Επικοινωνία:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Paulina Mertowska 1, Sebastian Mertowski 1 ❿, Julia Wojnicka 2, Izabela Korona-Glowniak,

Ewelina Grywalska 1 的, Anna BlaZewicz 2的 and Wojciech Zaluska 4©

1 Τμήμα Πειραματικής Ανοσολογίας, Ιατρικό Πανεπιστήμιο του Λούμπλιν, οδός Chodzki 4a,

20-093 Λούμπλιν, Πολωνία; paulinamertowska@gmail.com (PM); mertowskisebastian@gmail.com (SM);

ewelina.grywalska@umlub.pl (EG)

2 Τμήμα Παθοβιοχημείας και Διεπιστημονικών Εφαρμογών Ιόντων Χρωματογραφίας,

Ιατρικό Πανεπιστήμιο του Λούμπλιν, οδός Chodzki 1, 20-093 Λούμπλιν, Πολωνία; j_wojnicka@onet.eu (JW);

anna.blazewicz@umlub.pl (AB)

3 Τμήμα Φαρμακευτικής Μικροβιολογίας, Ιατρικό Πανεπιστήμιο του Λούμπλιν, οδός Chodzki 1,

20-093 Λούμπλιν, Πολωνία

4 Τμήμα Νεφρολογίας, Ιατρικό Πανεπιστήμιο του Λούμπλιν, οδός Jaczewskiego 8, 20-954 Λούμπλιν, Πολωνία;

wojciech.zaluska@umlub.pl*

Αλληλογραφία: iza.glowniak@umlub.pl

Αφηρημένη:Χρόνια νεφρική νόσο (ΧΝΝ)είναι γενικά προοδευτική και μη αναστρέψιμη, δομική ή λειτουργική νεφρική δυσλειτουργία για 3 ή περισσότερους μήνες που επηρεάζει πολλαπλές μεταβολικές οδούς. Πρόσφατα η σύνθεση, η δυναμική και η σταθερότητα της μικροχλωρίδας ενός ασθενούς έχει σημειωθεί ότι παίζει σημαντικό ρόλο κατά την έναρξη ή την εξέλιξη της νόσου. Η αύξηση της συγκέντρωσης ουρίας κατά τη διάρκεια της ΧΝΝ μπορεί να οδηγήσει σε επιτάχυνση της διαδικασίας νεφρικής βλάβης που οδηγεί σε αλλοιώσεις στην εντερική μικροχλωρίδα που μπορεί να αυξήσει την παραγωγή τοξινών που προέρχονται από το έντερο και να μεταβάλλουν τον εντερικό επιθηλιακό φραγμό. Μια λεπτομερής ανάλυση της σχέσης μεταξύ του ρόλου της εντερικής μικροχλωρίδας και της ανάπτυξης φλεγμονής στη συμβιωτική και δυσβιοτική εντερική μικροχλωρίδα έδειξε σημαντικές αλλαγές στη νεφρική δυσλειτουργία. Αρκετές πρόσφατες μελέτες έχουν καθορίσει ότι οι διατροφικοί παράγοντες μπορούν να επηρεάσουν σημαντικά την ενεργοποίηση των κυττάρων του ανοσοποιητικού και των μεσολαβητών τους. Επιπλέον, οι διατροφικές αλλαγές μπορούν να επηρεάσουν βαθιά την ισορροπία της μικροχλωρίδας του εντέρου. Στόχος αυτής της ανασκόπησης είναι να παρουσιάσει τη σημασία και τους παράγοντες που επηρεάζουν τη διαφοροποίηση της ανθρώπινης μικροχλωρίδας στην εξέλιξη των νεφρικών παθήσεων, όπως η ΧΝΝ, η νεφροπάθεια IgA, η ιδιοπαθής νεφροπάθεια και η διαβητική νεφροπάθεια, με ιδιαίτερη έμφαση στο ρόλο του ανοσοποιητικού Σύστημα. Επιπλέον, εξετάστηκαν οι επιδράσεις των θρεπτικών ουσιών, βιοδραστικών ενώσεων στο ανοσοποιητικό σύστημα στην ανάπτυξη χρόνιας νεφρικής νόσου.

Λέξεις-κλειδιά: μικροχλωρίδα του εντέρου; χρόνια νεφρική νόσος; διατροφή; θρέψη

cistanche bodybuildingμπορώανακούφιση των νεφρών

1. Εισαγωγή

Η κοινωνική ανάπτυξη, οι οικονομικοί και κοινωνικο-γεωγραφικοί παράγοντες συμβάλλουν στην παρατήρηση αυξημένου αριθμού νεφρικών παθήσεων. Επί του παρόντος, εκτός από ανεξάρτητες οντότητες νεφρικής νόσου, όπως η χρόνια νεφρική νόσος (ΧΝΝ) και η οξεία νεφρική βλάβη (ΑΚΙ), σημειώνεται η συμμετοχή αυτών των οργάνων σε επιπλοκές άλλων ασθενειών. Η σημασία των νεφρών για την καλή λειτουργία του ανθρώπινου οργανισμού δεν χρειάζεται να αναφερθεί λ. Τα νεφρά παίζουν βασικό ρόλο σε διαδικασίες όπως η απομάκρυνση των άχρηστων προϊόντων από το αίμα και η διατήρηση της σωστής συγκέντρωσης ηλεκτρολυτών και νερού στο σώμα. Ανάλογα με το σωματικό βάρος, 4 έως 6 λίτρα αίματος μπορούν να κυκλοφορήσουν στο ανθρώπινο σώμα, πράγμα που σημαίνει ότι κάθε μέρα περίπου 1500 λίτρα αίματος μπορούν να ρέουν μέσω των νεφρών, καθαριζόμενοι μέσω σχεδόν ενός εκατομμυρίου μικρών φίλτρων με τη μορφή νεφρώνων. [2]. Παρά την εκτέλεση τόσο σημαντικών λειτουργιών, τα νεφρά είναι ένα από τα πιο παραμελημένα όργανα. Σχετίζεται όχι μόνο με την έλλειψη επαρκών γνώσεων και δράσεων στον τομέα της προφύλαξης αλλά και με το γεγονός ότι οι περισσότερες νεφρικές παθήσεις στα αρχικά στάδια είναι ασυμπτωματικές.

Ως αποτέλεσμα, οι ασθενείς επισκέπτονται τους γιατρούς πολύ αργά και η νεφρική δυσλειτουργία είναι τόσο μεγάλη που επηρεάζει σημαντικά τη λειτουργία άλλων οργάνων του σώματος [3]. Τα βιβλιογραφικά δεδομένα εκτιμούν ότι η ΧΝΝ εμφανίζεται σε 1 στους 10 κατοίκους του πλανήτη, ενώ στην Πολωνία αυτό το πρόβλημα μπορεί να επηρεάσει περίπου 4 εκατομμύρια ανθρώπους [4]. Η διάγνωση της νεφρικής νόσου είναι επίσης εξαιρετικά περιορισμένη, καθώς στις περισσότερες περιπτώσεις δεν υπάρχουν ευαίσθητοι και συγκεκριμένοι μοριακοί δείκτες ενδεικτικοί της ανάπτυξης μιας συγκεκριμένης νοσηρής οντότητας. Ως εκ τούτου, νέες μέθοδοι και διαγνωστικά εργαλεία αναζητούνται όλο και συχνότερα, στοχεύουν στην ανακάλυψη νέων δεικτών ασθένειας που όχι μόνο θα επιτρέψουν την ακριβέστερη και έγκαιρη διάγνωση, αλλά και θα προβλέψουν τον κίνδυνο, θα αυξήσουν την πρόγνωση και θα επιλέξουν την κατάλληλη εξατομικευμένη θεραπεία [5]. Ένας από τους παράγοντες με αυξανόμενη διαγνωστική δυνατότητα είναι η ανάλυση της σύνθεσης της ανθρώπινης μικροχλωρίδας. Η κατανόηση της σύνθεσης, της δυναμικής και της σταθερότητας της μικροχλωρίδας ενός ασθενούς σε διάφορες περιοχές του σώματος και ο εντοπισμός αλλαγών που συμβαίνουν κατά την έναρξη ή την εξέλιξη της νόσου μπορεί να βοηθήσει στην ανάπτυξη εξατομικευμένων θεραπειών που βασίζονται στη μικροχλωρίδα. Αν και η βιβλιογραφία αφθονεί με αναφορές για το ρόλο της ανθρώπινης μικροχλωρίδας στην εξέλιξη ασθενειών όπως η παχυσαρκία, ο διαβήτης και ο καρκίνος, η σημασία τους στην ανάπτυξη νεφρικών παθήσεων είναι ένα θέμα που δεν έχει διερευνηθεί μέχρι στιγμής [4,6] .

Σκοπός αυτής της μελέτης είναι να παρουσιάσει τη σημασία και τους παράγοντες που επηρεάζουν τη διαφοροποίηση της ανθρώπινης μικροχλωρίδας στην εξέλιξη των νεφρικών παθήσεων, όπως η ΧΝΝ, η IgA νεφροπάθεια, η ιδιοπαθής νεφροπάθεια και η διαβητική νεφροπάθεια, με ιδιαίτερη έμφαση στον ρόλο της ανοσοποιητικό σύστημα. Επιπλέον, αναθεωρήθηκε μια αξιολόγηση των επιδράσεων των θρεπτικών ουσιών, των βιοδραστικών ενώσεων και τόσο των συμβατικών όσο και των λειτουργικών τροφίμων στο ανοσοποιητικό σύστημα στην ανάπτυξη χρόνιας νεφρικής νόσου.

2. Η σημασία της ανθρώπινης μικροχλωρίδας

Ο ορισμός της ανθρώπινης μικροχλωρίδας καλύπτει όλους τους μικροοργανισμούς που κατοικούν στο ανθρώπινο σώμα, το οποίο αποτελείται από τρεις κύριους τομείς της ζωής: βακτήρια, αρχαία και ευκαρυώτες. Η ανάπτυξη τεχνικών μοριακής ανάλυσης, συμπεριλαμβανομένης της γονιδιωματικής και της πρωτεϊνικής, έχει δείξει ότι κάθε άτομο έχει το δικό του μοναδικό πρότυπο μικροχλωρίδας όσον αφορά την ποσοτική και ποιοτική σύνθεση, το οποίο παίζει σημαντικό ρόλο στη διατήρηση της υγείας και στην εμφάνιση ασθενειών [7-9 ]. Με την ηλικία, η σύνθεση της βασικής ανθρώπινης μικροχλωρίδας, συμπεριλαμβανομένων των φαρμάκων (60 τοις εκατό της συνολικής εντερικής μικροχλωρίδας), των Bacteroides (15 τοις εκατό της συνολικής εντερικής μικροχλωρίδας), των ακτινοβακτηρίων και των πρωτεοβακτηρίων, αλλάζει. Τα στάδια της ανθρώπινης ζωής και οι φυσιολογικές αλλαγές που συμβαίνουν κατά τη διάρκειά τους, καθώς και περιβαλλοντικοί παράγοντες όπως η εθνικότητα και η γεωγραφική θέση, συσχετίζονται ισχυρά με την ποικιλομορφία της ανθρώπινης μικροχλωρίδας του εντέρου (Εικόνα 1) [10-14].

