Μια σύνοψη για τη γήρανση - Θεωρίες, μηχανισμοί και μελλοντικές προοπτικές Μέρος 2

Παρακαλώ επικοινώνησεoscar.xiao@wecistanche.comΓια περισσότερες πληροφορίες

Λόγω του γεγονότος ότι τα μιτοχόνδρια είναι ο κύριος παραγωγός ROS σε κύτταρα θηλαστικών, το μιτοχονδριακό DNA (mtDNA) είναι επομένως ιδιαίτερα ευαίσθητο σε οξειδωτική βλάβη (Cui et al., 2011) και το κύριο προϊόν πουρίνης της οξειδωτικής βλάβης της βάσης του DNA είναι 7, {2}}διυδρο-8-οξο-2'-δεοξυγουανοσίνη(8-οξείδιο). Αυτό, κατά την αντιγραφή, μπορεί να προκαλέσει χαρακτηριστικές μετατροπές G: T σε σχετικά χαμηλή συχνότητα (Hanes et al, 2006), που οδηγεί σε μεταλλάξεις που οδηγούν σε ελαττωματικά στοιχεία της αλυσίδας μεταφοράς ηλεκτρονίων (ETC). Η επακόλουθη ενσωμάτωση αυτών στο ETC προκαλεί περαιτέρω αύξηση των ειδών ROS, οδηγώντας τελικά σε έναν «φαύλο κύκλο» παραγωγής ROS και μεταλλάξεων mtDNA, οδηγώντας τελικά σε επίπεδα κυτταρικής βλάβης ασύμβατα με τη ζωή (Alexeyev, 2009). Η μιτοχονδριακή συντήρηση είναι, επομένως, απαραίτητη για τη διατήρηση της κυτταρικής ομοιόστασης και η μειωμένη μιτοχονδριακή συντήρηση έχει περιγραφεί ως κοινό χαρακτηριστικό πολυάριθμων ανθρώπινων παθολογιών και γήρανσης (Artal-Sanz και Tavermarakis, 2009). Αν και αυτός ο μηχανισμός δεν είναι πλήρως κατανοητός, πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι η μιτοφαγία, ένας ειδικός και επιλεκτικός τύπος αυτοφαγίας που στοχεύει τα μιτοχόνδρια για αποικοδόμηση, αλληλεπιδρά με τη μιτοχονδριακή βιογένεση προκειμένου να ρυθμίσει το μιτοχονδριακό περιεχόμενο καθώς και τη μακροζωία στο C. elegans (Palikaras et al. ..2015).

Κάντε κλικ εδώ για να μάθετε περισσότερα

Ωστόσο, μία από τις πιο θεωρημένες πτυχές της βλάβης που προκαλείται από το ROS στο DNA και τη γήρανση είναι τα επίπεδα μεθυλίωσης του DNA. Αυτά ποικίλλουν ανάλογα με την ηλικία και συνήθως θεωρείται ότι η υπομεθυλίωση του DNA είναι μια τυπική πτυχή της διαδικασίας γήρανσης (Afanas'ev, 2014). Τα ROS είναι ενεργά ενδιάμεσα της μεθυλίωσης του DNA, καθώς και της τροποποίησης ιστόνης. Αυτά τα αντιδραστικά είδη οξυγόνου μπορεί να παίζουν ρόλο σε επιγενετικές διεργασίες (φυσιολογικές φαινοτυπικές παραλλαγές που προκαλούνται από εξωτερικούς ή περιβαλλοντικούς παράγοντες που ενεργοποιούν/απενεργοποιούν τα γονίδια) μέσω αντιδράσεων πυρηνόφιλης υποκατάστασης σε επίπεδο DNA.Αντιγηραντικό κιστανάκιΚατά συνέπεια, έχει προταθεί ότι η καλύτερη διατήρηση των επιπέδων μεθυλίωσης του DNA, ο βραδύτερος μεταβολισμός των κυττάρων και ο βελτιωμένος έλεγχος στη μετάδοση σήματος μέσω επιγενετικών μηχανισμών θα μπορούσαν να είναι βασικές διαδικασίες που εμπλέκονται στη μακροζωία του ανθρώπου. Με άλλα λόγια, η σηματοδότηση ROS σε γηρασμένα κύτταρα πιθανώς προκαλεί υπομεθυλίωση του DNA, αν και εξακολουθούν να υπάρχουν ανεπαρκή δεδομένα για να στηρίξουν μια τέτοια υπόθεση (Gentilini et al., 2013). Ωστόσο, υπάρχουν ορισμένα στοιχεία που υποστηρίζουν το ρόλο των ROS στη διαδικασία της γήρανσης, συγκεκριμένα, μελέτες για την επίδραση της ιονίζουσας ακτινοβολίας στα ζωντανά κύτταρα, διατροφικοί χειρισμοί και εργασίες που υπογραμμίζουν τη συμμετοχή ελεύθερων ριζών στην παθογένεση συγκεκριμένων ασθενειών (Harman, 1993).

