Το eGFR κατηγοριοποιήθηκε ως δυαδική μεταβλητή (< 60 or ≥ 60 mL/min/1.73 m2 ) because this cut-off value was used for diagnosing chronic kidney disease.26) The daily dose of the Yokukansan preparation was categorized as ≥7.5 or <7.5 g because a daily dose of 7.5 g of Yokukansan preparation has been used in clinical trials.27) We prescreened potential independent variables using univariate Cox proportional hazard analyses, and all independent variables with a p-value <0.10 were further evaluated in the multivariate Cox proportional hazard analysis. We confirmed each independent variable for multicollinearity. Additionally, we constructed three final models using three blood pressure components (SBP, DBP, and MAP), because the effect of each blood pressure on renal function differed.28) We used a stepwise backward selection method to construct three final models according to the Akaike information criterion. The robustness of the final models was confirmed using a stepwise forward selection method. Three final models were used to determine the hazard ratio (HR) and 95% confidence interval (95% CI). We attempted to examine the interactions of independent variables by introducing a cross-product term of respective independent variables into each final model as needed.

Όλες οι στατιστικές αναλύσεις ήταν διπλής όψης και πραγματοποιήθηκαν χρησιμοποιώντας JMP® Pro 14 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA). Μια τιμή p<0.05 was considered statistically significant unless otherwise mentioned. Figures were prepared using GraphPad Prism ver. 8.00 (GraphPad Software, San Diego, CA, U.S.A.).

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ

Πληθυσμός Μελέτης

A flow chart of the eligible populations is depicted in Fig. 1. We identified 678 patients at Tokyo Women's Medical University, Medical Center East, who were >20 ετών και που είχε ξεκινήσει την προετοιμασία Yokukansan μεταξύ Ιουνίου 2015 και Μαΐου 2019. Από αυτούς, αποκλείσαμε 13 με βασικό επίπεδο καλίου ορού<3.0 mEq/L, 307 with no multiple data for serum creatinine, and 100 with a baseline eGFR <30 mL/min/1.73 m2. The remaining 258 patients were included in the main analysis.

Table 1 shows the baseline clinical characteristics of the study cohort. Approximately 60% of patients were male. The median age was younger in the AKI group than the no AKI Fig. 1. The Flow Chart of Eligible Populations We identified 678 patients between June 2015 and May 2019 at Tokyo Women's Medical University, Medical Center East, who were >20 ετών και χρησιμοποίησε σκεύασμα Yokukansan (Yokukansan και Yokukansankachimpihange). Αποκλείσαμε 420 ασθενείς λόγω του βασικού επιπέδου καλίου ορού<3.0 mEq/L, no multiple data for serum creatinine level, and baseline estimated glomerular filtration rate <30 mL/min/1.73 m2 (13, 307, and 100 patients, respectively). The final study cohort included 258 patients. Of them, 35 (14%) developed acute kidney injury, and 223 (86%) of patients did not. Hypokalemia developed in 12 (34%) patients in the acute kidney injury group and 27 (12%) patients in the no acute kidney injury group. Among 12 patients with acute kidney injury and hypokalemia, 11 (92%) patients experienced subsequent hypokalemia after acute kidney injury. N, number; K, potassium; Cr, creatinine; eGFR, estimated glomerular filtration rate, AKI; acute kidney injury group (75 [68–81] vs. 80 [73–85] years old, p< 0.01). The majority of patients had hypoalbuminemia (mean serum albumin <3.0 g/dL), and 83% of the patients in both groups received a daily dose of ≥ 7.5 g Yokukansan preparation.