Υπό τις συνθήκες της ομοιόστασης, το εντερικό μικροβίωμα εκτελεί έναν αριθμό σημαντικών λειτουργιών που στοχεύουν στην υποστήριξη του ανθρώπινου σώματος, ειδικά όσον αφορά τη συμπλήρωση μεταβολικών δυσλειτουργιών του πεπτικού συστήματος. Η κοινή εντερική μικροχλωρίδα που ενεργεί ως συμβίωση είναι υπεύθυνη για διαδικασίες όπως η πέψη σύνθετων υδατανθράκων, η σύνθεση βιταμινών, η διατήρηση του εντερικού επιθηλίου, η προστασία από λοιμώξεις από παθογόνους μικροοργανισμούς και η ανοσολογική ρύθμιση (Εικόνα 2) [15]. Με την καλή λειτουργία του οργανισμού (εννοείται ως απουσία παθογόνων συμπτωμάτων), οι εντερικοί μικροοργανισμοί σχηματίζουν κοινότητες που ονομάζονται εντεροτύποι, οι οποίοι έχουν εντελώς διαφορετική επίδραση στο έντερο. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι οι εντεροτύποι που διαθέτει ένα συγκεκριμένο άτομο δεν είναι σταθεροί και υπόκεινται σε δυναμικές αλλαγές που εξαρτώνται από διάφορους παράγοντες όπως η διατροφή, ο τρόπος ζωής ή το περιβαλλοντικό στρες (Πίνακας 1) [16-18].

Εικόνα 1. Παράγοντες που επηρεάζουν τις αλλαγές στη διαφοροποίηση του μικροβιώματος ανάλογα με τα στάδια της ανθρώπινης ζωής (βάσει [11]).

Πίνακας 1. Ποικιλομορφία εντεροτύπων εντερικών μικροοργανισμών ανάλογα με τον τύπο των μικροοργανισμών, την πηγή ενέργειας, την ικανότητα παραγωγής βιταμινών και τα διατροφικά συστατικά (βάσει [16-20]).

Όλες οι ποσοτικές και ποιοτικές αλλαγές που συμβαίνουν στη μικροχλωρίδα του εντέρου ονομάζονται δυσβίωση και οδηγούν σε κυτταρικές και μεταβολικές διαταραχές που επηρεάζουν την εμφάνιση ή την εξέλιξη της νόσου. Η πιο κοινή αιτία δυσβίωσης είναι η ανάπτυξη αλλεργιών, άσθματος, διαβήτης, παχυσαρκίας καινεφρόασθένεια (Εικόνα 2). Στην περίπτωση της τελευταίας ομάδας, τα αίτια της εντερικής δυσβίωσης μπορεί να είναι ιατρογενείς παράγοντες ή ουραιμία, που προκαλούννεφρώνδυσλειτουργία. Μείωση ή απώλεια της ικανότητας διήθησης τουνεφράπροκαλεί την έκκριση ουρίας στο γαστρεντερικό σωλήνα, η οποία, λόγω του ενζύμου ουρεάση που παράγουν ορισμένοι μικροοργανισμοί, υφίσταται υδρόλυση και παράγει μεγάλες ποσότητες αμμωνίας. Η παρουσία αμμωνίας επηρεάζει σημαντικά την ανάπτυξη των κοινών βακτηρίων που ζουν στα έντερα του ανθρώπου και συνεπώς την ποσοτική και ποιοτική διαταραχή της μικροχλωρίδας. Βιβλιογραφικά δεδομένα δείχνουν ότι και άλλοι παράγοντες εμπλέκονται στη διαδικασία της εντερικής δυσβίωσης, όπως η κατανάλωση φαρμάκων (αντιβιοτικά, από του στόματος χορηγούμενος σίδηρος), αλλαγές στη διατροφή (μείωση της ποσότητας της διατροφής που καταναλώνεται, ανεπάρκεια βιταμίνης Κ), μεταβολικές αλλαγές (μεταβολικές οξέωση, επιβράδυνση της διέλευσης του εντερικού επιθηλίου) [21-23].

Εικόνα 2. Η σημασία της συμβίωσης και της δυσβίωσης στην ανθρώπινη εντερική μικροχλωρίδα στη διατήρηση της ομοιόστασης και των παθολογικών αλλαγών (με βάση [16-18]).

2. The Process of Immune Modulation by Human Gut Microbiota

Οι ολοένα και συχνότερες επιστημονικές και πειραματικές μελέτες υποδεικνύουν τον σημαντικό ρόλο της εντερικής μικροχλωρίδας όχι μόνο στη διατήρηση της σωστής ομοιόστασης του ανθρώπινου σώματος αλλά και στη ρύθμιση του ανοσοποιητικού συστήματος. Στη βιβλιογραφία, μπορεί να βρεθεί ότι η εντερική μικροχλωρίδα συγκρίνεται με ένα ξεχωριστό όργανο του ανθρώπινου σώματος, η μεταβολική ικανότητα του οποίου υπερβαίνει το εύρος των βιοχημικών αντιδράσεων που λαμβάνουν χώρα στο ήπαρ [24]. Η σημασία της εντερικής μικροχλωρίδας αποδεικνύεται και από την ποσότητα της. Η έρευνα δείχνει ότι τα άτομα που ακολουθούν μια τυπική δυτική διατροφή έχουν 1010-1011 cfu/g, που από την άποψη του βάρους σημαίνει ότι το ανθρώπινο τυφλό έντερο και το κόλον κατοικούνται από 250 έως 750 g βακτηρίων. Λαμβάνουν υπόψη ότι η βακτηριακή βιομάζα μπορεί να αποτελεί από 40 έως 55 τοις εκατό της στερεής μάζας των περιττωμάτων, πράγμα που σημαίνει ότι ένας μέσος άνθρωπος εκκρίνει περίπου 15 g βακτηριακής μάζας την ημέρα. Μια λεπτομερής ανάλυση έδειξε ότι σχεδόν το 50 τοις εκατό των βακτηρίων που εκκρίνονται παρά τις αερόβιες συνθήκες (το έντερο είναι αναερόβιο και η παρουσία οξυγόνου επηρεάζει αρνητικά την επιβίωση ορισμένων ειδών βακτηρίων) είναι ακόμα ζωντανά [24-26].

2.1. Ο ρόλος και η σημασία των βακτηριακών μεταβολιτών και συστατικών στο ανθρώπινο σώμα

2.1.1. Ο ρόλος των λιπαρών οξέων βραχείας αλυσίδας που είναι προϊόντα του εντερικού βακτηριακού μεταβολισμού στο ανθρώπινο σώμα

Λόγω των αναερόβιων συνθηκών στην άπω γαστρεντερική οδό, οι περισσότερες βιοχημικές αντιδράσεις που συμβαίνουν εκεί βασίζονται στη διαδικασία ζύμωσης, η οποία είναι υπεύθυνη για την υδρόλυση των θρεπτικών συστατικών στη διατροφή. Αυτή η διαδικασία επηρεάζει κυρίως πολυσακχαρίτες, ολιγοσακχαρίτες και δισακχαρίτες, οι οποίοι διασπώνται σε απλά σάκχαρα, που είναι εύκολα εύπεπτες ενεργειακές ενώσεις για μικροοργανισμούς. Η ίδια η διαδικασία της ζύμωσης των υδατανθρακικών ενώσεων οδηγεί στην παραγωγή λιπαρών οξέων βραχείας αλυσίδας (SCFA), H2 και CO2, ενώ στην περίπτωση των αμινοξέων και των πρωτεϊνών σχηματίζονται διακλαδισμένα λιπαρά οξέα [27]. Όσον αφορά τις χημικές ουσίες, το SCFA περιλαμβάνει οργανικά οξέα που αποτελούνται από 1 έως 6 άτομα άνθρακα σε μια αλειφατική αλυσίδα, πράγμα που σημαίνει ότι αυτή η ομάδα περιλαμβάνει ενώσεις όπως οξικό, προπιονικό, βουτυρικό, βαλερικό ή καπροϊκό οξύ [28,29]. Πρόσθετες μελέτες έχουν δείξει ότι οι μοριακές αναλογίες οξικού, προπιονικού και βουτυρικού είναι επίσης μεταβλητές. Στο παχύ έντερο, αυτό

η αναλογία είναι 60:25:15, αντίστοιχα, και ποικίλλει σε μεμονωμένα τμήματα του εντέρου ανάλογα με παράγοντες όπως η διατροφή, η ηλικία και η ασθένεια. Η σημασία του SCFA στο ανθρώπινο σώμα μπορεί να αποδειχθεί από το γεγονός ότι το 95 τοις εκατό αυτών των ενώσεων απορροφώνται από τα επιθηλιακά κύτταρα του εντέρου και μόνο το 5 τοις εκατό απεκκρίνεται από το σώμα με τα κόπρανα [30].

Η εντερική μικροχλωρίδα, χρησιμοποιώντας μια σειρά μεταβολικών διεργασιών, είναι υπεύθυνη για την παραγωγή SCFA στο ανθρώπινο σώμα, η οποία εμφανίζεται σε τρεις θέσεις:

• Σε επιθηλιακά κύτταρα του παχέος εντέρου όπου το βουτυρικό είναι το κύριο υπόστρωμα (που είναι η πηγή ενέργειας για τα κολοκύτταρα).

• Στα ηπατικά κύτταρα, όπου το οξικό άλας που παράγεται στη διαδικασία της γλυκονεογένεσης μεταβολίζεται, καθώς και το βουτυρικό και το προπιονικό. και

• Στους μύες, όπου λαμβάνει χώρα η διαδικασία παραγωγής ενέργειας λόγω της οξείδωσης του οξικού [31-33].

