Μια ανασκόπηση των κοινών νευροεκφυλιστικών διαταραχών: Τρέχουσες θεραπευτικές προσεγγίσεις και ο πιθανός ρόλος των νανοθεραπευτικών Μέρος 2

3.1.2. Αναστολείς χολινεστεράσης

Επί του παρόντος, οι αναστολείς χολινεστεράσης είναι τα φάρμακα πρώτης γραμμής που χορηγούνται για την AD. Η δονεπεζίλη, η ριβαστιγμίνη και η γκαλανταμίνη είναι οι τρεις κύριοι αναστολείς της χολινεστεράσης που χρησιμοποιούνται κλινικά.

Τα τελευταία χρόνια, ο αριθμός των ασθενών με AD (νόσος Alzheimer) συνέχισε να αυξάνεται και αυτή η ασθένεια έχει μεγάλο αντίκτυπο στη ζωή των ασθενών. Εκτός από την πιο εμφανή γνωστική έκπτωση και τον πνευματικό εκφυλισμό, η απώλεια μνήμης είναι επίσης το πιο ανησυχητικό πρόβλημα για τους ασθενείς. Ως εκ τούτου, η σχέση μεταξύ της θεραπείας της AD και της μνήμης έχει λάβει ευρεία προσοχή.

Αρχικά, ας ρίξουμε μια ματιά στο γιατί η μνήμη των ασθενών με AD μειώνεται. Η ΝΑ είναι μια σταδιακά μεταβαλλόμενη εγκεφαλική διαταραχή, ένας από τους σημαντικότερους λόγους της οποίας είναι η νευρωνική αποσύνθεση. Καθώς η νόσος επιδεινώνεται σταδιακά, οι νευρώνες στον εγκέφαλο πεθαίνουν σιγά σιγά, με αποτέλεσμα τη μείωση της ακρίβειας και της ταχύτητας μετάδοσης του σήματος, και ως εκ τούτου, θα επηρεαστεί και η μνήμη του ασθενούς. Ωστόσο, η σχέση μεταξύ θεραπείας AD και μνήμης μας φέρνει επίσης ελπίδα. Αν και δεν μπορούμε να θεραπεύσουμε άμεσα την AD με φάρμακα, μπορούμε να ανακουφίσουμε τα συμπτώματά της μέσω φαρμάκων και θεραπειών. Για παράδειγμα, οι τρέχουσες φαρμακευτικές θεραπείες είναι πολύ προηγμένες και ορισμένα φάρμακα μπορούν να βελτιώσουν αποτελεσματικά τις γνωστικές ικανότητες, τα συναισθήματα και τις ικανότητες σκέψης των ασθενών, ακόμη και να διεγείρουν την ανάπτυξη των νευρώνων.

Εκτός από τη φαρμακευτική θεραπεία, ορισμένες μη φαρμακευτικές θεραπείες είναι αποτελεσματικές. Για παράδειγμα, μέσω της γνωσιακής συμπεριφορικής θεραπείας (CBT) και της συμπεριφορικής θεραπείας (BT), μπορούμε να προσαρμόσουμε τις συμπεριφορικές συνήθειες και τις γνωστικές συμπεριφορές των ασθενών, όπως η καθιέρωση ενός τακτικού προγράμματος δραστηριοτήτων που είναι ευεργετικό για τη σωματική υγεία και η χρήση παιχνιδιών και γνωστικών ασκήσεων για την τόνωση της εγκεφάλου και βελτίωση της μνήμης.

Επιπλέον, ορισμένες μελέτες έχουν δείξει επίσης ότι η διατροφή και η άσκηση μπορούν επίσης να παίξουν ρόλο στη θεραπεία της AD. Ορισμένες τροφές πλούσιες σε αντιοξειδωτικά, όπως τα βατόμουρα και οι ξηροί καρποί, έχει βρεθεί ότι αντιστέκονται σε βλάβες στα νευρικά κύτταρα. Η σωστή σωματική άσκηση μπορεί επίσης να διεγείρει την ανάπτυξη των νευρώνων και να αυξήσει τον μεταβολικό ρυθμό του σώματος.

