Οξεία νεφρική βλάβη και μεταβολισμός λιπιδίων

Η οξεία νεφρική βλάβη (ΑΚΙ) έχει υψηλή νοσηρότητα, υψηλή θνησιμότητα και κακή πρόγνωση. Η παθογένεια της ΑΚΙ είναι πολύπλοκη και δεν έχει ακόμη πλήρως διευκρινιστεί. Τα τελευταία χρόνια, μελέτες έχουν διαπιστώσει ότι οι διαταραχές του μεταβολισμού των λιπιδίων παίζουν σημαντικό ρόλο στην εμφάνιση και ανάπτυξη της ΑΚΙ.

Κάντε κλικ στο cistanche herba για νεφρική νόσο

Ο ρόλος του μη φυσιολογικού μεταβολισμού των λιπιδίων στην ΑΚΙ

(1) Μηχανισμός μεταβολισμού λιπαρών οξέων σε νεφρικά σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα υπό φυσιολογικές συνθήκες

Ο νεφρός είναι ένα εξαιρετικά μεταβολικό όργανο πλούσιο σε μιτοχόνδρια και απαιτεί πολλή ενέργεια για να διατηρήσει τη λειτουργία του υπό φυσιολογικές συνθήκες. Η οξείδωση λιπαρών οξέων (FAO) είναι η κύρια πηγή ενέργειας για τα επιθηλιακά κύτταρα των νεφρικών σωληναρίων. Τα λιπαρά οξέα διαμεσολαβούνται από τον μεταφορέα λιπιδίων CD36, κ.λπ., και μεταφέρονται στη μιτοχονδριακή μήτρα μέσω της διαμεμβράνης μεταφοράς καρνιτίνης CPT1 και CPT2 και παράγουν ενέργεια μέσω του FAO. Ο FAO ρυθμίζεται από διάφορους επιγενετικούς, μεταγραφικούς και μετα-μεταφραστικούς παράγοντες, όπως AMPK, PGC-1 , PPAR , SIRT κ.λπ.

(2) Μηχανισμός μεταβολισμού λιπαρών οξέων σε νεφρικά σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα στην κατάσταση AKI

Στην κατάσταση του AKI, εμφανίζεται η ανισορροπία της μεταφοράς και χρήσης των λιπιδίων, η μεταγραφική δραστηριότητα του PGC-1 και του PPAR μειώνεται και το επίπεδο του FAO μειώνεται, γεγονός που όχι μόνο εμποδίζει την παραγωγή ενέργειας αλλά και προάγει την ενδοκυτταρική συσσώρευση λιπιδίων, με αποτέλεσμα σε νεφροτοξικότητα και δυσλειτουργία και νέκρωση των νεφρικών σωληναριακών επιθηλιακών κυττάρων. Η λιπιδική νεφροτοξικότητα συμμετέχει στην εμφάνιση και ανάπτυξη της ΑΚΙ μέσω μηχανισμών όπως το ελάττωμα της λειτουργίας αυτοφαγίας, το οξειδωτικό στρες, το στρες του ενδοπλασματικού δικτύου, η φλεγμονώδης απόκριση και η επιγενετική τροποποίηση.

Η επίδραση του ανώμαλου μεταβολισμού των λιπιδίων στην έκβαση του AKI: Η διαταραχή FAO προκαλεί τη μετάβαση των σωληναριακών επιθηλιακών κυττάρων από έναν επιθηλιακό φαινότυπο σε έναν μεσεγχυματικό φαινότυπο, με αποτέλεσμα την αναδιαμόρφωση του κυτταροσκελετού και την εναπόθεση της εξωκυτταρικής μήτρας. Επιπλέον, η διαταραχή FAO επαναπρογραμματίζει επίσης τον ενεργειακό μεταβολισμό των νεφρικών σωληναριακών επιθηλιακών κυττάρων και η παροχή ενέργειας αλλάζει από FAO σε γλυκόλυση για να προσαρμοστεί στο περιβάλλον της νόσου. Ο επαναπρογραμματισμός του μεταβολισμού βραχυπρόθεσμα έχει μια ορισμένη νεφρική προστατευτική δράση, αλλά δεν μπορεί να αποκαταστήσει μακροπρόθεσμα τον φυσιολογικό μεταβολισμό της ενέργειας. Μπορεί να οδηγήσει σε νεφρική ίνωση.

Ανάλυση λιπιδομικών σε ΑΚΙ

Lipidomics είναι η χρήση των αρχών και τεχνικών της αναλυτικής χημείας για τη μελέτη των λιπιδίων, την αποκάλυψη μεταβολών του μεταβολισμού των λιπιδίων σε καταστάσεις ασθένειας, τον εντοπισμό βασικών βιοδεικτών στη μεταβολική ρύθμιση και την παροχή στοιχείων για παρέμβαση στη νόσο. Τα τελευταία χρόνια, η σημασία της λιπιδομικής στη διάγνωση και θεραπεία της ΑΚΙ έχει σταδιακά προσελκύσει την προσοχή.

