Οξεία νεφρική βλάβη και δυσβίωση του εντέρου: Μια αφηγηματική ανασκόπηση που εστιάζεται στην παθοφυσιολογία και τη θεραπεία Ⅱ

2. Παθοφυσιολογία

Ο όρος άξονας εντέρου-νεφρού έχει τραβήξει μεγάλη προσοχή τα τελευταία χρόνια λόγω της συναρπαστικής αλληλεπίδρασης μεταξύ των δύο συστημάτων οργάνων. Όπως φαίνεται στο Σχήμα 1, το AKI ενεργοποιεί τοανοσοαποκρίσεις, που οδηγεί σε διαταραχή του επιθηλίου με την ενεργοποίησημακροφάγακαιουδετερόφιλατης έμφυτης ανοσίας και του Τ βοηθητικού κυττάρου τύπου 17 (Th17) από τοπροσαρμοστική ανοσία. Αυτές οι διεργασίες έχουν ως αποτέλεσμα ένα διαρρέον έντερο που κατά συνέπεια προκαλεί δυσβίωση. Μελέτες το έδειξανΑΚΗ αιτίεςδυσβίωση του εντέρου σε 24 ώρες [18]. Αντίθετα, η δυσβίωση του εντέρου προκαλεί επίσης ανισορροπία διαφορετικών χημικών ουσιών, συγκεκριμέναουραιμικές τοξίνες, καιSCFA, μεταβάλλοντας τελικά το ανοσοποιητικό καιορμονική ομοιόστασηκαι προκαλεί de novo ή επιδεινωμένο AKI (Εικόνα 1).

Φυτική σύνθεση για νεφρική νόσο

2.1. Το ΑΚΙ προκαλεί δυσβίωση του εντέρου

Τόσο το έμφυτο ανοσοποιητικό όσο και το προσαρμοστικό ανοσοποιητικό σύστημα διαδραματίζουν καθοριστικό ρόλο στη διαδικασία όταν το AKI προκαλεί δυσλειτουργία του εντέρου. Με την έμφυτη ανοσολογική απόκριση, τα μακροφάγα και τα ουδετερόφιλα είναι οι πρωταγωνιστές. Σε μια παρατήρηση που βασίζεται στο μοντέλο ποντικού, τα μακροφάγα που βρίσκονται σε φυσιολογικό νεφρικό ιστό προέρχονται από κυκλοφορούντα μονοκύτταρα Ly6Chigh. Μειώνουν την έκφραση Ly6C, ρυθμίζουν προς τα πάνω τους υποδοχείς CX3CR1 σε φυσιολογική κατάσταση και παράγουν μακροφάγα CX3CR1high, CCR2− και Ly6Clow [19]. Η αλληλεπίδραση μεταξύ αυτών των μακροφάγων Ly6Clow και των ενδοθηλιακών κυττάρων μετριάζει την έκφραση του μορίου ενδοκυτταρικής προσκόλλησης 1, αποτρέποντας έτσι τη διήθηση ουδετερόφιλων και τη φλεγμονή σε ισχαιμική νεφρική βλάβη [20]. Επιπλέον, οι Yang et al. εμφάνισαν αυξημένα μακροφάγα Ly6Clow μετά από IRI και αναγνώρισαν αυτά τα κύτταρα ως προφλεγμονώδη μακροφάγα τύπου Μ1- λόγω των αυξανόμενων επιπέδων συνθάσης του μονοξειδίου του αζώτου και της μείωσης της έκφρασης αργινάσης [17]. Ωστόσο, αυτά τα μόρια θα εκφραστούν διαφορετικά και τα μακροφάγα θα γίνουν κύτταρα Cx3CR1low, CCR2+ και Ly6Chigh και χάνουν τον προστατευτικό τους ρόλο υπό μια φλεγμονώδη κατάσταση [20]. Το φαινόμενο εμφανίζεται και στην κατάσταση της δυσβίωσης του εντέρου. Η εξάντληση της μικροχλωρίδας του εντέρου συμπιέζει σημαντικά την έκφραση των CX3CR1 και CCR2 σε μακροφάγους που κατοικούν στο νεφρό και στα μονοκύτταρα του μυελού των οστών [21].