Αυτοί οι γενετικοί δεσμοί μεταξύ γήρανσης και οξειδωτικής βλάβης έχουν περιγραφεί για ζώα στα οποία τα περισσότερα ώριμα κύτταρα είναι μεταμιτωτικά. Τέτοια κύτταρα μπορεί να είναι πιο ευαίσθητα στο

σωρευτική ζημιά των ROS λόγω αδυναμίας αντικατάστασής τους. Είναι ενδιαφέρον ότι έχει αποδειχθεί ότι αυτή η ευαισθησία σε ζημιές μπορεί να ποικίλλει πολύ στα θηλαστικά, ακόμη και σε εκείνα με τα ίδια μεγέθη (Montgomery et al., 2011). Τα πιο ευάλωτα όργανα σε αυτούς τους οργανισμούς είναι η καρδιά, ο εγκέφαλος και οι σκελετικοί μύες. Αυτό συμβαίνει επειδή πρόκειται για ιστούς πλούσιους σε ενέργεια και, στην περίπτωση του εγκεφάλου, η ευαισθησία σε βλάβη που προκαλείται από το ROS μπορεί να προέρχεται από την αφθονία των οξειδοαναγωγικών ενεργών ενώσεων (de Magalhaes, 2013). Αν και τα ROS συνήθως θεωρούνται επιβλαβείς ενώσεις, μελέτες έχουν επιβεβαιώσει ότι παίζουν σημαντικό ρόλο σε πολλαπλές κυτταρικές λειτουργίες (Miki and Funato, 2012; Ray et al, 2012; Sena and Chandel, 2012), όπως η ρύθμιση του ενεργοποιούμενου από μιτογόνο μονοπάτια σηματοδότησης πρωτεϊνικής κινάσης (MAPK) (Cuadrado and Nebreda, 2010) και ρυθμιστικών πρωτεϊνών σιδήρου-1 και-2 (IRP1 και IRP2, που εμπλέκονται στην ομοιόσταση του σιδήρου) επίπεδα έκφρασης (Recalcati et al., 2010) . Επιπλέον, απόρροια αυτής της αυστηρής άποψης των ROS ως επιβλαβών ενώσεων είναι ότι τα αντιοξειδωτικά πρέπει να περιορίσουν την επίδρασή τους στη γήρανση και τη γενική υγεία (Vina et al., 2016). Ωστόσο, πολλές μελέτες έχουν δείξει ότι αυτό δεν συμβαίνει πάντα (Fortmann et al., 2013; Grodstein et al., 2013; Higashida et al., 2011). Τα ROS, συμπεριλαμβανομένων των μιτοχονδρίων, δεν είναι απαραίτητα επιζήμια και, στην πραγματικότητα , έχουν αναφερθεί ορισμένα οφέλη για την υγεία, συμπεριλαμβανομένου του θετικού ρόλου στη διάρκεια ζωής υπό συνθήκες στρες (Lee et al., 2010). Ως εκ τούτου, τα χαμηλά επίπεδα αυτών μπορεί να προκαλέσουν μια προσαρμοστική απόκριση που τελικά οδηγεί στη γενική βελτίωση των συστημικών αμυντικών μηχανισμών, μια έννοια που ονομάζεται μιτοχονδριακή όρμηση ή μιτοχόρμηση (Kawagishi and Finkel, 2014; Ristow, 2014).

Το Cistanche μπορεί να αντιγηρανθεί

Κατά συνέπεια, η γήρανση μπορεί να είναι αποτέλεσμα της απορρύθμισης των οδών σηματοδότησης ROS και όχι των ίδιων των αντιδρώντων ειδών (de Magalhaes, 2013). Ωστόσο, αν ληφθούν υπόψη τα διαθέσιμα δεδομένα για μιτωτικά ή μεταμιτωτικά κύτταρα, τα στοιχεία για την άμεση σύνδεση μεταξύ ROS και γήρανσης εξακολουθούν να είναι αδύναμα, στην καλύτερη περίπτωση.

Ενώ επηρεάζει το DNA και τα λιπίδια (Εικ. 2), η οξειδωτική βλάβη στις πρωτεΐνες είναι μη αναστρέψιμη και ανεπανόρθωτη (Thanan et al., 2014) και πρέπει να αποικοδομηθεί από το πρωτεάσωμα. Το πρωτεάσωμα είναι ο πιο σημαντικός πρωτεολυτικός μηχανισμός στα ευκαρυωτικά κύτταρα, σε μεγάλο βαθμό υπεύθυνος για την απομάκρυνση των οξειδωμένων πρωτεϊνών και την πρόληψη της συσσώρευσής τους (Nystrom, 2005). Ωστόσο, έχει αποδειχθεί ότι η δραστηριότητα των πρωτεασωμάτων εξασθενεί κατά τη διάρκεια της γήρανσης, οδηγώντας στη συσσώρευση οξειδωτικών πρωτεϊνών, συσσωματωμάτων και λιποφουσκίνης, που ονομάζεται η χρωστική της ηλικίας.