Στο μοντέλο ποντικού AKI που προκαλείται από φολικό οξύ, η λιπιδομική ανάλυση διαπίστωσε ότι η περιεκτικότητα σε φωσφατιδυλαιθανολαμίνη (PE) στον ιστό των νεφρών μειώθηκε σημαντικά, η περιεκτικότητα σε φωσφατιδυλινοσιτόλη (PI) αυξήθηκε σημαντικά και η αναλογία PE/PI μειώθηκε σημαντικά. Η μείωση της περιεκτικότητας σε PE μπορεί να σχετίζεται με στρες στο ενδοπλασματικό δίκτυο, απόπτωση και φλεγμονώδεις αποκρίσεις. Μια μείωση στην αναλογία PE/PI αντανακλά αλλαγές στη σύνθεση της κυτταρικής μεμβράνης που αντικατοπτρίζουν το AKI που διαταράσσει τη σταθερότητα της μεμβράνης, τη λειτουργία των οργανιδίων και τις αλληλεπιδράσεις κυττάρου-πρωτεΐνης. Σε ένα πρώιμο μοντέλο AKI ποντικού που επάγεται από σισπλατίνη, η λιπιδομική ανάλυση διαπίστωσε ότι η περιεκτικότητα σε κεραμίδιο (Cer) αυξήθηκε σημαντικά τόσο στον φλοιό όσο και στο μυελό, υποδηλώνοντας ότι το Cer μπορεί να εμπλέκεται στην επαγωγή σισπλατίνης μέσω τόσο εγγενών όσο και εξωγενών οδών της επαγόμενης από AKI απόπτωσης. . Πραγματοποιήσαμε λιπιδομική ανάλυση στο πλάσμα ασθενών με AKI σχετιζόμενη με καρδιοχειρουργική επέμβαση (CSA-AKI) και εντοπίσαμε συνολικά 65 λιπίδια με σημαντικές διαφορές, μεταξύ των οποίων τα δέκα κορυφαία μόρια λιπιδίων στο fold of variation (FC) ήταν τρεις φωσφατιδυλινοσιτόλη φωσφορικό PIP3 (24:3e), PE (27:1/14:1), PE (43:4e), PE (20:5/23:0), ζυμοστερόλη ZyE (38 :3), Σφιγγομυελίνη SM (t18:0/23:6), SM (t18:0/21:3), ZyE (34:4), PE (20:3e/20: 3), διφωσφορική φωσφατιδυλινοσιτόλη PIP2 (4:0/18:2). Η ανάλυση KEGG έδειξε ότι το CSA-AKI σχετίζεται στενά με τις οδούς μεταβολισμού γλυκεροφωσφολιπιδίων, γλυκεριδίων και αραχιδονικού οξέος.

Έρευνα για τη στοχευμένη ρύθμιση των λιπιδικών φαρμάκων στην ΑΚΙ

Η στοχευμένη ρύθμιση των λιπιδικών φαρμάκων για τη θεραπεία της ΑΚΙ βρίσκεται επί του παρόντος στο ερευνητικό στάδιο, συμπεριλαμβανομένων κυρίως αγωνιστών FAO, πεπτιδίων στόχευσης μιτοχονδρίων και αντιοξειδωτικών. Μεταξύ αυτών, οι αγωνιστές FAO περιλαμβάνουν αγωνιστή PPAR, αγωνιστή PPAR, αγωνιστή SIRT3, αγωνιστή PGC-1, αγωνιστή AMPK, αγωνιστή CPT-2, αγωνιστή UCP1 κ.λπ. Οι άλλοι δύο τύποι είναι το πεπτίδιο στόχευσης μιτοχονδρίων SS{{ 4}} και Αντιοξειδωτικό MitoQ.

Η φαινοφιμπράτη και η μελατονίνη μπορούν να ρυθμίσουν προς τα πάνω γονίδια που σχετίζονται με το FAO στα μιτοχόνδρια και τα υπεροξισώματα ενεργοποιώντας το PPAR, αυξάνοντας έτσι την παραγωγή ενέργειας και μειώνοντας τη συσσώρευση λιπιδίων. Πειράματα σε ζώα διαπίστωσαν ότι η φαινοφιμπράτη και η μελατονίνη μπορούν να μετριάσουν τη νεφρική βλάβη σε AKI που σχετίζεται με σήψη και AKI που προκαλείται από σισπλατίνη, αντίστοιχα.

Το GW4064 είναι ένας ισχυρός αγωνιστής μικρού μορίου που μπορεί να ρυθμίσει τη δραστηριότητα του PPAR και να αυξήσει τα επίπεδα FAO ενεργοποιώντας το FXR. Τόσο in vitro όσο και in vivo πειράματα διαπίστωσαν ότι το GW4064 μπορεί να προστατεύσει τα νεφρικά σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα βελτιώνοντας τη μιτοχονδριακή λειτουργία και μειώνοντας τη συσσώρευση λιπιδίων σε AKI που προκαλείται από σισπλατίνη.