Από την άλλη πλευρά, το ουδετερόφιλο δρα μέσω των μονοπατιών που εξαρτώνται από τον υποδοχέα που μοιάζει με Toll (TLR) και τον υποδοχέα όπως ο υποδοχέας νεύματος (NLR). Τα TLR και NLR αναγνωρίζουν τα αντιγόνα και ενεργοποιούν τα ουδετερόφιλα όταν το σώμα μας εκτίθεται σε μοριακά μοτίβα που σχετίζονται με παθογόνο (PAMPs) και μοριακά μοτίβα που σχετίζονται με βλάβη (DAMPs). Αυτά τα ενεργοποιημένα ουδετερόφιλα θα εκκρίνουν πρωτεάσες, δραστικά είδη οξυγόνου (ROS) και αρκετά λυτικά ένζυμα που διασπούν άμεσα τη δομή του επιθηλίου, κυρίως κορυφαίες σφιχτές συνδέσεις και μόρια σύνδεσης προσκόλλησης (JAM). Οι κυτοκίνες που απελευθερώνονται από τα ενεργοποιημένα ουδετερόφιλα προκαλούν επίσης υπερδιαπερατότητα τροποποιώντας την έκφραση του JAM [22]. Επιπλέον, η επαγόμενη από τις κυτοκίνες ενεργοποιημένη κινάση ελαφριάς αλυσίδας μυοσίνης (MLCK) φωσφορυλιώνει την ελαφριά αλυσίδα της μυοσίνης με αποτέλεσμα τη συστολή και το περαιτέρω άνοιγμα στη σφιχτή κορυφαία σύνδεση [23].

Αν και δεν είναι σαφώς κατανοητό, αρκετοί μηχανισμοί είναι στενά αλληλένδετοι όσον αφορά την προσαρμοστική ανοσοαπόκριση μεταξύ του AKI και της δυσβίωσης του εντέρου. Η κυτοκίνη ιντερλευκίνη (IL)-17Α είναι μια χαρακτηριστική οδός της προσαρμοστικής ανοσοαπόκρισης. Η IL{1}}Α προέρχεται κυρίως από την αποκοκκίωση των κυττάρων Paneth και είναι απαραίτητη για τη μεσολάβηση της βλάβης των νεφρών, του εντέρου και του ήπατος μετά από AKI [24]. Μια άλλη διαδρομή είναι μέσω των κυττάρων Th17. Η σημαντική αύξηση των κυττάρων IL17A1CD41 με αμετάβλητα ποσοστά ιντερφερόνης-γάμα (IFN-)1CD41 κυττάρων υποδηλώνει ότι η ενεργοποίηση της εντερικής οδού Th17 προκαλείται από νεφρική ισχαιμία/ βλάβη επαναιμάτωσης (IRI) [17]. Μια πρόσφατη μελέτη υποστηρίζει επίσης το ρόλο του Th17 στη διαδικασία φλεγμονής των νεφρών μέσω της φωτομετατροπής των εντερικών κυττάρων για την παρακολούθηση των Τ κυττάρων. Τα κύτταρα Th17, αρχικά τα πιο άφθονα στο έντερο, μεταναστεύουν στο νεφρό σε σπειραματονεφρίτιδα που σχετίζεται με το αντιουδετεροφιλικό κυτταροπλασματικό αντίσωμα (ANCA) [25].

Εκτός από τις ανοσολογικές αποκρίσεις, ο ελαττωματικός μεταβολισμός προκαλεί επίσης άμεσα βλάβη στη φυσιολογική δομή του εντέρου. Η ανεπαρκής κάθαρση του νερού και των μεταβολικών αποβλήτων (ιδιαίτερα της ουρίας) από το AKI είναι ένας ένοχος για την εντερική δυσβίωση [26]. Έρευνες έχουν δείξει ότι τραυματισμένοι νεφροί με επιθετική θεραπεία ενυδάτωσης μπορεί να επιδεινώσουν το οίδημα του εντερικού τοιχώματος και να καταστρέψουν τη συσκευή στεγανής σύνδεσης του επιθηλίου [27]. Επιπλέον, η κατακρατούμενη ουρία λόγω της μειωμένης νεφρικής λειτουργίας θα μεταβολιστεί σε αμμωνία και θα μετατραπεί περαιτέρω σε υδροξείδιο του αμμωνίου, το οποίο διαταράσσει τις σφιχτές πρωτεΐνες που γεφυρώνουν τα επιθηλιακά κενά [27,28].