Συνοπτικά, η σχέση μεταξύ της θεραπείας της AD και της μνήμης είναι συμπληρωματική. Εκτός από την άμεση επικουρική θεραπεία, ορισμένες μη φαρμακευτικές προσεγγίσεις μπορούν επίσης να διαδραματίσουν θετικό ρόλο. Παρόλο που η ΝΑ έχει μεγάλο αντίκτυπο στη ζωή των ασθενών, θα πρέπει να διατηρήσουμε μια αισιόδοξη στάση, να παρέχουμε στους ασθενείς περισσότερη φροντίδα και υποστήριξη, να τους βοηθάμε να ξαναχτίσουν και να διατηρήσουν τη μνήμη τους και να βελτιώσουν την ποιότητα ζωής τους. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη. Το Cistanche μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη επειδή το Cistanche έχει αντιοξειδωτικά, αντιφλεγμονώδη και αντιγηραντικά αποτελέσματα, τα οποία μπορούν να βοηθήσουν στη μείωση της οξείδωσης και των φλεγμονωδών αντιδράσεων στον εγκέφαλο, προστατεύοντας έτσι την υγεία του νευρικού συστήματος. Επιπλέον, το Cistanche μπορεί επίσης να προωθήσει την ανάπτυξη και την επισκευή των νευρικών κυττάρων, ενισχύοντας έτσι τη συνδεσιμότητα και τη λειτουργία των νευρωνικών δικτύων. Αυτά τα αποτελέσματα μπορούν να βοηθήσουν στη βελτίωση της μνήμης, της ικανότητας μάθησης και της ταχύτητας σκέψης και μπορούν επίσης να αποτρέψουν την εμφάνιση γνωστικής δυσλειτουργίας και νευροεκφυλιστικών ασθενειών.

Κάντε κλικ στο Μάθετε τρόπους για να βελτιώσετε τη λειτουργία του εγκεφάλου

Στην AD, υπάρχει μια σχετιζόμενη απώλεια χολινεργικών νευρώνων και ύφεση στην ποσότητα της ακετυλοχολίνης στις φλοιώδεις περιοχές του εγκεφάλου. Πολλαπλές μελέτες έχουν αποκαλύψει ότι η αυξημένη παροχή ακετυλοχολίνης σε ασθενείς με άνοια βοήθησε στη μείωση της γνωστικής έκπτωσης. Οι αναστολείς της χολινεστεράσης περιορίζουν την αποικοδόμηση της ακετυλοχολίνης και ο ασθενής επωφελείται από την αυξημένη χολινεργική δραστηριότητα [55].

Η τακρίνη ήταν ο πρώτος αναστολέας εστεράσης χολίνης που εγκρίθηκε το 1993 από τον FDA, αλλά διακόπηκε αργότερα λόγω της σχετιζόμενης ηπατοτοξικότητάς του. Το Donepezil χρησιμοποιείται για ήπια έως μέτρια ΝΑ και χορηγείται ως από του στόματος δισκία των 5 ή 10 mg/ημέρα. Πιο πρόσφατα, εγκρίθηκαν υψηλότερες δόσεις δονεπεζίλης (23 mg/ημέρα), μόνης ή σε συνδυασμό με μεμαντίνη για μέτρια έως σοβαρή βαρύτητα ασθενείς.

Μια άλλη ακετυλοχολινεστεράση που αναστέλλεται για ήπια έως μέτρια ΝΑ είναι η rivastigmine. Σε αντίθεση με άλλους αναστολείς χολινεστεράσης, η ριβαστιγμίνη είναι διαθέσιμη ως διαδερμικό έμπλαστρο και αναστέλλει τόσο τα ένζυμα της ακετυλοχολινεστεράσης όσο και της βουτυρυλοχολινεστεράσης. Η γαλανταμίνη, η επόμενη κατηγορία αναστολέων χολινεστεράσης, εγκρίθηκε για ήπια έως μέτρια ΝΑ σε εύρος δόσης 16-24 mg/ημέρα.

Εκτός από την ανασταλτική του δράση στη δραστηριότητα της χολινεστεράσης, παράγει επίσης αλλοστερική ρύθμιση των νικοτινχολινεργικών υποδοχέων [56]. Αν και έχουν αναπτυχθεί πολλά φάρμακα για την AD, οι αναστολείς χολινεστεράσης παραμένουν η μόνη διαθέσιμη επιλογή στους ασθενείς. Το πρόσφατα εγκεκριμένο φάρμακο aducanumab είναι αμφιλεγόμενο ως προς την αποτελεσματικότητά του και υπερβολικό στην τιμολόγηση.

Ωστόσο, οι αναστολείς της χολινεστεράσης παρουσιάζουν περιορισμένη αποτελεσματικότητα. Επιτυγχάνουν μια μέτρια βελτίωση στη γνωστική ικανότητα των ασθενών και χαρακτηρίζονται ως επιλογές συμπτωματικής θεραπείας αντί να αλλάζουν την παθολογία [57].