Τα SCFA παίζουν επίσης πολύ σημαντικό ρόλο στην προστασία του ανθρώπινου σώματος. Αυτό ισχύει για δύο πτυχές: η πρώτη είναι η αναστολή της δραστηριότητας της αποακετυλάσης ιστόνης (HDAC) και η δεύτερη είναι η συμμετοχή στη σηματοδότηση από το σύμπλεγμα υποδοχέων ελεύθερων λιπαρών οξέων σε συνδυασμό με πρωτεΐνες G (GPRs) [34,35].

Η αποακετυλάση ιστόνης είναι το ένζυμο που είναι υπεύθυνο για την αφαίρεση της ακετυλομάδας από την eN-ακετυλολυσίνη που βρίσκεται στην ιστόνη. Μια τέτοια διαδικασία επιτρέπει την καλύτερη περιτύλιξη των ιστονών από το DNA, το οποίο επηρεάζει την έκφραση των γονιδίων (μόνο η υπερακετυλιωμένη χρωματίνη είναι ενεργή σύμμαχος της μεταγραφής). Τα βιβλιογραφικά δεδομένα δείχνουν ότι η αναστολή του HDAC από το SCFA εξαρτάται από πολλούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένου του τύπου του οξέος και του τύπου των κυττάρων και των ιστών στους οποίους συμβαίνει αυτή η διαδικασία [36]. Ένας από τους πιο ισχυρούς αναστολείς HDAC είναι το βουτυρικό οξύ, το οποίο, αν και παράγεται σε μικρότερες ποσότητες, παίζει τον πιο σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση αυτής της διαδικασίας. Οι επόμενες δύο θέσεις είναι το προπιονικό οξύ και το οξικό οξύ. Υπάρχουν δύο μηχανισμοί αναστολής της δραστηριότητας HDAC: ο άμεσος (μέσω της δέσμευσης δύο μορίων βουτυρικού στον θύλακα του ενζύμου) και ο έμμεσος (μέσω των υποδοχέων GPR41, GPR43 και GPR109) [37,38]. Μελέτες έχουν δείξει ότι η αναστολή της δραστηριότητας HDAC από το SCFA λαμβάνει χώρα σε όλα τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, τόσο έμφυτα όσο και επίκτητα.

Η δεύτερη προστατευτική πτυχή αφορά τη μετάδοση σήματος από τα σύμπλοκα υποδοχέα ελεύθερων λιπαρών οξέων συζευγμένων με πρωτεΐνη G. Διακρίνουμε δύο τύπους συμπλεγμάτων: τον υποδοχέα ελεύθερου λιπαρού οξέος 2 σε συνδυασμό με τις πρωτεΐνες G 一FFAR2/GPR43, που είναι υπεύθυνοι για τη δέσμευση οξικών, βουτυρικών, βαλερικών και καπροϊκών. και λιπαρά οξέα χωρίς υποδοχείς 3 συζευγμένα με πρωτεΐνες G 一FFAR3/GPR41, το οποίο έχει συγγένεια για το οξικό και το προπιονικό και λίγη για το βουτυρικό, το βαλερικό και το καπροϊκό. Ο πρώτος τύπος υποδοχέα μπορεί να βρεθεί σε ολόκληρο σχεδόν το πεπτικό σύστημα (εκκριτικά κύτταρα στον ειλεό, κόλον, κολονοκύτταρα και εντεροκύτταρα στο λεπτό και παχύ έντερο) και σε κύτταρα του ανοσοποιητικού (σε ηωσινόφιλα, βασεόφιλα, ουδετερόφιλα, μονοκύτταρα, δενδριτικά κύτταρα και τα μαστοκύτταρα), και τα νευρικά συστήματα. Μελέτες έχουν δείξει ότι επάγοντας την έκκριση του πεπτιδίου YY (PYY) και του πεπτιδίου που μοιάζει με γλυκαγόνη-1 (GLP-1), τα SCFA μπορούν να επηρεάσουν την αλλαγή βάρους και να μειώσουν την ποσότητα τροφής που καταναλώνεται από τον άνθρωπο [ 39-41]. Ο δεύτερος τύπος υποδοχέα εκφράζεται, μεταξύ άλλων, στον λιπώδη ιστό και στο περιφερικό νευρικό σύστημα. Η ενεργοποίηση του GPR41 από το SCFA βελτιώνει την ανοχή στη γλυκόζη προκαλώντας εντερική γλυκονεογένεση. Επιπλέον, η παρουσία τους έχει αποδειχθεί στο πάγκρεας σε κύτταρα Langerhans, στον σπλήνα και σε μονοπύρηνα κύτταρα περιφερικού αίματος (PBMC), αλλά ο ρόλος τους σε αυτά τα όργανα δεν έχει περιγραφεί μέχρι σήμερα [42-44].

Αναλύοντας την επίδραση των SCFA στο ανθρώπινο ανοσοποιητικό σύστημα, αποδείχθηκε ότι εμπλέκονται στη διαδικασία διατήρησης της ισορροπίας των αντιφλεγμονωδών και προφλεγμονωδών αποκρίσεων. Χάρη σε αυτό, τα SCFA γίνονται ένα είδος καναλιού επικοινωνίας μεταξύ της φυσικής εντερικής μικροχλωρίδας και του ίδιου του ανοσοποιητικού συστήματος. Πολυάριθμες μελέτες έχουν δείξει ότι τα SCFAs εμπλέκονται άμεσα στη διαφοροποίηση των IL-17, IFN-y και IL-10-που εκκρίνουν Τ κύτταρα μέσω της αναστολής HDAC και εξαρτώνται έμμεσα από τους υποδοχείς GPR41 και GPR43. Ως αποτέλεσμα, αυτές οι ενώσεις μπορούν να διεγείρουν τη διαδικασία της διαφοροποίησης των Τ κυττάρων σε τελεστικά και ρυθμιστικά κύτταρα και μπορούν να συμμετέχουν στη ρύθμιση των προφλεγμονωδών και αντιφλεγμονωδών αποκρίσεων [45,46].

cistanche amazonμπορώβελτίωση της λειτουργίας των νεφρών

3.1.2. Ο ρόλος και η σημασία της ινδόλης

Η κατανάλωση τροφών πλούσιων σε τρυπτοφάνη έχει σημαντική επίδραση στους εντερικούς μικροοργανισμούς. Αυτό το αρωματικό αμινοξύ διασπάται από τη βακτηριακή τρυπτοφανάση (συστηματοποιημένη από πολλά εντερικά βακτήρια, συμπεριλαμβανομένου του E. coli) σε ινδόλη. Η συγκέντρωση αυτής της ένωσης στο ανθρώπινο κόλον δεν είναι πλήρως γνωστή. Μελέτες δείχνουν ότι τα στελέχη E. coli (τόσο κοινά όσο και παθογόνα) παράγουν περίπου 500 uM ινδόλης [47] σε εργαστηριακές συνθήκες. Επιπλέον, μελέτες που πραγματοποιήθηκαν από τους Karlin et al. και Zuccato et al. έχουν δείξει ότι η συγκέντρωση της ινδόλης στα ανθρώπινα κόπρανα μπορεί να ποικίλλει από 250 έως 1000 μΜ [48,49]. Όσον αφορά τις λειτουργίες της ινδόλης στο ανθρώπινο σώμα, είναι μια ένωση υπεύθυνη για τη μεσοκυττάρια σηματοδότηση, που εμπλέκεται σε διαδικασίες όπως η αύξηση της έκφρασης γονιδίων των συνδέσεων των εντερικών επιθηλιακών κυττάρων ή των προ και αντιφλεγμονωδών παραγόντων στα εντερικά επιθηλιακά κύτταρα. Αυτό καθιστά αυτή την ένωση υπεύθυνη για τη διατήρηση της ομοιόστασης της μικροχλωρίδας ξενιστή στην επιφάνεια του βλεννογόνου [50,51]. Πρέπει να αναφερθεί ότι η παραγόμενη ινδόλη απορροφάται στο αίμα από το έντερο και μεταβολίζεται σε θειικό ινδοξύλιο στο ήπαρ. Τα υπολείμματά του απεκκρίνονται στα ούρα σε περίπτωση που λειτουργούν σωστάνεφρά. Αυτό σημαίνει ότι η παραγωγή ινδόλης από τη μικροχλωρίδα του εντέρου και η πρόσληψή της από τα κύτταρα-ξενιστές υποδηλώνει ότι μπορεί να υπάρχει μια βαθμίδα συγκέντρωσης ινδόλης στο έντερο. Η υπερβολική παραγωγή αυτής της ένωσης από βακτήρια και η μετατροπή της σε ουραιμική τοξίνη (η οποία μπορεί να συμβεί λόγω της ατομικής ιδιαιτερότητας της σύνθεσης της εντερικής μικροχλωρίδας ή ως αποτέλεσμα δυσβίωσης) μπορεί να οδηγήσει σε διαταραχή της καλής λειτουργίας τουνεφρά[52]. Πάνω από 600 διαφορετικές ενώσεις που ανήκουν στην ομάδα της ινδόλης έχουν ανιχνευθεί στο ανθρώπινο σώμα, εκ των οποίων το οξικό οξύ ινδόλης (ΙΑΑ) φαίνεται να είναι εξαιρετικά σημαντικό. Μελέτες έχουν δείξει ότι αυτή η ένωση απομακρύνεται μόνο εν μέρει με αιμοκάθαρση σε ασθενείς με ΧΝΝ και ότι η συσσώρευσή της στο σώμα του ασθενούς οδηγεί σε σπειραματική σκλήρυνση και διάμεση ίνωση, η οποία μπορεί να οδηγήσει στην εξέλιξη της ΧΝΝ [53].