Μιλώντας συνολικά, το AKI διαταράσσει τις εγγενείς και προσαρμοστικές ανοσίες και τον μεταβολισμό από πολλές οδούς και στη συνέχεια βλάπτει την επιθηλιακή δομή του εντέρου. Μόλις διαταραχθεί αυτή η επιθηλιακή δομή, το έντερο γίνεται πιο «διαρροή» και επιδεινώνει βακτηριακούς, φλεγμονώδεις παράγοντες και μετατόπιση τοξινών, προκαλώντας δυσβίωση.

2.2. Η δυσβίωση υπερβάλλει το ΑΚΙ

2.2.1. Ουραιμικό που προέρχεται από το έντερο

Τοξίνες Οι ουραιμικές τοξίνες μπορούν να προκαλέσουν επιβλαβείς βιοχημικές επιδράσεις και να επιταχύνουν τη νεφρική ανεπάρκεια καταστρέφοντας τα σωληναριακά κύτταρα [29,30]. Έχουν αναγνωριστεί αρκετές ουραιμικές τοξίνες που προέρχονται από το έντερο, όπως θειικό ινδοξύλιο (IS), π-κρεζυλοθειικό (PCS), τριμεθυλαμινο-Ν-οξείδιο (TMAO), ινδόλη-3 οξικό οξύ, φαινυλακετυλογλουταμίνη κ.λπ. Το IS και το PCS είναι συνδεδεμένα με πρωτεΐνες, μεταβολικά προϊόντα αμινοξέων από αναερόβια βακτήρια του εντέρου. Το IS είναι προϊόν του διατροφικού μεταβολισμού της τρυπτοφάνης, ενώ το PCS προέρχεται από φαινυλαλανίνη και τυροσίνη [31-33]. Το TMAO είναι ένα μικρό υδατοδιαλυτό μόριο που καταβολίζεται από τεταρτοταγείς αμίνες όπως η L-καρνιτίνη και η φωσφατιδυλοχολίνη. Το TMAO μπορεί να υποβληθεί σε αιμοκάθαρση λόγω των μικρών, υδατοδιαλυτών ιδιοτήτων του [34], αλλά το IS και το PCS δεν μπορούν να αφαιρεθούν αποτελεσματικά με τη συμβατική αιμοκάθαρση λόγω της υψηλής συγγένειάς τους δέσμευσης με τις πρωτεΐνες [35]. Αυτό το τεύχος εμπνέει την ιδέα ενός απορροφητικού ουραιμικής τοξίνης ως νέας θεραπείας για το AKI.

Το IS και το PCS είναι καλά συζητημένες τοξίνες που συνδέονται στενά με τα καρδιαγγειακά συμβάντα και τη θνησιμότητα σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση [36,37]. Η συσχέτιση μεταξύ αυτών των δύο τοξινών και του AKI ανακαλύφθηκε επίσης πρόσφατα. Μια προοπτική μελέτη κοόρτης επεσήμανε ότι τα επίπεδα IS στον ορό είναι σημαντικά αυξημένα σε ασθενείς με νοσοκομειακή AKI και συνδέονται επίσης με χειρότερη πρόγνωση [38]. Μια άλλη κλινική δοκιμή βρήκε επίσης αυξημένα επίπεδα IS και PCS στο AKI, τα οποία συσχετίστηκαν με την ταξινόμηση RIFLE [39]. Όσον αφορά το TMAO, τα αυξημένα επίπεδα TMAO συσχετίζονται με πιο σοβαρά καρδιαγγειακά ανεπιθύμητα συμβάντα και χαμηλότερη μακροπρόθεσμη επιβίωση σε ασθενείς με ΧΝΝ [40-42], αλλά η ακριβής σχέση μεταξύ των επιπέδων AKI και TMAO εξακολουθεί να στερείται καλά τεκμηριωμένων στοιχείων.