Επιπλέον, υπάρχουν ερωτήματα σχετικά με το εάν τα τρέχοντα φάρμακα μπορούν να διασχίσουν αποτελεσματικά τις ασήμαντες δόσεις BBB για να προκαλέσουν τα επιθυμητά φαρμακολογικά αποτελέσματα.

3.1.3. Ρυθμιστές γλουταμικού

Το γλουταμινικό είναι ο κύριος διεγερτικός νευροδιαβιβαστής στον εγκέφαλο. Μέσω της υπερβολικής ενεργοποίησης σε μετασυναπτικούς νευρώνες όπως οι υποδοχείς NMDA, τα γλουταμικά προκαλούν νευρωνική βλάβη, οδηγώντας σε νευροεκφυλισμό.

Ωστόσο, η πλήρης αναστολή των υποδοχέων NMDA είχε ως αποτέλεσμα σοβαρές παρενέργειες. Κατά συνέπεια, αναπτύχθηκε το memantine, ένας μη ανταγωνιστικός ανταγωνιστής του υποδοχέα NMDA, ο οποίος παρέχει παθολογικά οφέλη με την ενεργοποίηση του υποδοχέα NMDA και επίσης προστατεύει τους ασθενείς από ανασταλτικές επιδράσεις λόγω υπερενεργοποίησης [58].

Το Memantine εγκρίθηκε το 2003 για ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή AD σε δόση 5–20 mg/ημέρα. Η μονοθεραπεία με μεμαντίνη ωφέλησε ασθενείς με AD με βελτιωμένη γνωστική ικανότητα έναντι ενός εικονικού φαρμάκου.

Σε συνδυασμό με αναστολείς ακετυλοχολινεστεράσης, οι κλινικές δοκιμές έδειξαν βελτιωμένη αποτελεσματικότητα για ένα έτος σε σχέση με τη μονοθεραπεία [59,60]. Ωστόσο, αυτή η κατηγορία φαρμάκων επίσης αποτυγχάνει να αντιμετωπίσει την παθολογία της AD και χρησιμοποιείται κυρίως για την ανακούφιση των συμπτωμάτων.

3.2. Θεραπευτικές Προσεγγίσεις για Π.Δ

Αν και η ΠΔ είναι η δεύτερη πιο συχνή ΝΔ, υπάρχει έλλειψη αποτελεσματικής θεραπείας που μεταβάλλει ιδιαίτερα την παθοφυσιολογία της νόσου. Αντίθετα, ορισμένες επιλογές αντιμετωπίζουν τα συμπτώματα που σχετίζονται με την κίνηση και τα μη κινητικά συμπτώματα ξεχωριστά για συμπτωματική ανακούφιση στους ασθενείς.

Η κύρια προσέγγιση στη διαχείριση της PD είναι η αναπλήρωση των μειωμένων επιπέδων ντοπαμίνης στην περιοχή της μέλαινας ουσίας του εγκεφάλου. Έχουν τεθεί σε εφαρμογή πολυάριθμες προσεγγίσεις που στοχεύουν στην αναπλήρωση των επιπέδων ντοπαμίνης.

Η πιο κοινή θεραπεία είναι ο συνδυασμός λεβοντόπα και καρβιντόπα. Η λεβοντόπα είναι ένας άμεσος πρόδρομος της ντοπαμίνης που βοηθά στην αποκατάσταση των κινητικών λειτουργιών που προκύπτουν από την απώλεια της ντοπαμίνης. Η καρβιντόπα συνδυάζεται με λεβοντόπα για να αναστείλει την περιφερειακή διάσπαση της λεβοντόπα πριν φτάσει στον εγκέφαλο.

Επιπλέον, η εντακαπόνη και η τολκαπόνη χρησιμοποιούνται επίσης για την πρόληψη της μεθυλίωσης της λεβοντόπα μέσω της κατεχολ-Ο-μεθυλ τρανσφεράσης (COMT), αποτρέποντας έτσι τη λεβοντόπαλο μέσω μεθυλίωσης.

Οι ντοπαμινεργικοί αγωνιστές όπως η υδροχλωρική απομορφίνη, η περγολίδη, η υδροχλωρική πραμιπεξολοδιϋδροχλωρική, η υδροχλωρική ροπινιρόλη και η ροτιγοτίνη, που παράγουν το ίδιο αποτέλεσμα με την ντοπαμίνη, είναι επίσης διαθέσιμοι για τη θεραπεία της PD. Οι αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης είναι η επόμενη κατηγορία φαρμάκων που διατίθενται. Αναστέλλουν την οξειδωτική απαμίνωση της ντοπαμίνης στον εγκέφαλο και εμποδίζουν την απώλεια ντοπαμίνης.