3.1.3. Ο ρόλος και η σημασία του υποδοχέα υδρογονάνθρακα αρυλίου

Ο υποδοχέας υδρογονάνθρακα αρυλίου (AhR) έχει ανακαλυφθεί ότι μεσολαβεί τοξικές αντιδράσεις που προκαλούνται από αλογονωμένους αρωματικούς υδρογονάνθρακες και πολυκυκλικούς αρωματικούς υδρογονάνθρακες (π.χ., όπως 2,3,7,8-τετραχλωροδιβενζο-π-διοξίνη (TCDD)) [54 ]. Η ανενεργή μορφή αυτών των υποδοχέων εντοπίζεται στο κυτταρόπλασμα ως σύμπλοκο με συνοδούς όπως οι HSP90, P23 και XAP2. Οι συνδέτες για αυτόν τον τύπο υποδοχέα είναι πολυάριθμες ενώσεις τόσο ενδο- (λιποξίνη Α4, χολερυθρίνη και λιποπολυσακχαρίτες) όσο και εξωγενούς προέλευσης, συμπεριλαμβανομένων των διαιτητικών συστατικών, του μεταβολισμού του ξενιστή, του εντερικού μικροβιώματος (που προέρχεται κυρίως από τον μεταβολισμό της τρυπτοφάνης) ή ενώσεων περιβαλλοντικής προέλευσης που αντιστοιχούν στην επαγωγή διαμορφωτικών αλλαγών AhR. Αυτοί οι υποδοχείς παίζουν εξαιρετικά σημαντικές λειτουργίες στο ανθρώπινο σώμα, συμπεριλαμβανομένης της πρόκλησης της έκφρασης γονιδίων προφλεγμονωδών παραγόντων, του μεταβολισμού των ξενοβιοτικών (CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1 και COX-2) ή της πρόκλησης εκλεκτικής αποικοδόμησης πρωτεϊνών. Βιβλιογραφικά δεδομένα έδειξαν επίσης ότι οι υποδοχείς AhR συσχετίζονται επίσης με ΧΝΝ. Αποδεικνύεται ότι πολλές ουραιμικές τοξίνες που είναι προϊόντα του μεταβολισμού της εντερικής μικροχλωρίδας έχουν ταξινομηθεί ως ανταγωνιστές AhR. Μια πρόσφατη μελέτη διαπίστωσε ότι η ενεργοποίηση AhR σε ασθενείς με ΧΝΝ σταδίων 3 έως 5 συσχετίζεται ισχυρά με τα επίπεδα eGFR και IS και η έκφραση των γονιδίων-στόχων AHR στο αίμα (CYP1A1 και AhRR) βρέθηκε να είναι αυξημένη σε ασθενείς με ΧΝΝ, σε σύγκριση με υγιείς ελέγχους [55,56].

3.1.4. Ο ρόλος και η σημασία των πολυαμινών

Μια άλλη ομάδα ενώσεων είναι οι πολυαμίνες, οι οποίες περιλαμβάνουν τη σπερμίνη (που εμπλέκεται στον κυτταρικό μεταβολισμό και έναν αυξητικό παράγοντα για ορισμένα εντερικά βακτήρια), την πουτρεσκίνη (που προκύπτει από τη διάσπαση των πρωτεϊνών από αναερόβια βακτήρια), καθώς και την οξειδάση της πολυαμίνης και την ακρολεΐνη. Μελέτες σε ζωικά μοντέλα έχουν δείξει ότι αυτές οι ενώσεις εμπλέκονται στην ανάπτυξη της ΧΝΝ. Οι αλλαγές στον μεταβολισμό των πολυαμινών προέκυψαν από αλλαγές στο μεταβολισμό των εντερικών μικροοργανισμών, οι οποίες οδήγησαν στην ανάπτυξη εντερικής δυσβίωσης και έτσι ενίσχυσαν την εξέλιξη της ΧΝΝ. Μια μελέτη σε ασθενείς που διαγνώστηκαν με ΧΝΝ έδειξε μείωση της σπερμίνης και αύξηση της πουτρεσκίνης, της οξειδάσης πολυαμίνης και της ακρολεΐνης στο πλάσμα, γεγονός που μπορεί να υποδηλώνει ότι αυτές οι ενώσεις μπορεί να δρουν παρόμοια με τις ουραιμικές τοξίνες. Μέχρι σήμερα, επιστημονικές και κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι τα επίπεδα κρεατινίνης στο αίμα χρησιμοποιούνται αποτελεσματικά ως δείκτης για τη ΧΝΝ. Ωστόσο, η κρεατινίνη δεν είναι τοξική ένωση και ένας αριθμός μελετών σχετικά με τη συγκέντρωση της ακρολεΐνης (η οποία είναι μια τοξίνη) συσχετίζεται μενεφρόβλάβη, και πιο συγκεκριμένα με την επιτάχυνση της διαδικασίας τουνεφρόίνωση. Ως εκ τούτου, οι ερευνητές έχουν υποθέσει τη χρήση ακρολεΐνης μαζί με τον προσδιορισμό των επιπέδων κρεατινίνης ως νέο διαγνωστικό δείκτη εξέλιξης της ΧΝΝ [57].

3.2. Ρύθμιση της Ανοσολογικής Απόκρισης από το Gut Microbiota

Στο εντερικό περιβάλλον, το εντερικό επιθήλιο εκτελεί τις κύριες διατροφικές και προστατευτικές λειτουργίες. Είναι υπεύθυνο για την απορρόφηση των θρεπτικών συστατικών και ως προστατευτικό φράγμα που συχνά εμποδίζει την είσοδο παθογόνων και αντιγόνων. Το εντερικό επιθήλιο, που αποτελείται από μεμονωμένες στρώσεις κυλινδρικών κυττάρων που συνδέονται στενά μεταξύ τους, διαχωρίζει τον εντερικό αυλό από το έλασμα propria, αποτελώντας ένα είδος σφράγισης. Κοινοπραξίες κοινών μικροοργανισμών που βρίσκονται στο γαστρεντερικό σωλήνα είναι υπεύθυνες για την εγκαθίδρυση ή/και τη διατήρηση της ομοιόστασης στο εντερικό περιβάλλον μέσω της διαδικασίας ανοσορύθμισης και της ανάπτυξης ενός αριθμού μηχανισμών που είναι υπεύθυνοι για τη διατήρηση της λειτουργικής ακεραιότητας του εντέρου [58]. Τέτοιοι μηχανισμοί περιλαμβάνουν τη συμμετοχή στη διατήρηση της δομής των πρωτεϊνών σφιχτής σύνδεσης (claudins, occludins, μόρια συνδετικής προσκόλλησης (JAMs, που ανήκουν στην υποοικογένεια ανοσοσφαιρινών) και τρικυτταρινών), την επαγωγή πρωτεϊνών θερμικού σοκ του επιθηλίου, αύξηση της έκφρασης των γονιδίων βλεννίνης , έκκριση αντιμικροβιακών πεπτιδίων και ανταγωνισμός με παθογόνα βακτήρια. Αυτό σημαίνει ότι η μικροχλωρίδα του εντέρου εμπλέκεται σε πολλές λειτουργίες στον τομέα του μεταβολισμού (την ικανότητα της χλωρίδας να διασπά τα άπεπτα υπολείμματα τροφών με ζύμωση, SCFA), της τροφικής (ανταγωνιστική αναστολή για τον βιότοπο και τα θρεπτικά συστατικά και την πρόληψη του επιβλαβούς αποικισμού και του πολλαπλασιασμού παθογόνα βακτήρια) και ανοσολογική δραστηριότητα [58,59]. Η υλοποίηση της τελευταίας ομάδας λειτουργιών σχετίζεται με τη διαδικασία εξάλειψης επιβλαβών αντιγόνων με μοριακά μέσα, συνδυάζοντας τους υποδοχείς TLR και τις περιοχές NOD (τομέας ολιγομερισμού νουκλεοτιδίων) με τις δομές βακτηριακών κυττάρων όπως ο λιποπολυσακχαρίτης ή το τεϊχοϊκό οξύ, που θα οδηγήσει σε την επαγωγή του καταρράκτη σηματοδότησης που είναι υπεύθυνος για την έκκριση φλεγμονωδών μεσολαβητών. Επιπλέον, οι μικροοργανισμοί προάγουν την κυτταρική επιβίωση μέσω της φωσφατιδυλινοσιτόλης 3-κινάσης ή κινάσης Β μέσω του παράγοντα MyD88, ο οποίος επιτρέπει τη δημιουργία ενός προστατευτικού φραγμού έναντι ζημιών που προκαλούνται από παράγοντες στρες. Έχει επίσης αποδειχθεί ότι η διαδικασία σηματοδότησης των εντερικών μικροοργανισμών από TLRs που βρίσκονται στον εντερικό βλεννογόνο απαιτείται για τη διατήρηση όχι μόνο της ομοιόστασης ολόκληρου του επιθηλίου αλλά και για την επισκευή του [60,61].