Στην πραγματικότητα, η συσσωμάτωση πρωτεϊνών είναι το κοινό καθοριστικό χαρακτηριστικό σε σχέση με την ηλικία

νευροεκφυλιστικές ασθένειες, όπως το Πάρκινσον και το Αλτσχάιμερ (David, 2012). Σύμφωνα με αυτή την άποψη, η γήρανση είναι, λοιπόν, η αυξανόμενη κατάρρευση της ομοιόστασης των πρωτεϊνών και εξαρτάται από την αλληλεπίδραση μεταξύ των συστατικών του δικτύου πρωτεόστασης, τα οποία έχουν σημαντική συνέπεια στη μακροπρόθεσμη υγεία του κυττάρου (Douglas and Dillin, 2010). Αυτά τα δίκτυα πρωτεόστασης είναι ικανά να ρυθμίζουν τη σταθερή ροή της λανθασμένης αναδίπλωσης πρωτεΐνης, η οποία προκαλείται από τα εγγενώς επιρρεπή σε σφάλματα χαρακτηριστικά των μηχανισμών πρωτεϊνικής σύνθεσης και αποδόμησης. Ωστόσο, τέτοια δίκτυα υφίστανται επίσης επιδείνωση με την πάροδο του χρόνου, καθιστώντας έτσι τα κύτταρα πιο ευάλωτα στο τοξικό στρες που προκαλείται από πρωτεΐνες (Morimoto, 2004), τα κύτταρα είναι ικανά να

εξουδετερώνοντας τη συσσώρευση πρωτεϊνών της νόσου στα πρώιμα στάδια της ζωής τους μειώνοντας τη ροή πρωτεϊνών της νόσου μέσω αυξημένου ελέγχου αναδίπλωσης και αποδόμησης, μειωμένης πρωτεϊνικής σύνθεσης και ευνοϊκής επεξεργασίας πρωτεϊνών (Douglas and Dillin, 2010). Ωστόσο, αυτοί είναι εξαιρετικά περίπλοκοι μηχανισμοί (Hetz and Glimcher, 2011) και η ακριβής φύση τους παραμένει σε μεγάλο βαθμό άγνωστη (Jaroszet al., 2010). Έχουν γίνει προσπάθειες να αυξηθεί η έκφραση και η δραστηριότητα του πρωτεασώματος, γεγονός που οδηγεί σε 15-20 τοις εκατό αύξηση της μακροζωίας στα κυτταρικά μοντέλα. Ωστόσο, παρά ορισμένες πειστικές ενδείξεις ότι υπάρχει σχηματισμός πρωτεϊνικών συσσωματωμάτων σε ορισμένες ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία, δεν είναι σαφές εάν η συσσώρευση πρωτεΐνης προκαλεί γήρανση ή το αντίστροφο (Moronetti MazZeo et al., 2012).