Η σελεγιλίνη και η ρασαγιλίνη είναι δύο παραδείγματα αναστολέων της μονοαμινοξειδάσης [39]. Η PD σχετίζεται με μείζονα μη κινητικά συμπτώματα (MNMS), όπως όλα τα ΝΔ, συμπεριλαμβανομένης της κατάθλιψης, της ψύχωσης, των διαταραχών ύπνου, της δυσκοιλιότητας, της άνοιας και του οσφρητικού ελλείμματος, και αντιμετωπίζονται συμπτωματικά [61 ].

Η ριβαστιγμίνη, η δονεπεζίλη και η γκαλανταμίνη συνταγογραφούνται για την ανακούφιση των συμπτωμάτων που σχετίζονται με την άνοια. Η κλοζαπίνη, η κουετιαπίνη και η πιμαβανσερίνη είναι εγκεκριμένα φάρμακα για τη θεραπεία των συμπτωμάτων που σχετίζονται με την ψύχωση. Η χρήση της μελατονίνης κλοναζεπάμης προτείνεται για συμπτώματα που σχετίζονται με τον ύπνο [62].

3.3. Θεραπευτικές Προσεγγίσεις για ALS

Το ALS είναι μια νόσος των κινητικών νευρώνων που εκδηλώνει τα συμπτώματα της μετωπιο κροταφικής άνοιας, τις αλλαγές συμπεριφοράς και τη γνωστική έκπτωση με την εξέλιξη της νόσου.

Οι ασθενείς με ALS υποκύπτουν σε αναπνευστική ανεπάρκεια και θάνατο εντός τριών έως πέντε ετών από την εμφάνιση των συμπτωμάτων [63]. Υπάρχουν δύο εγκεκριμένα φάρμακα για ασθενείς με ALS, δηλαδή η ριλουζόλη και η εδαραβόνη. Η ριλουζόλη, ένας ανταγωνιστής του γλουταμινικού υποδοχέα, εγκρίθηκε το 1995 ως από του στόματος δισκίο με δόση 100 mg/ημέρα.

Κλινικές δοκιμές έχουν δείξει ότι η χρήση της ριλουζόλης παρατείνει τη ζωή των ασθενών με ALS κατά 3 έως 4 μήνες σε σύγκριση με μια ομάδα εικονικού φαρμάκου.

Το Edaravone, ένας καθαριστής ελεύθερων ριζών, εγκρίθηκε πρόσφατα το 2017 ως ενδοφλέβια έγχυση με δόση 60 mg/ημέρα και βοηθά στην καθυστέρηση της εξέλιξης της νόσου [64]. Εκτός από αυτά τα φάρμακα, οι ασθενείς λαμβάνουν συμπτωματική θεραπεία για τη βελτίωση της ποιότητας ζωής τους. Δεν υπάρχουν προς το παρόν διαθέσιμες συγκεκριμένες θεραπείες τροποποίησης της νόσου.

4. Προκλήσεις της παράδοσης εγκεφάλου-ναρκωτικών

Η τρέχουσα θεραπεία για τη διαχείριση των ΝΔ έχει βοηθήσει στον έλεγχο της εξέλιξης της νόσου παρά στην εξάλειψη των βασικών αιτιών. Το πρόβλημα του νευροεκφυλισμού βρίσκεται πίσω από το BBB, και εκεί είναι που οι περισσότερες από αυτές τις συνθέσεις αποτυγχάνουν.

Η αδυναμία μεταφοράς επαρκών δόσεων στον εγκέφαλο περιορίζει την επιτυχή παρέμβαση των ΝΔ. Η προηγμένη φύση του BBB, σε συνδυασμό με την κακή διαπερατή ισχύ των περισσότερων, αν όχι όλων των φαρμάκων, ευθύνεται για την έλλειψη κατάλληλων επιλογών θεραπείας για τις ΝΔ.

4.1. Ο φραγμός αίματος-εγκεφάλου (BBB)

Το BBB έχει περιγραφεί ως φράγμα διάχυσης που εμποδίζει τις ουσίες στο αίμα να εισέλθουν στον εγκέφαλο, επιτρέποντας τη διατήρηση της ομοιόστασης και την κανονική λειτουργία του εγκεφάλου [65].

Διαφορετικά κύτταρα στον εγκέφαλο (μικροαγγειακά ενδοθηλιακά κύτταρα του εγκεφάλου, σφιχτές συνδέσεις, νευρώνες, αστροκύτταρα και βασικές μεμβράνες) συγχωνεύονται για να δημιουργήσουν ένα σωματικά σφιχτό εγκεφαλικό τριχοειδές στο BBB [66]. Η απουσία διαφραγμάτων εντός των τριχοειδών ενδοθηλιακών κυττάρων του εγκεφάλου περιορίζει τη διάχυση μικρών μορίων και πρωτεϊνών [67,68].