Η λεπτομερής ανάλυση της σχέσης μεταξύ του ρόλου των εντερικών μικροοργανισμών και της ανάπτυξης φλεγμονής στη συμβιωτική και δυσβιοτική εντερική μικροχλωρίδα έδειξε μια σειρά από σημαντικές αλλαγές. Κάτω από συνθήκες συμβιωτικής μικροχλωρίδας του εντέρου, μπορούμε να δούμε μια αύξηση των κοινών βακτηρίων και τη διατήρηση της ακεραιότητας του επιθηλίου του εντέρου. Η πρώτη γραμμή άμυνας είναι το στρώμα βλέννας, το οποίο αποτελείται από δύο αναπόσπαστα μέρη: το εξωτερικό (πλούσιο σε αντιβακτηριακά πεπτίδια που παράγονται από τα κύτταρα Paneth και την ανοσοσφαιρίνη Α, που συντίθεται από τα κύτταρα πλάσματος) και το εσωτερικό (υπεύθυνο για την ενυδάτωση, τις διαδικασίες αναγέννησης και την προστασία κατά της δράσης των πεπτικών ενζύμων των επιθηλιακών κυττάρων). Αυτό κρατά τους μικροοργανισμούς μακριά από τα επιθηλιακά κύτταρα του εντέρου, γεγονός που οδηγεί σε αυξημένη ανοχή του ανοσοποιητικού συστήματος στους συγγενείς μικροοργανισμούς που κατοικούν εκεί [62,63]. Όταν το προστατευτικό στρώμα του βλεννογόνου είναι σε κίνδυνο, τα εντερικά επιθηλιακά κύτταρα χρησιμοποιούν καταρράκτες σηματοδότησης χρησιμοποιώντας TLR για την ανίχνευση μικροβίων. Στην περίπτωση των αρνητικών κατά Gram βακτηρίων, το μόριο σηματοδότησης θα είναι το LPS, το οποίο θα απορροφηθεί από το TLR4, ενώ στα θετικά κατά Gram βακτήρια, τα τειχοϊκά οξέα θα προσληφθούν από το TLR2. Κατά την απολίνωση του μορίου σήματος στο κατάλληλο TLR, επιστρατεύεται το MyD88, το οποίο ενεργοποιεί το μονοπάτι NFk και οδηγεί στην παραγωγή αντιμικροβιακών πρωτεϊνών και προφλεγμονωδών κυτοκινών. Κάτω από κανονικές συνθήκες μικροχλωρίδας, τα εντερικά επιθηλιακά κύτταρα απευαισθητοποιούνται με συνεχή έκθεση στο ίδιο LPS που προέρχεται από κοινά βακτήρια ή μπορεί να αποδυναμωθούν [64,65]. Υπάρχουν τρεις μηχανισμοί που εμπλέκονται σε αυτή τη διαδικασία. Το πρώτο αφορά την καθοδική ρύθμιση της κινάσης 1 που σχετίζεται με τον υποδοχέα IL-1 (IRAKI), η οποία δρα ως ενεργοποιητής του καταρράκτη NF-Kp. Το δεύτερο περιλαμβάνει την επαγωγή του υποδοχέα G, που ενεργοποιείται από τους πολλαπλασιαστές των υπεροξισωμάτων PPAR (τα οποία είναι μεταγραφικοί παράγοντες που ρυθμίζουν την έκφραση γονιδίων που σχετίζονται με τον μεταβολισμό των υδατανθράκων, του λίπους και των πρωτεϊνών, καθώς και τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και τη φλεγμονή), η οποία μπορεί να εκτρέψει NF-Kp από τον πυρήνα. Ο τρίτος μηχανισμός βασίζεται στην αναστολή της πολυουβικιυλίωσης και της αποδόμησης του I Kp (αναστολέας πυρηνικού παράγοντα κάπα p), ο οποίος απενεργοποιεί το NF-k|3. Η έκθεση σε LPS ή τεϊχοϊκό οξύ διεγείρει τα επιθηλιακά κύτταρα να εκκρίνουν TGF-p (μετασχηματιστικός αυξητικός παράγοντας-βήτα), BAFF (παράγοντας ενεργοποίησης κυττάρων Β της οικογένειας TNF) και APRIL (ένας συνδέτης που επάγει τον πολλαπλασιασμό), οι οποίοι είναι υπεύθυνοι για την ανάπτυξη του ανοσοποιητικού κύτταρα που ανέχονται τη μικροχλωρίδα που κατοικεί. Αυτή η διαδικασία περιλαμβάνει επίσης δενδριτικά κύτταρα που υποστηρίζουν την ανάπτυξη IL-10 και TGF-|3 που εκκρίνουν Tregs και διεγείρουν την

Εικόνα 3. Αλλαγές στη συμβιωτική (Α) και δυσβιοτική (Β) εντερική μικροχλωρίδα στο πλαίσιο τηςφλεγμονή(με βάση το [64–69]).

Στην περίπτωση της δυσβίωσης της εντερικής μικροχλωρίδας, ο αριθμός των κοινών μικροοργανισμών μειώνεται υπέρ παθογόνων μικροοργανισμών, η συσσώρευση τοξινών (κυρίως ουρίας και αμμωνίας) και η ακεραιότητα του εντερικού επιθηλίου διαταράσσεται, γεγονός που με τη σειρά του οδηγεί σε την ανάπτυξη φλεγμονής. Όταν διακόπτεται η συνέχεια του εντερικού επιθηλίου, τα βακτήρια και τα βακτηριακά κυτταρικά συστατικά μετατοπίζονται. Αυτό οδηγεί σε μια κατάσταση όπου το ανοσοποιητικό σύστημα του εντέρου κατευθύνει μια προφλεγμονώδη απόκριση για την απομάκρυνση των παθογόνων βακτηρίων. Αυτό είναι δυνατό μέσω της έκκρισης IL-1 και IL-6 από εντερικά επιθηλιακά κύτταρα, με την προώθηση των αποκρίσεων Th1 και Th2 από τα δενδριτικά κύτταρα και τα μακροφάγα και με την παραγωγή υψηλότερων επιπέδων ειδικής IgG από Β κύτταρα. Όταν ένας βακτηριακός παράγοντας όπως το LPS δεσμεύεται στο σύμπλεγμα υποδοχέα (CD14-MD2-TLR4) εντός των μακροφάγων, έχει ως αποτέλεσμα την ενεργοποίηση του καταρράκτη σηματοδότησης με την ενεργοποίηση της ένδειξης p38 (πρωτεΐνη ενεργοποιημένη από μιτογόνο κινάσες), που οδηγεί στην παραγωγή σημαντικών ποσοτήτων φλεγμονωδών κυτοκινών, όπως INF-p, INF-y, IL-1b, IL-6, TNF-a και IL-12. Η παρουσία τοξικών ενώσεων που ονομάζονται ουραιμικές τοξίνες είναι μία από τις αιτίες φλεγμονής που επηρεάζει την ανάπτυξηνεφρόασθένεια [68,69] (Εικόνα 3Β).

4. Επίδραση της εντερικής μικροχλωρίδας στην ανάπτυξη τουΝεφρόΝοσήματα, με ιδιαίτερη έμφαση στο ρόλο του ανοσοποιητικού συστήματος

Οποιεσδήποτε ανωμαλίες της εντερικής μικροχλωρίδας που έχουν ως αποτέλεσμα την απορρύθμισή του μπορεί να οδηγήσουν σε φλεγμονή και έτσι να προκαλέσουν μια σειρά από ασθένειες, όπωςνεφρόδυσλειτουργία. Επί του παρόντος, οι αλλαγές που παρατηρούνται στην εντερική μικροχλωρίδα επηρεάζουννεφρώνδυσλειτουργία περιλαμβάνουν:

• Μειωμένη ποικιλότητα και αριθμός μικροοργανισμών, με κυριαρχία των πρωτεολυτικών βακτηρίων.

• Ένα φαινόμενο μετατόπισης των μικροοργανισμών που σχετίζεται με τον αποικισμό περιοχών του γαστρεντερικού σωλήνα που ήταν πολύ λιγότερο κατοικημένες μέχρι τώρα, και αλλαγές στην αναλογία αερόβιων και αναερόβιων βακτηρίων.

• Ο εντερικός επιθηλιακός φραγμός έχει διαταραχθεί. και

• Η παραγωγή ουραιμικών τοξινών [70,71].

Σε πολλές περιπτώσεις ατόμων μενεφρόασθένειες, συμπεριλαμβανομένων ακραίων περιπτώσεων νεφρικής ανεπάρκειας, επιταχύνεται η σύνθεση πολλών τοξικών ενώσεων στο ανθρώπινο σώμα, γεγονός που οδηγεί σε αύξηση της συγκέντρωσης των ουραιμικών τοξινών στο πλάσμα και στην εξέλιξη των νεφρικών παθήσεων. Μια φυσιολογική μικροχλωρίδα του εντέρου παράγει ενώσεις που φυσιολογικά απεκκρίνονται από τα νεφρά, αλλά οι οποίες μπορούν επίσης να θεωρηθούν δυνητικά τοξικές. Αυτό συμβαίνει με τη βακτηριακή ζύμωση των αμινοξέων τυροσίνης, τα οποία λαμβάνονται από τη διατροφή μέσω της κατανάλωσης κρέατος και γαλακτοκομικών προϊόντων, σε μια ένωση με τη μορφή π-κρεσόλης. Αυτό συμβαίνει και με τη ζύμωση της τρυπτοφάνης σε ινδόλη. Μετά την απορρόφηση στο κόλον, αυτές οι ενώσεις μεταβολίζονται στο ήπαρ και μετατρέπονται στις τοξικές μορφές του θειικού p-κρεσυλεστέρα και του θειικού π-ινδοξυλεστέρα [70-73]. Και οι δύο αυτές ενώσεις έχουν συγγένεια με την αλβουμίνη, πράγμα που σημαίνει ότι μπορούν να υπάρχουν στο ανθρώπινο σώμα με δύο μορφές: το ελεύθερο κλάσμα και το κλάσμα που συνδέεται με τον ορό. Ο τρίτος τύπος επιβλαβών ενώσεων που σχηματίζονται είναι οι αμίνες. Πιο συγκεκριμένα, είναι ενώσεις ζύμωσης χολίνης και φωσφατιδυλοχολίνης από εντερικά βακτήρια σε τριμεθυλαμίνη, οι οποίες μετατρέπονται στο ήπαρ σε Ν-οξείδιο τριμεθυλαμίνης (TMAO) (Πίνακας 2). Όλες αυτές οι τοξίνες αποβάλλονται κυρίως από το σώμα από τα νεφρά, και πιο συγκεκριμένα από τα νεφρικά σωληνάρια, και η υπερβολική ποσότητα αυτών των τοξινών οδηγεί σε βλάβη της νεφρικής λειτουργίας. Ως αποτέλεσμα της διακοπής της συνέχειας του εντερικού φραγμού, αυτές οι ενώσεις μπορεί επίσης να εισέλθουν στη συστηματική κυκλοφορία και να επηρεάσουν την ανάπτυξη καρδιαγγειακών παθήσεων καθώς και συμπτωμάτων του κεντρικού νευρικού συστήματος [74-77].

4.1. Χρόνια νεφρική νόσος

Η σημασία της μικροχλωρίδας του εντέρου στην εξέλιξη της χρόνιας νεφρικής νόσου απαιτεί την κατανόηση πολλών αλληλένδετων πτυχών, συμπεριλαμβανομένης της σύνθεσης, της δυναμικής, της σταθερότητας και των αλληλεπιδράσεων μεταξύ των βακτηρίων και του ανθρώπινου σώματος. Η ανάπτυξη της ΧΝΝ σχετίζεται σε μεγάλο βαθμό με τη συσσώρευση ουραιμικών τοξινών όπως το θειικό ινδοξύλιο, η θειική π-κρεσόλη και το Ν-οξείδιο της τριμεθυλαμίνης.