Η κύρια λειτουργία του συστήματος πρωτεολυτικής αποδόμησης των κατεστραμμένων πρωτεϊνών στην πρόληψη της συσσώρευσης των πιο κατεστραμμένων πρωτεϊνών. Εάν η κατεστραμμένη πρωτεΐνη δεν αναγνωριστεί και αποικοδομηθεί μέσω πρωτεασωμικής δραστηριότητας, μπορεί να λάβει χώρα περαιτέρω οξείδωση, καθώς και ομοιοπολική διασύνδεση με άλλα πρωτεϊνικά υποπροϊόντα υπεροξείδωσης λιπιδίων, όπως 4-υδροξυ-2-trans-ονομαστική (HNE) (Friguet and Szweda. 1997) και μηλονοδιαλδεΰδη (MDA) (Voitkun and Zhitkovich, 1999), δύο άφθονα διλειτουργικά προϊόντα αλδεϋδικής οξείδωσης. Όταν δεν αποικοδομείται αρκετά γρήγορα και/ή όταν το κύτταρο εκτίθεται σε ακραίο οξειδωτικό στρες, υπάρχει αυξημένη πιθανότητα τα κύτταρα να φτάσουν σε διαφορετικό στάδιο. Σε αυτό το στάδιο, οι πρωτεΐνες δεν είναι πλέον αποικοδομήσιμες από το πρωτεάσωμα. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα το σχηματισμό πρωτεϊνικών συσσωματωμάτων, υδρόφοβων και αδιάλυτων στη φύση, που αναφέρονται ως «συσσωματώματα» (Amidi et al., 2007). Ο σχηματισμός συσσωματωμάτων μπορεί να προκληθεί θερμοδυναμικά από τα εκτεθειμένα υδρόφοβα υπολείμματά τους και τα παραπροϊόντα της υπεροξείδωσης των λιπιδίων (όπως το MDA ή το HNE) μπορούν να προκαλέσουν ομοιοπολική διασύνδεση (Jung et al., 2009) Η πρωτεασωμική δραστηριότητα μειώνεται στα γηρασμένα κύτταρα και Έχει αποδειχθεί ότι η πρωτεασωμική αναστολή σε νεαρά κύτταρα οδηγεί στον ενισχυμένο σχηματισμό (πολυβικιτινοποιημένων) πρωτεϊνικών συσσωματωμάτων (Powell et al., 2005). Είναι ενδιαφέρον ότι υπήρξαν ορισμένες ενδείξεις ότι οι υγιείς αιωνόβιοι εμφανίζουν επίπεδα τόσο πρωτεασωμικών δραστηριοτήτων όσο και οξειδωτικά τροποποιημένων πρωτεϊνών πανομοιότυπα με αυτά που βρίσκονται σε νεότερες ομάδες ελέγχου (Chondrogianni et al., 2000). Αυτές οι παρατηρήσεις οδήγησαν στην ιδέα της τεχνητής ενεργοποίησης του πρωτεασωμικού συστήματος ως στρατηγική αντιγήρανσης (Χονδρογιάννη και Γκόνος, 2008). Παρά το γεγονός ότι παρουσιάζουν αξιοσημείωτα αυξημένη πρωτεόλυση, με υψηλότερο κύκλο εργασιών κατεστραμμένων/τροποποιημένων πρωτεϊνών και ενισχυμένη ανάκτηση μετά από εξωτερικά εφαρμοζόμενο οξειδωτικό στρες, τέτοιες στρατηγικές απέχουν ακόμα πολύ από το να είναι εφικτές. Μόνο μερικές από τις μετα-μεταφραστικές τροποποιήσεις των ριβοσωμικών υπομονάδων που επηρεάζουν τις πρωτεασωμικές δραστηριότητες κατά τη διάρκεια της γήρανσης έχουν διερευνηθεί και πολλοί τομείς της ρύθμισης των πρωτεασωμάτων δεν έχουν διευκρινιστεί πλήρως, συμπεριλαμβανομένων των ειδικών ρυθμιστών και της μεταγραφικής ρύθμισης των οδών ενεργοποίησης πρωτεασώματος.

Ομοίως με την οξειδωτική βλάβη, η νιτροζωτική βλάβη - που προκαλείται από αντιδραστικά είδη αζώτου (RNS), όπως το μονοξείδιο του αζώτου - έχει προταθεί ότι συμβάλλει επίσης σε ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία, συγκεκριμένα, ηπατική στεάτωση και απόπτωση (Abdelmegeed et al., 2016), καθώς και λειτουργικές και δομικές αλλαγές στο καρδιαγγειακό σύστημα (Novella et al., 2013; Surikow et al., 2015). Επιπλέον, έχει επίσης συσχετιστεί με βλάβες στην ομοιόσταση του ύπνου (Rytkönen et al., 2010), ψυχολογικές διαταραχές (Maurya et al, 2016) και άνοια (Mangialasche et al, 2009). Ωστόσο, οι μηχανισμοί με τους οποίους το RNS μπορεί να αλληλεπιδράσει με κυτταρικά συστατικά, όπως το μιτοχόνδριο, είναι ακόμα ασαφείς, ιδιαίτερα in vivo (Zelickson et al.2013). Κατά συνέπεια, υπάρχει ανάγκη να κατανοήσουμε καλύτερα πώς σχηματίζονται αυτά τα είδη και τις διαδικασίες μέσω των οποίων επηρεάζουν τη μιτοχονδριακή και την κυτταρική λειτουργία.