Τα ενδοθηλιακά κύτταρα συνδέονται περαιτέρω με έναν συνεχή φραγμό μέσω ενδο-ενδοθηλιακών συνδέσεων, περιορίζοντας τη μεταφορά υδατοδιαλυτών ουσιών [69,70]. Επιπλέον, τα ενδοθηλιακά κύτταρα περιβάλλονται από το βασικό έλασμα, τα αστροκύτταρα και τα περικύτταρα, περιορίζοντας την πρόσβαση στα μόρια του φαρμάκου από το αίμα στον εγκέφαλο [71].

Η ισχύς αυτού του φραγμού συμπληρώνεται από μεταφορείς εκροής που βρίσκονται στο τριχοειδές αγγείο του εγκεφάλου και αυτοί οι μεταφορείς επιστρέφουν ουσίες που εισέρχονται στον εγκέφαλο πίσω στην κυκλοφορία του αίματος [72]. Επιπλέον, η λειτουργία διαπερατότητας του BBB ρυθμίζεται περαιτέρω από συνδέσεις διαδικτύου-ενδοθηλίου, οι οποίες είναι σύμπλοκα πρωτεϊνών που περιλαμβάνουν σφιχτές συνδέσεις, συνδέσεις κενού και συνδέσμους προσκόλλησης [65,73].

Τα μόρια που διασχίζουν το BBB είτε περνούν μέσω της παρακυτταρικής ή διακυτταρικής οδού [73]. Οι φυσικοχημικές ιδιότητες των ενώσεων που επιτρέπουν τη μεταφορά τους μέσω του BBB περιλαμβάνουν το μέγεθος, το μοριακό βάρος, την επιφανειακή δραστηριότητα, τη διαλυτότητα στα λιπίδια και το φορτίο [74,75].

Μερικά μικρά μόρια (όπως η αιθανόλη, το διοξείδιο του άνθρακα και τα βαρβιτουρικά) διασχίζουν ελεύθερα το BBB μέσω παθητικής διάχυσης [76,77]. Μηχανισμοί μεταφοράς με τη μεσολάβηση των υποδοχέων, συμπεριλαμβανομένου του μεταφορέα ινσουλίνης, του υποδοχέα τρανσφερίνης και του μεταφορέα γλυκόζης-1 (GLUT{ {4}}) [78] βοηθούν επίσης τη μεταφορά υδρόφιλων μορίων όπως πεπτίδια και πρωτεΐνες [76].

Επιπλέον, ορισμένες παθολογικές καταστάσεις είναι γνωστό ότι διαταράσσουν τη στεγανότητα του BBB, επιτρέποντας τη διαρροή ουσιών στον εγκέφαλο [79-82]. Τέλος, η χρήση εξειδικευμένων φορέων φαρμάκων όπως τα νανοσωματίδια μπορεί να ενισχύσει τη μεταφορά φορτίου μέσω του BBB. Μερικές από αυτές τις περιπτώσεις συζητούνται παρακάτω.

4.2. Φαρμακοκινητικές αρχές και οι επιδράσεις τους στην παροχή φαρμάκου στον εγκέφαλο

Η αποτελεσματικότητα των συστηματικά χορηγούμενων φαρμάκων καθορίζεται κυρίως από τα φαρμακοκινητικά τους χαρακτηριστικά [83]. Από το σημείο της χορήγησης στο σημείο στόχο (σε αυτήν την περίπτωση, τον εγκέφαλο) είναι ένα οδυνηρό ταξίδι που, στις περισσότερες περιπτώσεις, δεν ευνοεί τα θεραπευτικά μόρια.

Το πρώτο σημείο προσοχής είναι η παρουσία διαφόρων πρωτεϊνών πλάσματος που είναι ενσωματωμένες μέσα. Ορισμένα φάρμακα συνδέονται σε μεγάλο βαθμό με αυτές τις πρωτεΐνες, περιορίζοντας έτσι την ποσότητα του φαρμάκου που είναι διαθέσιμη στην κυκλοφορία, μειώνοντας τελικά το ελεύθερο φάρμακο που είναι διαθέσιμο για μεταφορά στον εγκέφαλο [84].