Η πρώτη τοξίνη είναι το p-indoxyl sulphate, το οποίο είναι ένα παράγωγο ινδόλης που παράγεται από το μεταβολισμό στο ήπαρ. Αυτή η ένωση είναι ένας συνδέτης για τον υποδοχέα ακρυλικού υδρογονάνθρακα και δρα ως μεταγραφικός ρυθμιστής. Σε ασθενείς με ΧΝΝ, αυτή η ένωση δεν απεκκρίνεται στα ούρα και συσσωρεύεται στο σώμα. Τα βιβλιογραφικά δεδομένα δείχνουν ότι η αποβολή αυτής της τοξίνης από το σώμα είναι εξαιρετικά δύσκολη και η αναλογία μείωσης της με τακτική αιμοκάθαρση είναι μόνο 31,8 τοις εκατό [78]. Επιστημονικές μελέτες σε ζωικά μοντέλα έχουν επίσης δείξει ότι το p-indoxyl sulphate μπορεί να βλάψεινεφρώνσωληναριακά κύτταρα και μεσολαβούν αλλαγές στην έκφραση του γονιδίου TGF-p1 και του αναστολέα της μεταλλοπρωτεϊνάσης των ιστών που σχετίζεται με τη σωληναρισιακή διάμεση ίνωση. Επιπλέον, μελέτες που διεξήχθησαν από την ομάδα του Ichii σε μοντέλα ποντικών έδειξαν την επίδραση αυτής της ουραιμικής τοξίνης στον αλλοιωμένο προφλεγμονώδη φαινότυπο των ποδοκυττάρων, ο οποίος συνοδεύτηκε από μειωμένη έκφραση γονιδίων ειδικά για αυτά τα κύτταρα, καθώς και μειωμένη βιωσιμότητά τους [79] . Επιπλέον, έχει επίσης αποδειχθεί ότι μια υπερβολική ποσότητα θειικού ινδοξυλίου επηρεάζει επίσης την ενεργοποίηση του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης στους νεφρούς των ποντικών [79,80].

Μια άλλη ουραιμική τοξίνη που είναι προϊόν της διάσπασης των αμινοξέων τυροσίνη και φαινυλαλανίνη είναι η θειική ρ-κρεσόλη που παράγεται στο ήπαρ. Στην περίπτωση των πλήρως λειτουργικών νεφρών, αυτή η ένωση απεκκρίνεται στα ούρα, η οποία εξαρτάται από τη σωληναριακή έκκριση από συγκεκριμένους μεταφορείς. Σε ασθενείς με ΧΝΝ, αυτοί οι μεταφορείς είναι εξασθενημένοι και η τοξίνη συσσωρεύεται στο σώμα [81,82]. Τα βιβλιογραφικά δεδομένα εκτιμούν ότι αυτή η τοξίνη δεν μπορεί να αφαιρεθεί αποτελεσματικά με αιμοκάθαρση και ο παράγοντας μείωσης είναι μόνο 29,1 τοις εκατό με τακτική αιμοκάθαρση [78]. Σε ζωικά μοντέλα, αυτή η ένωση έχει αποδειχθεί ότι οδηγεί στην αυξημένη έκφραση πολυάριθμων μεταγραφικών παραγόντων, όπως η φιμπρονεκτίνη και η L-ακτίνη στους λείους μυς εντός των εγγύς σωληναριακών κυττάρων. Επιπλέον, πειράματα σε ποντίκια με μερική νεφρεκτομή έδειξαν ότι η θειική π-κρεσόλη ήταν υπεύθυνη για την ενεργοποίηση του ενδονεφρικού συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης και επίσης οδήγησε σε διάμεση ίνωση και σπειραματοσκλήρωση [80]. Ερευνητικά δεδομένα που συγκέντρωσε η ομάδα Meijers, η οποία περιελάμβανε σχεδόν 500 ασθενείς, έδειξαν ότι υπάρχει συσχέτιση μεταξύ του επιπέδου της θειικής π-κρεσόλης και της ανάπτυξης ΧΝΝ. Αυτό αφορά κυρίως τον ρυθμό σπειραματικής διήθησης, οι τιμές του οποίου μειώθηκαν με την αύξηση της συγκέντρωσης της ουραιμικής τοξίνης που εξετάστηκε. Παρόμοια σχέση βρέθηκε σε ασθενείς με τελικό στάδιονεφρώναποτυχία που αντιμετωπίστηκε με αιμοκάθαρση, όπου σχετιζόταν με τον αυξημένο κίνδυνο θανάτου σε ασθενείς με αυξημένα επίπεδα θειικής p-κρεσόλης [81]. Η ερευνητική ομάδα με επικεφαλής τον Lin έδειξε ότι υπάρχει αρνητική συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων στον ορό του p-indoxyl sulfate και της p-cresol καινεφρώνλειτουργία σε ασθενείς με ΧΝΝ. Με βάση τις ληφθείσες μελέτες, διαπιστώθηκε ότι και οι δύο αυτές ουραιμικές τοξίνες ασκούν μια σειρά αρνητικών επιδράσεων σε πολυάριθμες κυτταρικές διεργασίες, όπως διέγερση οξειδωτικού στρες, ίνωση και φλεγμονώδεις αντιδράσεις. Επιπλέον, έχει διαπιστωθεί ότι τα υψηλά επίπεδα πλάσματος και των δύο αυτών τοξινών συσχετίζονται με την εξέλιξη στο τελικό στάδιονεφρώνασθένεια και αυξημένη θνησιμότητα σε ασθενείς με ΧΝΝ [83].

Το TMAO, ένα προϊόν διάσπασης της χολίνης, της φωσφατιδυλοχολίνης και της διατροφικής L-καρνιτίνης, θεωρείται επίσης μια εξαιρετικά σημαντική ουραιμική τοξίνη. Μελέτες έχουν δείξει ότι υπάρχει θετική συσχέτιση μεταξύ της συγκέντρωσης αυτής της ένωσης στο αίμα και της παρουσίας βακτηρίων από τις οικογένειες Clostridiaceae και Peptostreptococcacea [84]. Πειράματα σε ζωικά μοντέλα έδειξαν ότι η αυξημένη συγκέντρωση αυτής της ένωσης συσχετίστηκε σημαντικά με αύξηση της σωληναριακής διάμεσης ίνωσης, εναπόθεσης κολλαγόνου και αλλαγές στον βαθμό φωσφορυλίωσης του Smad3, που είναι ένας σημαντικός ρυθμιστής αυτής της διαδικασίας. Οι μελέτες που διεξήχθησαν από την ομάδα Tang έδειξαν μια συσχέτιση μεταξύ της συγκέντρωσης του TMAO και της ανάπτυξης και εξέλιξης της ΧΝΝ και στους ανθρώπους [85]. Οι μελέτες τους έδειξαν ότι τα αυξημένα επίπεδα αυτής της ουραιμικής τοξίνης συσχετίστηκαν με σχεδόν 70 τοις εκατό υψηλότερο κίνδυνο θανάτου σε ασθενείς με ΧΝΝ (ακόμα και μετά την προσαρμογή για τους παραδοσιακούς παράγοντες κινδύνου και την πρωτεΐνη CRP). Λόγω όλων των προαναφερθεισών αλλαγών που προκαλούνται από το TMAO και την αυξημένη θνησιμότητα ασθενών με ΧΝΝ που έχουν υπερβολικά επίπεδα αυτής της ουραιμικής τοξίνης, είναι εξαιρετικά σημαντικό και δικαιολογημένο να συνεχιστεί η περαιτέρω έρευνα που μπορεί να επιτρέψει τον λεπτομερή προσδιορισμό του ρόλου αυτής ένωση στην εξέλιξη της ΧΝΝ [86]. Επιπλέον, έχει αποδειχθεί ότι το TMAO εμπλέκεται σε αλλαγές στον κυτταρικό μεταβολισμό, δηλαδή επηρεάζει το μεταβολισμό της χοληστερόλης και των χολικών οξέων, είναι υπεύθυνο για τη διέγερση της έκφρασης των υποδοχέων σάρωσης στα μακροφάγα και τροποποιεί τον μεταφορέα της στερόλης στα το ήπαρ και τα έντερα [84-88].

Συνέπεια της συσσώρευσης ουραιμικών τοξινών στη ΧΝΝ είναι και η ίδια η εμφάνιση της νόσου και πιο συγκεκριμένα η επίδρασή της στην εντερική μικροχλωρίδα. Οι ασθενείς που έχουν διαγνωστεί με ΧΝΝ έχουν φτωχότερη διατροφή, ειδικά όταν πρόκειται για την κατανάλωση διαιτητικών ινών, χρησιμοποιούν συχνά αντιβιοτικά και συμπληρώματα σιδήρου από το στόμα και διατρέχουν κίνδυνο γαλακτικής οξέωσης. Επιπλέον, τέτοιοι ασθενείς χαρακτηρίζονται από βραδύτερη διέλευση των κυττάρων του παχέος εντέρου ή αλλαγές στα έντερα που σχετίζονται με υπερφόρτωση όγκου με συμφόρηση των εντερικών τοιχωμάτων, καθώς και εντερικό οίδημα. Αυτές οι αλλαγές αντικατοπτρίζονται στη σύνθεση της εντερικής μικροχλωρίδας. Μεταξύ των ασθενών με ΧΝΝ, μείωση του αριθμού των Lactobacillus spp. και Prevotella ssp. βακτήρια, που ανήκουν στη φυσιολογική μικροχλωρίδα του παχέος εντέρου, και σχεδόν 100 φορές περισσότερα βακτήρια από τις οικογένειες Enterobacteriaceae και Enterococcaceae, ο αριθμός των οποίων στη φυσιολογική μικροχλωρίδα είναι σημαντικά μικρότερος, βρίσκονται συχνά [5,89]. Η παρατηρούμενη δυσβίωση του γαστρεντερικού σωλήνα έχει συνέπειες και για τον ίδιο τον ανθρώπινο οργανισμό. Αυτό συμβαίνει επειδή οι στενές συνδέσεις μεταξύ του εντερικού επιθηλιακού φραγμού και της μετατόπισης βακτηρίων και συστατικών βακτηριακής προέλευσης χαλαρώνουν, γεγονός που πυροδοτεί μια ανοσολογική απόκριση που προκαλεί φλεγμονή. Η διαδικασία της εντερικής δυσβίωσης μπορεί επίσης να επηρεαστεί από άλλους μηχανισμούς που σχετίζονται με την αυξημένη έκκριση ουρίας από το γαστρεντερικό σωλήνα. Αυτό σημαίνει ότι οι υδρολυόμενοι μικροοργανισμοί με ουρία παράγουν μεγάλες ποσότητες αμμωνίας, στην οποία είναι ευαίσθητα τα κοινά βακτήρια του γαστρεντερικού συστήματος. Οι πιο κοινές αιτίες ανάπτυξης χρόνιας νεφρικής νόσου περιλαμβάνουν την παρουσία και την εξέλιξη της πρωτοπαθούς και δευτεροπαθούς σπειραματοπάθειας, της διαβητικής νεφροπάθειας και της υπερτασικής νεφροπάθειας [90,91].