Τα τελικά προϊόντα προηγμένης γλυκοζυλίωσης (AGEs) είναι μια σύνθετη και εξαιρετικά ετερογενής ομάδα ενώσεων ικανή να προκαλέσει κυτταρική οξειδωτική βλάβη. Σχηματίζονται όταν η αναγωγική ζάχαρη αντιδρά με μη ενζυματικό τρόπο με πρωτεΐνες, λιπίδια ή DNA (Εικ. 3), που ονομάζεται αντίδραση Maillard (Luevano-Contreras and Chapman-Novakofski, 2010). Αυτή η αντίδραση παίζει κρίσιμο ρόλο στη βιομηχανία τροφίμων, καθώς τα προϊόντα της προσθέτουν επιθυμητή γεύση και χρώμα στα τρόφιμα (Rufian-Henares and Pastoriza, 2016). In vivo, τα AGEs έχουν λάβει αυξανόμενη προσοχή λόγω του γεγονότος ότι έχουν συσχετιστεί με συγκεκριμένες χρόνιες ασθένειες, συγκεκριμένα, διαβήτη (Forbes et al.2004), καρδιαγγειακές παθολογίες (Bucala et al., 1994) και, πιο πρόσφατα, γνωστικές απομείωσης (West et al., 2014; Yaffe et al., 2011). Οι βιολογικές επιβλαβείς επιδράσεις τους μπορούν να αποδοθούν στις προοξειδωτικές, φλεγμονώδεις και χημικές τους δράσεις (Ahmed, 2005), οι οποίες ασκούνται από δύο διακριτούς μηχανισμούς. Το ένα είναι ανεξάρτητο από τον υποδοχέα, ενώ το άλλο περιλαμβάνει τον υποδοχέα για AGEs (RAGE) (Luevano-Contreras and Chapman-Novakofski, 2010) (Εικ.4). Η αλληλεπίδραση του RAGE και των AGEs οδηγεί τελικά σε έναν κύκλο θετικής ανάδρασης (Ishibashi et al., 2014; Lohwasser et al. 2006; Nakamura et al. 2009; Tanaka et al., 2000), αυξάνοντας την έκφραση RAGE. Επιπλέον, η αλληλεπίδραση AGEs-RAGE ενεργοποιεί την οξειδάση NADPH, η οποία ρυθμίζεται προς τα πάνω, αυξάνοντας έτσι το ενδοκυτταρικό οξειδωτικό στρες (Luevano-Contreras and Chapman-Novakofski, 2010). Παρά ορισμένες ενδιαφέρουσες εργασίες που περιγράφουν τη συσσώρευση AGEs σε ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία (Srikanth et al., 2011; West et al., 2014) και στους ηλικιωμένους (Peppa et al., 2008; Uribarriet al., 2007; Vlassara et al., al, 2009), δεν υπάρχει ακόμα αποδεδειγμένη άμεση σύνδεση μεταξύ αυτών και της γήρανσης.

Μια άλλη επικρατούσα θεωρία βλάβης ως αιτία της γήρανσης είναι αυτή της αστάθειας του γονιδιώματος, η οποία αναθεωρήθηκε διεξοδικά αλλού (Lopez-Otin et al., 2013). Τόσο η σταθερότητα όσο και η ακεραιότητα του DNA αμφισβητούνται σε συνεχή βάση από πολυάριθμους ενδογενείς και εξωγενείς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένων των σφαλμάτων αντιγραφής του DNA και των φυσικών,cistanche benefíciosχημικούς και βιολογικούς παράγοντες (Lopez-Otin et al., 2013). Οι οργανισμοί έχουν εξελίξει ένα πολύπλοκο σύστημα μηχανισμών επιδιόρθωσης του DNA που, στις περισσότερες περιπτώσεις, αντιμετωπίζουν αποτελεσματικά αυτές τις βλάβες που προκαλούνται στο DNA. Ωστόσο, εάν είναι ελαττωματικοί, αυτοί οι μηχανισμοί μπορεί να οδηγήσουν σε αστάθεια του γονιδιώματος και να προκαλέσουν σύνδρομα πρόωρης γήρανσης. Οι ελικάσες του DNA διαδραματίζουν ουσιαστικό ρόλο στη διατήρηση της γονιδιωματικής σταθερότητας και, στην πραγματικότητα, ένας αριθμός μεταλλάξεων στα γονίδια της ανθρώπινης ελικάσης έχει συνδεθεί με ασθένειες χρωμοσωμικής αστάθειας που χαρακτηρίζονται από ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία (Suhasini and Brosh, 2013), συμπεριλαμβανομένου του Xeroderma Pigmentosum. XP), το σύνδρομο Cockayne (CS) και το σύνδρομο Werner (WS) (Brosh, 2013· Fang Evandro et al, 2014). Τα πυρηνικά συμβάντα, συμπεριλαμβανομένης της επισκευής συζευγμένης μεταγραφής (TCR), της επιδιόρθωσης εκτομής νουκλεοτιδίων (NER) και, ίσως πιο οικεία στο ευρύτερο κοινό, η συντήρηση των τελομερών, πιστεύεται ότι επηρεάζονται μεμονωμένα από τα CS-A/CS-B, XP-B /XP-D, και WRN ελικάσες, αντίστοιχα (Uchiumi et al., 2015).