Επιπλέον, ορισμένα φάρμακα αποβάλλονται από τα κύρια όργανα κάθαρσης με σημαντικό ρυθμό, αφήνοντας μόνο μερικά μέσα στην κυκλοφορία του αίματος. Επιπλέον, η αλληλεπίδραση μεταξύ του φαρμάκου και των κυττάρων-στόχων περιορίζει την έκταση της απορρόφησης του φαρμάκου.

Πιο συγκεκριμένα, τα μόρια του φαρμάκου μπορούν να επηρεάσουν τα κύτταρα που οδηγούν στον αποκλεισμό των καναλιών, ένα δυναμικό αλλαγής της μεμβράνης ή ακόμα και σε μια αλλαγή στη διαμόρφωση των κυττάρων. Αυτό το παροδικό αποτέλεσμα μπορεί να περιορίσει τη συμπεριφορά του κυττάρου προς το χορηγούμενο μόριο φαρμάκου και την απορρόφησή του [85]. Γενικά, τα μικρά λιπόφιλα μόρια φαρμάκου είναι κατάλληλα για χορήγηση στον εγκέφαλο [86].

5. Τα νανοσωματίδια και η χρήση τους σε ND

Οι περιορισμοί που προκαλούνται από το BBB και τα μειονεκτήματα των τρεχουσών θεραπειών, που αναφέρθηκαν παραπάνω, έχουν οδηγήσει στην ανικανοποίητη ανάγκη για νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις για τη θεραπεία των ΝΔ [87].

Από τις προσεγγίσεις που χρησιμοποιήθηκαν, η νανοτεχνολογία έχει αναδειχθεί ως μια ασφαλής και πολλά υποσχόμενη πλατφόρμα για στοχευμένη παράδοση φαρμάκων/γονιδίων στο ΚΝΣ [88,89]. Αυτή η τεχνολογία χρησιμοποιεί υλικά σε νανοκλίμακα, συνήθως από 1-1000 nm, και μπορεί να αλληλεπιδράσει με βιολογικά συστήματα σε μοριακό επίπεδο [90].

Μια ποικιλία υλικών όπως φυσικά πολυμερή (πρωτεΐνες και πολυσακχαρίτες), συνθετικά πολυμερή (PLGA καιPCL) και ανόργανα υλικά (χρυσός, άργυρος και δημήτριο) έχουν χρησιμοποιηθεί για τη σύνθεση σωματιδίων.

Οι νανοφορείς έχουν αποδειχθεί ότι είναι πολύ κατάλληλοι φορείς φαρμάκων/γονιδίων για τον εγκέφαλο [91]. Τα χαρακτηριστικά των νανοφορέων που τους καθιστούν μια πολλά υποσχόμενη πλατφόρμα για τη διαχείριση και τη θεραπεία των ΝΔ περιλαμβάνουν υψηλή ικανότητα φόρτωσης φαρμάκου, χαμηλή συστημική τοξικότητα, βελτιωμένη διαπερατότητα φαρμάκων και καλή φυσική και χημική σταθερότητα [88].

Νανοσωματίδια με διαφορετικά μεγέθη, ιδιότητες και λειτουργίες έχουν αναπτυχθεί για τη χορήγηση φαρμάκων στον εγκέφαλο. Οι μορφές τους παρέχονται στο Σχήμα 2. Ωστόσο, η διείσδυσή τους μέσω του BBB εξαρτάται από το μέγεθος, τη χημεία της επιφάνειας, τον τύπο και την πολικότητα των νανοφορέων [92]. Επιπλέον, η επιφανειακή επίστρωση με πολυσορβικό μπορεί να βοηθήσει στην αποφυγή συστημάτων διαμεμβρανικής εκροής όπως οι αντλίες P-γλυκοπρωτεΐνης [92].

Τα λιποσωμικά και τα πολυμερή νανοσωματίδια έχουν γίνει τα πλέον αξιοποιήσιμα για στοχευμένη παροχή εγκεφάλου λόγω της ευκολίας επιφανειακής τροποποίησης με συνδέτες και πεπτίδια που διεισδύουν στα κύτταρα (CPPs) [78,93-96].

Εικόνα 2. Τύποι νανοσωματιδίων που χρησιμοποιούνται πιο συχνά για τη διαχείριση νευροεκφυλιστικών διαταραχών. SLN-στερεό λιπιδικό νανοσωματίδιο; Νανοσωματίδιο AuNP-χρυσού, νανοσωματίδιο AgNP-αργύρου, νανοσωματίδιο CeO2 NP-οξείδιο του δημητρίου.

Εδώ, συζητάμε τα νανοσωματίδια που μελετώνται πιο συχνά για τη διαχείριση των ND.