4.2. Ιδιοπαθές Νεφρωσικό Σύνδρομο

Το ιδιοπαθές νεφρωσικό σύνδρομο (INS) είναι μία από τις σπειραματικές διαταραχές που χαρακτηρίζονται από οίδημα, πρωτεϊνουρία και υπολευκωματιναιμία. Αυτή η ασθένεια προκαλεί σπειραματοπάθεια σε παιδιά από ένα έως 30 τοις εκατό των περιπτώσεων στους ενήλικες, και τα ίδια τα παθογόνα εξακολουθούν να αποτελούν αντικείμενο έρευνας από πολλούς επιστήμονες. Έρευνες έχουν δείξει ότι το ανοσοποιητικό σύστημα εμπλέκεται έντονα στον παθομηχανισμό του σχηματισμού INS. Ο υποκείμενος μηχανισμός είναι η διαταραχή του φραγμού της σπειραματικής διαπερατότητας, η οποία προκαλείται από τη διέγερση των αντιγονοπαρουσιαστικών κυττάρων και των Β λεμφοκυττάρων ως απόκριση στην εμφάνιση αλλεργιογόνων ή λοιμώξεων. Ως αποτέλεσμα αυτής της διέγερσης, τα Τ λεμφοκύτταρα ενεργοποιούνται επίσης μέσω της παρουσίασης αντιγόνου και της παραγωγής κυτοκίνης. Τα βιβλιογραφικά δεδομένα δείχνουν πολυάριθμες αλλαγές στον πληθυσμό των Τ κυττάρων σε ασθενείς με INS. Οι πιο συχνά παρατηρούμενες αλλαγές περιλαμβάνουν μείωση του αριθμού των CD4 συν Τ βοηθητικών λεμφοκυττάρων (Th), η οποία σχετίζεται με την παρουσία κυτταροτοξικών CD8 συν Τ λεμφοκυττάρων, την ανισορροπία μεταξύ των λεμφοκυττάρων Th2 και Th1 και μειωμένη συχνότητα και λειτουργία του ρυθμιστικού Τ. λεμφοκύτταρα (Tregs), σε αντίθεση με την αυξημένη δραστηριότητα των κυττάρων Th17 [92].

Επιπλέον, αυτή η μονάδα έχει διαφορετικούς ιστοπαθολογικούς τύπους, συμπεριλαμβανομένης της νόσου ελάχιστης αλλαγής (MCN), της μεμβρανώδους νεφροπάθειας (MN), της εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρωσης (FSGS) και της μεμβρανικής πολλαπλασιαστικής σπειραματονεφρίτιδας (MPGN) [93]. Λόγω της μεγάλης ποικιλίας της νόσου, οι ερευνητές έχουν διερευνήσει εάν η εντερική δυσβίωση μπορεί να οδηγήσει σε ανάπτυξη (INS) και ποιοι πιθανοί παράγοντες μπορεί να προδιαθέτουν στην ανάπτυξη ή την εξέλιξη αυτής της νόσου. Λεπτομερής ανάλυση της εντερικής μικροχλωρίδας σε επίπεδο ποσοτικής και ποιοτικής διαφοροποίησης των ταξινομικών κατηγοριών που πραγματοποιήθηκε από την ομάδα He το 2021 [94] έδειξε ότι υπάρχουν διαφορές μεταξύ της μικροχλωρίδας υγιών και ασθενών με INS. Σε ασθενείς με INS, λιγότερα βακτήρια που ανήκουν στους ακόλουθους τύπους: Acidobacteria, Firmicutes: ιδιαίτερα κατηγορία Negativicutes, κατηγορία Selenomonadales, οικογένεια Veillonellaceae, Clostridiaceae και γένη: Dialister, Rombousia, Ruminiclostridium, Lachnospira, Alloprevotella, Alloprevotella, ανιχνεύθηκαν σε σύγκριση, σε υγιή άτομα. Υπήρξαν επίσης αλλαγές στους τύπους βακτηρίων όπως Parabacteroides spp., Bilophila spp., Enterococcus spp., Eubacterium spp., οι οποίες ήταν υψηλότερες στους ασθενείς με INS από ότι στους ελέγχους. Αυτές οι παρατηρήσεις οδήγησαν στην καθιέρωση ενός σαφούς συγκεκριμένου τύπου βακτηριακού προτύπου που μείωσε την ποσότητα των βακτηρίων ικανών να παράγουν SCFA σε ασθενείς με INS. Επιπλέον, καταδείχθηκαν σημαντικές σχέσεις μεταξύ επιλεγμένων κλινικών παραμέτρων και της παρουσίας μεμονωμένων βακτηρίων. Υπήρξε αρνητική συσχέτιση μεταξύ της συγκέντρωσης κρεατινίνης ορού και της εμφάνισης Burkholderiales, Barnesiella spp. ή Alcaligenaceae, καθώς και θετική συσχέτιση μεταξύ της πρωτεϊνουρίας και της εμφάνισης Coriobacteria, Nitrosomonadales, Verrucomicrobia και Blautia spp. Ωστόσο, οι στενές αλληλεπιδράσεις μεταξύ των κλινικών παραμέτρων και της ποσότητας και της ποικιλομορφίας της μικροχλωρίδας του εντέρου απαιτούν πολλή έρευνα για την πλήρη κατανόηση [95,96].

maca ginseng cistancheμπορώβελτίωση της λειτουργίας των νεφρών

Μεμβρανική Νεφροπάθεια και Μεσαγγειακή Πολλαπλασιαστική Σπειραματονεφρίτιδα

Η μεμβρανική νεφροπάθεια (ΜΝ) είναι επίσης ένας τύπος πρωτοπαθούς σπειραματονεφρίτιδας. Είναι μια από τις πιο κοινές αιτίες ανάπτυξης νεφρωσικού συνδρόμου σε ενήλικες σε όλο τον κόσμο. Η νόσος προκαλείται από ανοσολογικές διαταραχές που σχετίζονται με την παραγωγή αυτοαντισωμάτων έναντι των αντιγόνων PLA2R (υποδοχέας φωσφολιπάσης Α2) και HSD7A (Τύπος 1 Τομέα Θρομβοσποντίνης που περιέχει 7Α), τα οποία ανήκουν στην υποκατηγορία ανοσοσφαιρίνης IgG4. Η δεύτερη ασθένεια είναι η μεσαγγειακή πολλαπλασιαστική σπειραματονεφρίτιδα (MPGN) που μπορεί να εκδηλωθεί και ως νεφρωσικό σύνδρομο. Τα πιο κοινά συμπτώματα είναι η πρωτεϊνουρία, τα χαμηλά επίπεδα πρωτεΐνης στο αίμα, η υψηλή χοληστερόλη, τα υψηλά τριγλυκερίδια και το οίδημα. Χαρακτηριστικό γνώρισμα του MPGN είναι ο αυξημένος αριθμός μεσαγγειακών κυττάρων στα νεφρικά σπειράματα, που οδηγεί στη βλάβη τους. Λόγω της ποικιλομορφίας αυτών των ασθενειών και της ταξινόμησής τους ως ιστοπαθολογικούς υποτύπους του INS, ορισμένοι ερευνητές έχουν εξετάσει εάν η ανάπτυξη αυτών των νοσηρών οντοτήτων μπορεί να επηρεαστεί από εντερικούς μικροοργανισμούς [97,98]. Μελέτες έχουν δείξει ότι υπάρχουν διαφορές μεταξύ της ποσοτικής και της ποιοτικής κλίμακας της μικροχλωρίδας του εντέρου και των δύο οντοτήτων της νόσου που μελετήθηκαν. Μεγαλύτερες ποσότητες βακτηρίων που ανήκουν σε Proteobacteria και Gammaproteobacteria έχουν δειχθεί σε ασθενείς που έχουν διαγνωστεί με MN παρά με MPGN. Αυτό αφορούσε επίσης αλλαγές στις τάξεις των Enterobacteriales, Erysipelotrichales, Enterobacteriaceae, Rikenellaceae, Ruminococcaceae, της τάξης Coriobacteriia ή των γενών Tyzzerella, Alistipes, Lachnospira, Odoribacter, που ήταν κυρίαρχα σε ασθενείς με ΜΝ. Στην περίπτωση του MPGN, κυριαρχούσαν βακτήρια από την τάξη των Rhodobacterales, οι οικογένειες Phyllobacteriaceae και τα γένη Terrimonas και Mesorhizobium. Οι παρουσιαζόμενες διαφορές στα taxa μπορεί να χρησιμοποιηθούν στο μέλλον ως βιολογικοί διαγνωστικοί δείκτες για να βοηθήσουν στη διάκριση του MPGN από το MN [94,97].