Οι περισσότεροι υποστηρικτές της θεωρίας της γονιδιωματικής αστάθειας της γήρανσης αναφέρονται στη βράχυνση των τελομερών (Kruk et al., 1995) (Εικ. 4). Τα τελομερή είναι οι επαναλαμβανόμενες αλληλουχίες DNA στα άκρα των γραμμικών χρωμοσωμάτων, τα οποία δεν μπορούν να αντιγραφούν πλήρως από τις DNA πολυμεράσες (Johnson et al., 1999). Κατά συνέπεια, τα τελομερή βραχύνονται με κάθε κυτταρική διαίρεση, εκτός εάν διατηρούνται από την τελομεράση, ένα ένζυμο ριβονουκλεοπρωτεΐνης (Εικ. 5). Ωστόσο, τα περισσότερα θηλαστικά στερούνται αυτό το ένζυμο και η εξάντληση των τελομερών είναι, στην πραγματικότητα, η ρίζα του αποκαλούμενου ορίου Hayflick, της μέγιστης πολλαπλασιαστικής ικανότητας ορισμένων τύπων in vitro-καλλιεργούμενων κυττάρων (Hayflick and Moorhead, 1961). Αυτό συμβαίνει λόγω της παρουσίας shelterin, ενός πολυπρωτεϊνικού συμπλέγματος που δεσμεύει τα τελομερή, λειτουργώντας ως φράγμα ενάντια στις πρωτεΐνες επιδιόρθωσης του DNA. Επιπλέον, η εισαγωγή της τελομεράσης σε φυσιολογικά ανθρώπινα κύτταρα έχει αποδώσει αθάνατες κυτταρικές σειρές (Bodnar et al., 1998; Stampfer and Garbe, 2015).

Αν και η παρουσία του shelterin μπορεί, με την πρώτη ματιά, να φαίνεται επιζήμια για το κύτταρο, τέτοιοι μηχανισμοί αποτρέπουν τις συγχωνεύσεις χρωμοσωμάτων (Meena et al., 2015). Παρά όλα αυτά τα φαινομενικά συντριπτικά στοιχεία για τη βράχυνση των τελομερών ως βασικό παράγοντα γήρανσης, πολλά έργα έχουν ρίξει μια σκιά αμφιβολίας πάνω σε αυτόν τον ισχυρισμό. Μελέτες τόσο σε διατομές όσο και σε διαμήκη δείγματα έχουν αποκαλύψει ότι, εάν ελέγχονται η κατάσταση της υγείας του δότη και οι συνθήκες βιοψίας, δεν μπορεί να προσδιοριστεί σημαντική συσχέτιση μεταξύ της ηλικίας του δότη και της αναπαραγόμενης διάρκειας ζωής των κυττάρων καλλιέργειας (Holliday, 2014). Επιπλέον, η διαδικασία πρόωρης γήρανσης των προγεροειδών ινοβλαστών (ενισχυμένα κύτταρα γήρανσης) έχει αποδειχθεί ότι μοιράζεται μόνο μέρος της in vitro διαδικασίας γήρανσης των φυσιολογικών ινοβλαστών (Toda et al, 1998), αν και πρόσφατη πειραματική εργασία έδειξε ότι η τελομεράση προσφέρει προστασία της επιταχυνόμενης γήρανσης σε βλαστοκύτταρα ειδικά για τη γενεαλογία του συνδρόμου Werner (Cheung et al.2014). Τέλος, αντίθετα με ό,τι αναμενόταν, τα CD28-Τ κύτταρα, τα οποία εμφανίζουν βραχύτερα τελομερή και σημαντικά μειωμένη πολλαπλασιαστική ικανότητα στην καλλιέργεια, συσσωρεύονται με την ηλικία (Effros, 1998). Ως εκ τούτου, η βράχυνση των τελομερών μπορεί να εμπλέκεται στη γήρανση, αλλά σίγουρα δεν είναι η μόνη αιτία της γήρανσης και ο μηχανισμός δράσης της, αν και φαινομενικά απλός κατ' αρχήν, παραμένει να είναι πλήρως κατανοητός.