5.1. Ανόργανα Νανοσωματίδια

Τα μεταλλικά νανοσωματίδια έχουν κερδίσει μεγάλο ενδιαφέρον λόγω της ικανότητάς τους να διασχίζουν εύκολα το BBB και να συσσωρεύονται στον εγκέφαλο [97,98]. Οι διάφορες ιδιότητές τους, όπως το μέγεθος, οι επιφανειακές τροποποιήσεις και η σταθερότητα, μπορούν εύκολα να διαμορφωθούν για αποτελεσματική στόχευση του εγκεφάλου [98].

Για παράδειγμα, τα μεταλλικά νανοσωματίδια συχνά λειτουργούν με διάφορους συνδέτες που στοχεύουν τον εγκέφαλο, όπως αντισώματα, πρωτεΐνες και μικρά μόρια (π.χ. μαννόζη) για ενισχυμένη παροχή φαρμάκου στο ΚΝΣ.

Αυτά τα νανοσωματίδια είναι επίσης ευρέως γνωστά για τις θεραπευτικές και απεικονιστικές εφαρμογές τους [99,100]. Μεταξύ των διαφόρων μεταλλικών νανοσωματιδίων, τα νανοσωματίδια χρυσού, αργύρου και δημητρίου έχουν γίνει τα πιο αξιοποιήσιμα για την παροχή στο ΚΝΣ [97] και θα συζητηθούν εδώ.

Τα νανοσωματίδια χρυσού (AuNPs) έχουν χρησιμοποιηθεί εκτενώς στην απεικόνιση και στόχευση του ΚΝΣ [101]. Ο πυρήνας τους έχει πλασμονικές ιδιότητες (δηλαδή, την ικανότητα να αλληλεπιδρά με την ηλεκτρομαγνητική ακτινοβολία λόγω της παρουσίας ελεύθερων ηλεκτρονίων), καθιστώντας τα ιδανικά για εφαρμογές απεικόνισης χρησιμοποιώντας μικρο-CT σάρωση ή ακτίνες Χ. Τα AuNP είναι ανώτερα στην απορρόφηση και τη μείωση των ακτίνων Χ καλύτερα από τα συμβατικά σκιαγραφικά, γεγονός που επιτρέπει υψηλότερη αντίθεση και ακριβή απεικόνιση των νανοσωματιδίων [100].

Σε μια πρόσφατη μελέτη, η δισοθειοκυανική ροδαμίνη (RITC) και η πολυ-L-λυσίνη (PLL) συμπλοκοποιήθηκαν με AuNP 40 nm. Αυτές οι τροποποιήσεις αύξησαν την πρόσληψη νανοσωματιδίων σε ανθρώπινα μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα (hMSC).

Αυτό το επισημασμένο με χρυσό hMSC εγχύθηκε απευθείας σε εγκεφάλους αρουραίων και μπορούσε να οπτικοποιηθεί 30 λεπτά μετά την ένεση χρησιμοποιώντας τη μικρο-CT [102]. Σε συνδυασμό με την κυτταρική παρακολούθηση και οπτικοποίηση, τα AuNPs έχουν δείξει μεγάλες δυνατότητες στόχευσης και αποικοδόμησης συσσωματωμάτων αμυλοειδούς υπό συνθήκες in vitro [103]. Η απολιποπρωτεΐνη Ε3 (ApoE3) συζευγμένη με τον πυρήνα των AuNPs, προώθησε την αλληλεπίδρασή τους με τα συσσωματώματα αμυλοειδούς και αύξησε τη διείσδυση στον εγκέφαλο.

Η κουρκουμίνη χρησιμοποιήθηκε ως ανιχνευτής για την παρακολούθηση αυτών των AuNP. Κατά τη δέσμευση συσσωματωμάτων αμυλοειδούς και ApoE3-AuNPs, ο συντονισμός επιφανειακού πλασμονίου (SPR) των AuNPs χρησιμοποιήθηκε για τη διάσπαση των συσσωματωμάτων αμυλοειδούς κατά 60% [104]. Σε μια άλλη μελέτη, τα AuNPs τροποποιήθηκαν επιφανειακά με εξωσώματα στοχευμένα στον εγκέφαλο για πιο αποτελεσματική και βελτιωμένη παροχή στον εγκέφαλο [105].

Το υποκυτταρικό μέγεθος, οι μοναδικές φυσικοχημικές και οπτικές ιδιότητες που εξαρτώνται από το μέγεθος, η προσαρμοστικότητα και η βιοσυμβατότητα των AuNP τα καθιστούν κατάλληλους φορείς για στοχευμένη στον εγκέφαλο διανομή μικρών μορίων και βιομακρομορίων [106].