Εκτός από τις ουραιμικές τοξίνες που παράγονται άμεσα στο έντερο, ορισμένα φάρμακα που χρησιμοποιούνται σε νεφροπαθείς παίζουν επίσης ρόλο στον άξονα εντέρου-νεφρού και αξίζουν περισσότερης προσοχής. Ένα παράδειγμα είναι το από του στόματος συμπλήρωμα σιδήρου που χρησιμοποιείται συχνά για τη θεραπεία ασθενών με αναιμία ΧΝΝ.

Ο σίδηρος από το στόμα ενισχύει τη ζύμωση των μικροβιακών πρωτεϊνών του εντέρου, αυξάνει τα επίπεδα ουραιμικών τοξινών που προέρχονται από το έντερο ανεξάρτητα από τραυματισμό των νεφρών και μεταβάλλει τις στενές συνδέσεις στα έντερα, οδηγώντας σε αυξημένη εντερική διαπερατότητα και διευκολύνοντας τη βακτηριακή μετατόπιση [43]. Επιπλέον, το από του στόματος συμπλήρωμα σιδήρου παρατείνει επίσης τον χρόνο διέλευσης του εντέρου, αυξάνοντας τις ποσότητες ουραιμικών τοξινών, όπως οι φαινόλες και οι ινδόλες [44,45].

2.2.2. Λιπαρά Οξέα Βραχείας Αλυσίδας

Τα SCFA είναι πτητικά λιπαρά οξέα που παράγονται από άπεπτη τροφή στο παχύ έντερο από τη μικροχλωρίδα του εντέρου. Είναι προϊόντα ζύμωσης με σχηματισμούς ευθείας και διακλαδισμένης αλυσίδας που περιέχουν λιγότερους από έξι άνθρακες και παίζουν διαφορετικούς βιολογικούς ρόλους. Στην οικογένεια SCFA, το προπιονικό, το οξικό και το βουτυρικό είναι τα πιο γνωστά με κρίσιμους ρόλους στον άξονα εντέρου-νεφρού [46]. Αυτές οι SCFA είναι νεφροπροστατευτικές ενώσεις που μπορεί να δημιουργηθούν ανεπαρκώς υπό δυσβίωση του εντέρου και στη συνέχεια να προκαλέσουν επιδείνωση της ΑΚΙ. Το Pro pinnate συμμετέχει κυρίως στη γλυκονεογένεση, ενώ το οξικό και το βουτυρικό πρωταρχικά δρουν στη βιοσύνθεση των λιπιδίων [47]. Εκτός από τις ενεργειακές και μεταβολικές επιδράσεις, το βουτυρικό είναι προστατευτικό έναντι του καρκίνου του παχέος εντέρου προάγοντας την κινητικότητα του εντέρου, καταστέλλοντας τη φλεγμονή και αναστέλλοντας την εξέλιξη των καρκινικών κυττάρων [48-50]. Ταυτόχρονα, το προπιονικό και το βουτυρικό μπορούν να προκαλέσουν διαφοροποίηση των ρυθμιστικών κυττάρων Τ (Treg), πιθανώς μέσω της αναστολής της αποακετυλίωσης ιστόνης, η οποία μεσολαβεί περαιτέρω στην εντερική φλεγμονή [51-53].

Η κατανόηση των χαρακτηριστικών οδών των δράσεων αυτών των SCFAs ρίχνει φως στην περίπλοκη σχέση μεταξύ AKI και δυσβίωσης και παρέχει μια συγκεκριμένη βάση για τη διάσημη και νέα θεραπεία που περιλαμβάνει συμπληρώματα SCFA. Τα SCFA χρησιμεύουν ως συνδέτες των υποδοχέων συζευγμένων με πρωτεΐνη G (GPCRs), χαρακτηρίζοντας τους GPR41, GPR43 και GPR109 ως τους κεντρικούς ενεργοποιημένους υποδοχείς. Τα SCFAs μπορούν να προκαλέσουν άμεση επίδραση στα κύτταρα Treg, στα ουδετερόφιλα, στα μονοκύτταρα και στα μαστοκύτταρα μέσω εκφράσεων των GPCR που αναφέρονται παραπάνω [54-56]. Αυτοί οι υποδοχείς είναι παρόντες στα κύτταρα των νεφρών και του ανοσοποιητικού. Επίσης διανέμονται ευρέως σε όλα τα όργανα και τα συστήματά μας. Για παράδειγμα, τα λιποκύτταρα, οι νευρώνες και τα αγγειακά κύτταρα εμφανίζουν GPCR [57-59]. Η ευρέως διαδεδομένη ποιότητα αυτών των υποδοχέων καθιστά τα SCFA απαραίτητα και ισχυρά στη ρύθμιση της ανοσολογικής ομοιόστασης ολόκληρου του σώματος.