Οι μεταλλάξεις και οι διαγραφές στο μιτοχονδριακό DNA (mtDNA) μπορεί επίσης να συμβάλλουν στη γήρανση.Εκχύλισμα Cistanche Anti RadiationΑυτός ο τύπος DNA είναι εξαιρετικά γονιδιακός και κωδικοποιεί πολλούς παράγοντες που είναι κρίσιμοι για την οξειδωτική φωσφορυλίωση. Ως εκ τούτου, μεταλλάξεις στο mtDNA - οι οποίες πιστεύεται ότι είναι δέκα φορές υψηλότερες από αυτές του πυρηνικού DNA (Jeppesen et al.201l) - προκαλούν ένα ευρύ φάσμα ανθρώπινων μιτοχονδριακών ασθενειών και έχουν εμπλακεί σε ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία και τη γήρανση (Park and Larsson , 2011), το οποίο ενισχύεται περαιτέρω από το οξειδωτικό μικροπεριβάλλον των μιτοχονδρίων και από την έλλειψη προστατευτικών ιστονών, που εμπλέκονται στους μηχανισμούς επιδιόρθωσης του πυρηνικού DNA (Pinto και Moraes, 2015). Η αιτιολογική απόδειξη του ρόλου της βλάβης του mtDNA στη γήρανση προέρχεται από μελέτες σε ποντίκια που έχουν ανεπάρκεια σε μιτοχονδριακή DNA πολυμεράση Υ. Αυτά τα μεταλλάγματα παρουσιάζουν πτυχές πρόωρης γήρανσης και μειωμένη διάρκεια ζωής (Vermulst et al., 2008). Στους ανθρώπους, οι διαγραφές πραγματοποιούνται μέσω Η κλωνική επέκταση των γεγονότων μεμονωμένης μετάλλαξης σε ηλικιωμένους εγκεφάλους έχει περιγραφεί (Williams et al.2013), με ενδιαφέροντα τρόπο, σε περιοχές του εγκεφάλου που είναι ιδιαίτερα ευαίσθητες σε οξειδωτική βλάβη (Pickrell et al., 2011). Ωστόσο, η επίπτωση των μεταλλάξεων του mtDNA στη γήρανση είναι αμφιλεγόμενη, λόγω της πολλαπλότητας των μιτοχονδριακών γονιδιωμάτων (Lopez-Otin et al, 2013). Αυτό σημαίνει ότι μεταλλαγμένα και άγριου τύπου γονιδιώματα μπορούν να συνυπάρχουν μέσα στο ίδιο κύτταρο, ένα φαινόμενο που ονομάζεται «ετεροπλασία» και, πρόσφατα, ο βαθμός ετεροπλασίας έχει προταθεί ως ένας απλός και μη επεμβατικός προγνωστικός παράγοντας νευρολογικών και κινητικών βλαβών που σχετίζονται με την ηλικία (Tranah et al., 2015). Παρά αυτή την πιθανή συνύπαρξη των mtDNA και ενός παγκοσμίως χαμηλού επιπέδου μεταλλάξεων mtDNA, οι αναλύσεις ενός κυττάρου έχουν αποκαλύψει ότι ένα φορτίο μεμονωμένων γηρασμένων κυττάρων γίνεται σημαντικό (Khrapko et al., 1999) και μπορεί τελικά να φτάσει σε μια κατάσταση ομοπλασίας, στην οποία κυριαρχεί ένα μεταλλαγμένο γονιδίωμα (Lopez-Otin et al., 2013). Αν και οι μηχανισμοί με τους οποίους η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία οδηγεί σε ασθένειες έχουν περιγραφεί (Ylikallio and Suomalainen. 2012). πώς οι μεταλλάξεις του mtDNA μπορούν να προκαλέσουν τη γήρανση δεν έχει πλήρως διευκρινιστεί (Pinto and Moraes, 2015). Ένας βασικός περιορισμός αυτής της θεωρίας είναι ότι το πώς μια εστιακή βλάβη της μιτοχονδριακής λειτουργίας μπορεί να εξαπλωθεί σε όλο τον ιστό παραμένει ανεξήγητο. Έτσι, είναι σαφές ότι απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για να αποσαφηνιστεί καλύτερα πώς οι μεταλλάξεις του mtDNA οδηγούν τελικά στη γήρανση.

(3) Συνδυασμένες θεωρίες

Μία από τις πρώτες προσπάθειες για την ανάπτυξη μιας ενοποιημένης θεωρίας για τη γήρανση πραγματοποιήθηκε από τον Strehler (1976) το 1976. Διατύπωσε τέσσερα αξιώματα: (1) η γήρανση είναι καθολική και,ανάπτυξη πέους cistancheΩς εκ τούτου, ένα φαινόμενο που σχετίζεται με τη γήρανση πρέπει να εμφανίζεται σε όλα τα άτομα ενός είδους, αν και σε διαφορετικούς βαθμούς· (2) η γήρανση πρέπει να είναι εγγενής: οι αιτίες πρέπει να είναι ενδογενείς και να μην εξαρτώνται από εξωγενείς παράγοντες· (3) η γήρανση είναι προοδευτική και πρέπει να εμφανίζεται σταδιακά σε όλη τη διάρκεια της ζωής και (4) η γήρανση πρέπει να είναι επιβλαβής, δηλαδή, ένα φαινόμενο που σχετίζεται με τη γήρανση θα θεωρείται μέρος της διαδικασίας γήρανσης μόνο εάν δεν έχει πλεονεκτήματα για το άτομο.

Σύντομα μετά, από αυτά τα αξιώματα, αναπτύχθηκε μια μεμβρανική υπόθεση γήρανσης (Zs.-Nagy, 1978), με βάση το γεγονός ότι οι κυτταρικές μεμβράνες γίνονται πιο άκαμπτες κατά τη διάρκεια της γήρανσης και ότι η μείωση της ενδοκυτταρικής περιεκτικότητας σε κάλιο θα μπορούσε να οδηγήσει σε ένα είδος «αναζωογόνηση». Με άλλα λόγια, η γήρανση σχετιζόταν με αλλαγές στην ικανότητα των κυττάρων να μεταφέρουν χημικές ουσίες, θερμότητα και ηλεκτρικές διεργασίες.