Σε μια διαφορετική αναφορά, τα νανοσωματίδια χρυσού διαφοροποίησαν τα εμβρυϊκά βλαστοκύτταρα ποντικού σε ντοπαμινεργικούς νευρώνες [107]. Τα νανοσωματίδια αργύρου (AgNPs) έχουν επίσης διερευνηθεί για χορήγηση φαρμάκων με στόχο τον εγκέφαλο.

Μετά την ενδοπεριτοναϊκή ένεση, τα AgNPs έφτασαν και συσσωρεύτηκαν στον ιππόκαμπο, ο οποίος είναι γνωστό ότι είναι μια βασική περιοχή για τα NDs [108]. Σημειώθηκε ότι μια δόση 5 μg/mL αυτών των νανοσωματιδίων θα μπορούσε να προκαλέσει μια φλεγμονώδη και νευροεκφυλιστική γονιδιακή απόκριση έκφρασης στα νευρικά κύτταρα των ποντικών [98,109].

Τα AgNPs έχουν χρησιμοποιηθεί για την παροχή μυριάδων φαρμάκων στον εγκέφαλο, που κυμαίνονται από το alisertib για το γλοιοβλάστωμα [106] έως τα αντι-αμοιβικά φάρμακα για τη θεραπεία των εγκεφαλοφάγων αμοιβάδων [110].

Μια άλλη μελέτη ανέδειξε τις αντιφλεγμονώδεις και αντιοξειδωτικές ιδιότητες των AgNPs με κιτρικό κάλυμμα στα μικρογλοία, τα ανοσοκύτταρα του εγκεφάλου. Αυτά τα AgNPs απορροφήθηκαν ειδικά από τη μικρογλοία, η οποία με τη σειρά της οδήγησε στην έκφραση ενζύμων που μείωσαν τα αντιδραστικά είδη οξυγόνου και είχαν αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες. 111].

Ωστόσο, ένα μειονέκτημα που αποδεικνύεται με τα AgNPs είναι ο μηχανισμός εισόδου τους στον εγκέφαλο, ο οποίος περιλαμβάνει διαταραχή του BBB με την αποδυνάμωση των στενών συνδέσεων.

Φαίνεται επίσης ότι προκαλούν νευρωνικό εκφυλισμό και νέκρωση συσσωρεύοντας αδρανές άργυρο στον εγκέφαλο κατά τη διάρκεια της περιόδου [112-114]. Τα νανοσωματίδια οξειδίου του δημητρίου είναι πιο γνωστά για το ρόλο τους στη μείωση των ειδών οξυγόνου (ROS), που συνδέονται με νευρωνικό θάνατο και NDs. Η μετάβαση των καταστάσεων οξείδωσης μεταξύ Ce+3 και Ce+4 είναι ο λόγος πίσω από τις εξαιρετικές αντιοξειδωτικές ιδιότητες που εμφανίζουν αυτά τα νανοσωματίδια [115].

Αυτά τα νανοσωματίδια έχουν αποδειχθεί ότι επιβραδύνουν την αποπτωτική δράση των νευρωνικών κυττάρων ADin αλλάζοντας την οδό μεταγωγής σήματος του νευροτροφικού παράγοντα που προέρχεται από τον εγκέφαλο και έδειξαν τη δυνατότητα μείωσης της συσσωμάτωσης Α όταν συνδυάζονται με επικαλύψεις PEG ή χηλικοποιητές μετάλλων [116].

Εκτός από αυτό, τα νανοσωματίδια οξειδίου του δημητρίου έχουν αποτελεσματικά εκκαθαρίσει τα υπεροξυνιτρώδη ROS σε μοντέλα ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου και έχουν αποκαταστήσει τη λειτουργία του κινητικού άκρου σε μοντέλα ποντικών πολλαπλής σκλήρυνσης και ALS [117].

Πρόσφατα, αρκετές συνθέσεις βασισμένες σε νανοσωματίδια έχουν τεκμηριωθεί με δυνατότητα νευρογένεσης. Οι Zavvari et al., 2020 διερεύνησαν την αποτελεσματικότητα της νευρογένεσης των νανοσωματιδίων διοξειδίου του δημητρίου (CeO2).

Ισχυρίστηκαν ότι η χορήγηση μίας δόσης νανοσωματιδίων CeO2 ήταν αρκετή για να ξεκινήσει η νευρογένεση στην περιοχή του ιππόκαμπου. Αυτό οφείλεται στην αντιφλεγμονώδη και νευρο-αναγεννητική ισχύ του οξειδίου του δημητρίου [118].

For more information:1950477648nn@gmail.com