Εκτός από τη ρύθμιση του ανοσοποιητικού συστήματος, τα SCFAs φάνηκε επίσης να συμμετέχουν στο ορμονικό σύστημα, όπως ρυθμίζοντας προς τα πάνω τη σεροτονίνη [60]. Μια μελέτη σε ζώα ανακάλυψε ότι τα ποντίκια με νοκ-άουτ GPR43 έχουν λιγότερα επαγόμενα από SCFA πεπτίδια τύπου γλυκαγόνης-1 (GLP-1), υποδηλώνοντας ότι τα SCFA μπορεί να ρυθμίζουν στενά το ορμονικό σύστημα [61]. Ο οσφρητικός υποδοχέας 78 είναι ένας άλλος GPCR που εκφράζεται ρητά στη νεφρική παρασπειραματική συσκευή. Προσαρμόζουν την έκκριση ρενίνης ως απόκριση σε οξικό και προπιονικό αλλά όχι βουτυρικό, διεγείροντας την αρτηριακή πίεση και τη λειτουργία των νεφρών [21,62].

Εκτός από την οδό GPRs, τα SCFAs, ειδικά το οξικό, χρησιμεύουν επίσης ως αναστολείς της αποακετυλάσης της ιστόνης (HDAC). Μέσω της αναστολής HDAC, τα SCFA ρυθμίζουν τις οδούς του ανοσοποιητικού και την ανισορροπία οξειδωτικού-αντιοξειδωτικού. Ρυθμίζουν το επιγονιδίωμα και τροποποιούν την αναδιαμόρφωση της χρωματίνης, η οποία προκαλεί αλλοιωμένη έκφραση των γονιδίων που ρυθμίζουν το ανοσοποιητικό [63]. Ο πιο γνωστός αντίκτυπος είναι ο πυρηνικός παράγοντας κάπα-ελαφριά αλυσίδα-ενισχυτής της οδού σηματοδότησης των ενεργοποιημένων Β κυττάρων (NF-KB). Ωστόσο, ο ενεργοποιημένος από τον πολλαπλασιαστή υποδοχέας γάμμα (PPARr), η IFN-, η πρωτεΐνη όγκου p53 και ο πυρηνικός παράγοντας των ενεργοποιημένων Τ κυττάρων (NFAT) εμπλέκονται επίσης στη διαδικασία και παρέχουν αντιφλεγμονώδη προστασία στους νεφρούς [64,65]. Επιπλέον, το οξικό αναστέλλει επίσης τη σηματοδότηση της οξειδάσης της νικοτιναμιδικής αδενίνης δινουκλεοτιδικής φωσφορικής (NADPH)-2 (NOX-2)/ROS μέσω της εξασθένησης της δραστηριότητας HDAC στα Τ κύτταρα και της επαναφοράς της κεκλιμένης οξειδωτικής-αντιοξειδωτικής κλίμακας [66]. Ένα άλλο SCFA, το βουτυρικό, βρέθηκε επίσης ότι μεταβάλλει την έκφραση της κλαουδίνης-1 και την ανακατανομή της αποφρακτικής ζώνης-1 και της οκλουδίνης [67]. Αυτά τα τρία μόρια είναι απαραίτητα στοιχεία στη σύνθεση σφιχτού συνδέσμου. Επομένως, τα SCFA διατηρούν επίσης την ακεραιότητα του φραγμού του εντερικού τοιχώματος. Μέσω των GPCR, HDAC ή άλλων άγνωστων οδών, τα SCFA διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην αποφυγή τραυματισμού των νεφρών.