Στις αρχές της δεκαετίας του 1980, ο Cutler έθεσε τη δυσδιαφοροποιητική υπόθεση της γήρανσης και της μακροζωίας των θηλαστικών (Cutler, 1982), με βάση την αντίληψη ότι η υποκείμενη αιτία για τις περισσότερες από τις τεράστιες πολυπλοκότητες της διαδικασίας γήρανσης ήταν η απομάκρυνση των κυττάρων από τους σωστή κατάσταση διαφοροποίησης, καθώς τα διαφοροποιημένα κύτταρα ημερών είναι υπεύθυνα για την έναρξη μιας σειράς αλλαγών σε ολόκληρο τον οργανισμό και ότι το άθροισμα αυτών είναι η γήρανση (Taylor and Johnson, 2008). Αν και ορισμένες μελέτες πραγματοποιήθηκαν με την υποκείμενη υπόθεση της δυσδιαφοροποίησης της γήρανσης (Kator et al, 1985· Ono et al., 1985), αυτή η ιδέα έχει σε μεγάλο βαθμό εγκαταλειφθεί υπέρ ορισμένων από τις προηγούμενες περιγραφείσες απόψεις στο διαδικασία γήρανσης.

Πιο πρόσφατα, μια νέα ολοκληρωμένη θεωρία έχει προταθεί,cistanche herbaβασίζεται στην αντίληψη ότι η γήρανση δεν είναι θεμελιωδώς μια χημική διαδικασία, αλλά μάλλον ένας βιοφυσικός, ηλεκτρικής φύσης, μηχανισμός. Η θεωρία της γήρανσης της εξασθένισης του ηλεκτρισμού (De Loof et al., 2013) υποστηρίζει ότι, καθώς τα κύτταρα χάνουν σταδιακά την ικανότητά τους να παράγουν τη δική τους ηλεκτρική ενέργεια, οι βιοχημικές διεργασίες που έχουν προταθεί ως οδηγοί της γήρανσης μπαίνουν στο παιχνίδι, οδηγώντας τελικά στο θάνατο από γήρανση. Αν και σίγουρα εύλογη, αυτή η θεωρία στερείται δεδομένων που να υποστηρίζουν την υπόθεση. Ωστόσο, εγείρει μια ενδιαφέρουσα πτυχή στην έρευνα για τη γήρανση: οι επιστήμονες δεν πρέπει να περιορίζονται στις βιοχημικές και γενετικές αιτίες της γήρανσης. Όλες οι βιοφυσικές δραστηριότητες του ζωντανού κυττάρου πρέπει να λαμβάνονται υπόψη, δηλαδή η βιοηλεκτρική, ως πιθανή αιτία γήρανσης.

Ενώ έχουν προταθεί πολλαπλές θεωρίες γήρανσης, δεν υπάρχει συναίνεση επί του θέματος μέχρι σήμερα. Στην πραγματικότητα, πολλοί από τους προτεινόμενους μηχανισμούς φαίνεται ότι, με τον ένα ή τον άλλο τρόπο, αλληλεπιδρούν μεταξύ τους (Jin, 2010). Ως εκ τούτου, μια ολοκληρωμένη ανάλυση των ποσοτικών διαθέσιμων στοιχείων στα διαφορετικά επίπεδα βιολογικής ιεραρχίας είναι απαραίτητη για να κατανοήσουμε ουσιαστικά πώς λαμβάνει χώρα η διαδικασία γήρανσης. Έχουν γίνει πολλές προσπάθειες για την εύρεση συνεργιών και τον συνδυασμό διαφορετικών απόψεων και θεωριών για τη γήρανση (Barja, 2013; Bengtson et al., 1999; Gems, 2000; Miquel, 1991; Weinert and Timiras, 2003), αν και καμία δεν έχει καθιερωθεί ως επικρατεί λεπτομερής και περιεκτική άποψη για το τι είναι και, το πιο σημαντικό, πώς συμβαίνει η γήρανση. Ωστόσο, οι συνδυασμένες θεωρίες βλέπουν τη γήρανση ως μια εξαιρετικά δικτυωμένη διαδικασία σε επίπεδο συστημάτων, που ρυθμίζεται μέσω βρόχων ανάδρασης μεταξύ των επιπέδων βιολογικής οργάνωσης (Kriete et al., 2006) (Εικ. 6).

Αυτό το άρθρο προέρχεται από το χειρόγραφο του συγγραφέα Aging Res Rev. διαθέσιμο στο PMC 2018 7 Ιουνίου.