Τάσεις ανάκτησης ΑΚΙ και ΑΚΙ στην υποκαλιαιμία

Η καμπύλη Kaplan–Meier αποκάλυψε ότι η αθροιστική επίπτωση για AKI ήταν 35 από 258 (14%) ασθενείς με διάμεση περίοδο παρακολούθησης 10 (IQR: 5–26) ημέρες (Εικ. 2). Η καμπύλη Kaplan–Meier για τη αθροιστική επίπτωση της υποκαλιαιμίας απεικονίζεται στο Συμπληρωματικό Σχήμα 1. Υπήρχαν 12 από τους 35 (34%) ασθενείς τόσο με AKI όσο και με υποκαλιαιμία. Η διάμεση έναρξη της υποκαλιαιμίας ήταν 35 (IQR: 18–146) ημέρες σε ασθενείς με AKI, η οποία ήταν σημαντικά μεγαλύτερη από ότι σε ασθενείς χωρίς AKI (18 ημέρες, IQR: 10–36) (p= 0.001). Ο Πίνακας 2 δείχνει τα κλινικά χαρακτηριστικά ενδιαφέροντος σε ασθενείς τόσο με ΑΚΙ όσο και με υποκαλιαιμία. Υπήρχαν 11 από τους 12 (92%) ασθενείς που εμφάνισαν επακόλουθη υποκαλιαιμία μετά από ΑΚΙ. Η διάμεση περίοδος από το AKI έως την ανάπτυξη υποκαλιαιμίας ήταν 30 (IQR: 13–47) ημέρες.

Εξαιρουμένου ενός ασθενούς που ανέπτυξε υποκαλιαιμία πριν από την ΑΚΙ, οι κλινικές πορείες της ΑΚΙ και της υποκαλιαιμίας που σχετίζονται με το παρασκεύασμα Yokukansan συνοψίζονται στον Πίνακα 3. Ο κίνδυνος υποκαλιαιμίας ήταν υψηλότερος σε 11 από τους 34 (32%) ασθενείς με AKI από ό,τι σε 27 από 223 (12 %) ασθενείς χωρίς AKI (ρ= 0.005). Από τους 34 ασθενείς που εμφάνισαν ΑΚΙ, οι 25 (74%) ανάρρωσαν. Υποκαλιαιμία παρατηρήθηκε σε 9 από τους 25 (36%) ασθενείς με ανάκτηση AKI, 2 από τους 9 (22%) ασθενείς χωρίς ανάκτηση AKI και 27 από τους 223 (12%) ασθενείς χωρίς AKI (p= 0.014). Η διάμεση έναρξη της υποκαλιαιμίας σε ασθενείς με και χωρίς ανάκτηση ΑΚΙ ήταν σημαντικά μεγαλύτερη από αυτή σε ασθενείς χωρίς ΑΚΙ (56 [23-149] έναντι 25 [10-615] έναντι 18 [10-36], p.< 0.001). However, the Kaplan–Meier curve revealed no difference in the cumulative incidence of hypokalemia (Supplementary Fig. 2, log-rank test, p= 0.303). Clinical Predictors of AKI Focusing on included 258 patients, univariate Cox proportional hazard analyses identified SBP, DBP, MAP, oral corticosteroids, angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin II receptor blockers, potassium-sparing diuretics, and a daily dose of Yokukansan preparation of ≥ 7.5 g as potential independent variables for AKI. There was no multicollinearity except for the blood pressure component. A stepwise backward selection method determined three final models (Table 4), all of which remained unchanged regardless of a stepwise forward selection method. The final model demonstrated that SBP was the clinical predictor for AKI during Yokukansan preparation treatment (Model 1, HR = 1.007, 95% CI; 1.000–1.013, p= 0.036). However, DBP was an insignificant clinical predictor for AKI (Model 2, HR = 1.008, 95% CI; 0.999–1.018, p= 0.093). Conversely, MAP was a significant predictor for AKI (Model 3, HR = 1.010, 95% CI; 1.001–1.019, p= 0.035). A daily dose of ≥7.5 g/d Yokukansan preparation was significantly associated with AKI in Model 1 (HR = 1.520, 95% CI; 1.026–2.325, p= 0.036). As shown in Table 1, the limited number of patients who used Yokukansan preparation <7.5 g/d might contribute to an alpha error (false-positive). We did not perform further analysis of the interaction between blood pressure components and the daily dose of Yokukansan preparation.