Το HKL είναι μια μικρή μοριακή ένωση που εκχυλίζεται από φυτά μανόλιας, η οποία μπορεί να συνδεθεί άμεσα με το SIRT3 και να ενισχύσει τη λειτουργική δραστηριότητα του SIRT3. Στο μοντέλο ποντικού AKI που προκαλείται από σισπλατίνη, παρατηρήθηκε ότι το HKL όχι μόνο αύξησε σημαντικά την έκφραση του SIRT3, αλλά επίσης ρύθμισε προς τα πάνω την έκφραση των μεταγραφικών παραγόντων CPT-1 και PPAR που σχετίζονται με τον FAO, με αποτέλεσμα σημαντική μείωση στη συγκέντρωση ελεύθερων λιπαρών οξέων στους νεφρούς.

Το ZLN005 είναι μια συνθετική ένωση μικρού μορίου που μπορεί να προάγει την έκφραση του PGC-1 και να ενισχύσει τη μεταγωγή σήματος PGC{-1 /CPT-1 σε επιθηλιακά κύτταρα νεφρικών σωληναριών, ενισχύοντας έτσι το FAO και μειώνοντας τη συσσώρευση λιπιδίων . Η μελέτη διαπίστωσε ότι το ZLN005 μπορεί να μειώσει σημαντικά την απόπτωση που προκαλείται από AKI ισχαιμίας-επαναιμάτωσης.

Το C3G, μια κοινή ανθοκυανίνη, μπορεί να ενισχύσει το FAO αυξάνοντας τα επίπεδα φωσφορυλίωσης AMPK. Τόσο in vitro όσο και in vivo πειράματα διαπίστωσαν ότι το C3G μπορεί να αναστείλει τη φερρόπτωση των κυττάρων που προκαλείται από το AKI ισχαιμίας-επαναιμάτωσης.

Ο αγωνιστής EP4 CAY10580 ενίσχυσε τη λιπιδική φαγοκυττάρωση FAO και μακροφάγων ενεργοποιώντας την CPT-2 και ρυθμίζοντας την πόλωση των μακροφάγων. Η μελέτη διαπίστωσε ότι το CAY10580 μπορεί να μειώσει σημαντικά τον βαθμό διόγκωσης των νεφρικών σωληναριακών και διάμεσης ίνωσης σε ποντίκια AKI με ισχαιμία-επαναιμάτωση.

Ο αγωνιστής UCP1 CL316243 μειώνει τη φλεγμονώδη απόκριση και την απόπτωση των νεφρικών σωληναριακών κυττάρων προκαλώντας το μαύρισμα του λιπώδους ιστού, ενεργοποιώντας την αυτοφαγία που προκαλείται από την οδό AMPK/ULK1. Τόσο in vivo όσο και in vitro πειράματα έδειξαν ότι το CL316243 θα μπορούσε να ανακουφίσει σημαντικά τη συσσώρευση λιπιδίων που προκαλείται από την επαγόμενη από σισπλατίνη AKI.

Το SS{0}} είναι ένας νέος τύπος μικρομοριακού πολυπεπτιδίου στοχευόμενου στα μιτοχόνδρια, το οποίο μπορεί ελεύθερα να περάσει από την κυτταρική μεμβράνη και να συγκεντρωθεί επιλεκτικά στην εσωτερική μιτοχονδριακή μεμβράνη και έχει τις λειτουργίες του αντιοξειδωτικού στρες, της αναστολής της υπεροξείδωσης των λιπιδίων και μετάβαση μιτοχονδριακής διαπερατότητας. Μελέτες έχουν βρει ότι το SS-31 μπορεί να ανακουφίσει το οξειδωτικό στρες και την απόπτωση που προκαλείται από την επαγόμενη από σισπλατίνη AKI, ανακουφίζοντας έτσι τη νεφρική βλάβη.

Το MitoQ είναι μια νέα γενιά μιτοχονδριακών αντιοξειδωτικών. Μελέτες έχουν διαπιστώσει ότι το MitoQ μπορεί να μειώσει σημαντικά το επίπεδο των ROS στα μιτοχόνδρια, μειώνοντας έτσι την απόπτωση και παίζοντας ρόλο στη θεραπεία της AKI που σχετίζεται με τη σήψη.

Συνοψίζοντας, ο μη φυσιολογικός μεταβολισμός των λιπιδίων παίζει σημαντικό ρόλο στην εμφάνιση και ανάπτυξη της ΑΚΙ. Η λιπιδομική ανάλυση βοηθά στην εύρεση πρώιμων διαγνωστικών δεικτών της ΑΚΙ αποκαλύπτοντας τις αλλαγές στον μεταβολισμό των λιπιδίων στην κατάσταση της ΑΚΙ. Επιπλέον, η στόχευση του μεταβολισμού των λιπιδίων μπορεί να είναι μια νέα κατεύθυνση για τη θεραπεία της ΑΚΙ.