4.3. Νεφροπάθεια IgA

Η IgA νεφροπάθεια είναι μια από τις πιο συχνές καταστάσεις που σχετίζονται με την πρωτοπαθή σπειραματονεφρίτιδα. Το σήμα κατατεθέν αυτής της νόσου είναι η σπειραματονεφρίτιδα που συνοδεύεται από την εναπόθεση της υποκατηγορίας IgA1 σε αυτές τις δομές. Ο κύριος υποδοχέας IgA είναι το CD89, το οποίο εκφράζεται στην επιφάνεια των μονοκυττάρων και παίζει σημαντικό ρόλο στην παθογένεση της νόσου. Όπως φαίνεται από τα αποτελέσματα μελετών που είναι διαθέσιμα στη βιβλιογραφία, μπορεί να θεωρηθεί ως προγνωστικός δείκτης ανάπτυξης της νόσου. Τα IgA παράγονται από τα έμπλαστρα Peyer στον λεμφοειδή ιστό του γαστρεντερικού βλεννογόνου. Αυτή η περιοχή αποτελείται από λεμφαδένες πλούσιους σε μεγάλο αριθμό Β λεμφοκυττάρων και ανάμεσά τους (στις περιοχές μεταξύ των συστάδων) μπορούμε να βρούμε Τ λεμφοκύτταρα. Ολόκληρη η δομή καλύπτεται με ένα στρώμα εξειδικευμένων Μ κυττάρων, τα οποία είναι υπεύθυνα για την πρόσληψη αντιγόνων (π.χ. βακτηριακά αντιγόνα) από τον εντερικό αυλό, τα οποία στη συνέχεια μεταφέρονται σε μακροφάγα ή δενδριτικά κύτταρα που εμπλέκονται στην παρουσίαση αντιγόνων στα Τ λεμφοκύτταρα . Εξαιτίας αυτού του γεγονότος, υπό την επίδραση βακτηριακών αντιγόνων παθογόνου προέλευσης ή κοινών έμπλαστρων Peyer ικανών να παράγουν IgA1, μια υπερβολική ποσότητα είναι το πρώτο βήμα στην ανάπτυξη της νεφροπάθειας [13,96,99,100]. Δεν υπάρχει αμφιβολία ότι η εντερική μικροχλωρίδα μπορεί να επηρεάσει την εξέλιξη αυτής της ασθένειας. Ως εκ τούτου, πολλοί ερευνητές έχουν τεκμηριώσει αυτές τις σχέσεις. Η ομάδα του De Angelis προσέγγισε το θέμα με τη μεγαλύτερη λεπτομέρεια, στο οποίο η μικροχλωρίδα των ασθενών με IgAN συγκρίθηκε όχι μόνο με την ομάδα ελέγχου, αλλά και με ασθενείς με προοδευτικά και μη εξελισσόμενα IgAN. Αυτή η μελέτη περιελάμβανε μια πολύ ολοκληρωμένη προσέγγιση, με την ανάπτυξη εξαρτώμενων από την καλλιέργεια και ανεξάρτητων μεθόδων, καθώς και τη συμπερίληψη της μεταβολομικής ανάλυσης. Οκτώ τύποι βακτηρίων εντοπίστηκαν σε όλες τις ομάδες ασθενών που μελετήθηκαν, οι κυρίαρχοι των οποίων ήταν εκπρόσωποι των Firmicutes, Bacteroidetes και Proteobacteria, που αποτελούν πάνω από το 98 τοις εκατό όλων των 16S rDNA και 16S rRNA. Υπήρχαν επίσης διαφορές μεταξύ της ανάλυσης 16S rDNA και 16S rRNA, που έδειξε τους τύπους των μεταβολικά ενεργών βακτηρίων. Στην περίπτωση των βακτηρίων Firmicutes, η μεταβολική τους δραστηριότητα αυξήθηκε σε ασθενείς με διάγνωση IgAN (και οι δύο υποτύποι) σε σύγκριση με τους μάρτυρες. Από την άλλη πλευρά, παρατηρήθηκε μια αντίστροφη σχέση για τα βακτήρια Bacteroidetes, τα οποία ήταν πιο πολλά σε ασθενείς από την ομάδα ελέγχου. Επιπλέον, παρατηρήθηκε ότι ο αριθμός τόσο των πλήρως όσο και των μεταβολικά ενεργών Πρωτεοβακτηρίων ήταν χαμηλότερος σε υγιή άτομα από ό,τι σε ασθενείς με IgAN, ενώ η αντίθετη σχέση βρέθηκε για τα Actinobacteria, τα οποία ήταν περισσότερα σε υγιή άτομα από αυτά που είχαν διαγνωστεί με IgAN [96] .

Άλλες μελέτες έχουν δείξει ότι σε ασθενείς με διάγνωση IgAN υπάρχει αύξηση του αριθμού των βακτηρίων από οικογένειες, όπως Enterobacteriaceae, Ruminococcaceae, Streptoccaceae, Eubacteriaceae και Lachnospiraceae. Υπήρξε επίσης μείωση σε τέτοια γένη βακτηρίων όπως Clostridium, Lactobacillus, Enterococcus και Bifidobacterium. Αν και ο τελευταίος τύπος βακτηρίων θεωρείται συνήθως ένας μικροοργανισμός με δυναμικό υπέρ της υγείας που εμπλέκεται σε έναν αριθμό ανοσοτροποποιητικών μηχανισμών, που αναστέλλει την ανάπτυξη παθογόνων ή παράγει SCFA, θα πρέπει να θυμόμαστε ότι με την εντερική δυσβίωση μπορεί να αυξήσει το επεμβατικό του δυναμικό . Η ποσότητα τους έχει επιβεβαιωθεί ότι είναι υψηλότερη από αυτή των υγιών ατόμων στην περίπτωση της ελκώδους κολίτιδας, γεγονός που μπορεί να υποδηλώνει ότι ορισμένα είδη βακτηρίων είναι ειδικά για τη νόσο και απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για την επιρροή τους στη διατήρηση της φυσιολογικής εντερικής ομοιόστασης [13, {3}}]. Ορισμένοι επιστήμονες, όπως το MN και το MGPN, έδειξαν σημαντικές σχέσεις μεταξύ των κλινικών παραμέτρων και της παρουσίας συγκεκριμένων μικροοργανισμών στην πορεία του IgAN. Αυτό αφορά τη συσχέτιση μεταξύ των υψηλών επιπέδων λευκωματίνης και του επιπολασμού του Prevotella spp. βακτήρια, τα οποία έχουν επίσης συσχετιστεί με βελτιωμένο μεταβολισμό της γλυκόζης και ευαισθησία στην ινσουλίνη. Οι ερευνητές παρατήρησαν αρνητική συσχέτιση μεταξύ της λευκωματίνης και των βακτηρίων των γενών Klebsiella, Citobacter και Fusobacterium. Επιπλέον, η συσχέτιση μεταξύ της εμφάνισης Kleb siella spp. και αυξημένη αποσύνθεση των εντερικών επιθηλιακών κυττάρων στο IgAN έχει επίσης αποδειχθεί [97].

4.4. Διαβητική Νεφροπάθεια

Η διαβητική νεφροπάθεια είναι μια από τις πιο σημαντικές επιπλοκές του διαβήτη παγκοσμίως και όπως φαίνεται από πολυάριθμες επιστημονικές μελέτες, η ανώμαλη εντερική μικροχλωρίδα μπορεί να εμπλέκεται στην ανάπτυξή του. Πολλές κλινικές δοκιμές έχουν βρει αυξημένο επίπεδο φλεγμονωδών δεικτών σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια. Η ίδια η αιτία της φλεγμονής δεν είναι πλήρως κατανοητή, αλλά εκτιμάται ότι μπορεί να σχετίζεται με ιστική βλάβη, τραύμα και ευαισθησία των ασθενών σε λοιμώξεις. Στη συνέχεια, ενεργοποιούνται τα ανοσοκύτταρα των Τ λεμφοκυττάρων, των μακροφάγων και των δενδριτικών κυττάρων τόσο του εγγενούς όσο και του προσαρμοστικού συστήματος, καθώς και άλλα μεταβολικά σήματα που συμβάλλουν στην εξέλιξη της νόσου. Διαταραχές στη μικροχλωρίδα του εντέρου έχουν παρατηρηθεί και τεκμηριωθεί τόσο για τον διαβήτη τύπου 1 όσο και για τον διαβήτη τύπου 2. Επομένως, μόνο λεπτομερείς μελέτες που μπορούν να παράγουν στοιχεία για την καλύτερη κατανόηση της αλληλεπίδρασης μεταξύ της εντερικής μικροχλωρίδας και του διαβήτη μπορούν να βοηθήσουν στην ανάπτυξη αποτελεσματικών θεραπειών όχι μόνο για τον ίδιο τον διαβήτη, αλλά και για τις επιπλοκές του, όπως η διαβητική νεφροπάθεια. Και για τους δύο υποτύπους του διαβήτη, υπάρχουν αρκετές αλληλεπιδράσεις μεταξύ των μικροοργανισμών και της εξέλιξης της νόσου. Αυτό ισχύει κυρίως για διαταραχές του φραγμού του εντερικού βλεννογόνου, που σχετίζεται με αυξημένη μετατόπιση βακτηρίων και βακτηριακών συστατικών που επηρεάζουν την ανάπτυξη φλεγμονής και αντίσταση στη σουλίνη. Επιπλέον, μελέτες μεταμόσχευσης κοπράνων που πραγματοποιήθηκαν από επιστήμονες έχουν δείξει ότι οι αλλαγές στην εντερική μικροχλωρίδα επηρεάζουν άμεσα την πορεία τόσο του διαβήτη τύπου 1 όσο και του τύπου 2 [101]. Ο αριθμός και η σύνθεση των μικροοργανισμών του εντέρου αλλάζει επίσης δραστικά κατά την ανάπτυξη του διαβήτη. Υπάρχει μείωση στον αριθμό των βακτηρίων, συμπεριλαμβανομένων των Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp. και Roseburia spp., τα οποία εμπλέκονται στη διαδικασία ανοσορύθμισης, στην παραγωγή SCFA και στη διαδικασία υποστήριξης της ακεραιότητας του εντερικού επιθηλίου με την παραγωγή σφιχτής σύνδεσης πρωτεΐνες. Στη θέση των κοινών μικροοργανισμών, βακτήρια με υψηλό παθογόνο δυναμικό, όπως Clostridium spp., Bacteroides spp., Betaproteoovibacter spp., Prevotella spp. ή Desulfovibrio spp., πολλαπλασιάζονται και αυξάνουν τη διαπερατότητα του φραγμού του εντερικού βλεννογόνου παράγοντας τοξίνες. Στην περίπτωση του διαβήτη τύπου Ι, η ανάπτυξη της Leptotrichia googfellowii, η οποία έχει ένα αντιγόνο στην επιφάνειά της που διεγείρει τα CD8 συν Τ κύτταρα να επιτεθούν στις παγκρεατικές νησίδες, έχει επίσης παρατηρηθεί λόγω του φαινομένου της μοριακής μίμησης, που επιτρέπει την ανάπτυξη διαβήτη. . Επιπλέον, ορισμένα από τα εντερικά μικροχλωρίδια (Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp., Clostridium spp., Bacteroides spp. ή βουτυρικά βακτήρια) μπορεί να συμμετέχουν στη διαδικασία της διαφοροποίησης των κυττάρων Treg, ο αριθμός των οποίων μειώνεται στον τύπο 1 και 2 διαβήτης [98,105].

Επιπλέον, η ανάπτυξη και η εξέλιξη του διαβήτη μπορεί να επηρεαστεί από αλλαγές στην ενδοκρινική λειτουργία των εντέρων και στη σύνθεση των μεταβολιτών που παράγονται από την εντερική μικροχλωρίδα. Τα βακτήρια που παράγουν βουτυρικό, ως ένα παράδειγμα SCFA (Lactobacillus spp., Bifidocacterium spp.), προστατεύουν από την ανάπτυξη διαβήτη προκαλώντας απόπτωση σε μακροφάγα παγκρεατικών νησίδων. Επιπλέον, το SCFA έχει τη λειτουργία της επαγωγής της έκκρισης GLP-1 (πεπτίδιο τύπου γλυκαγόνης-1), το οποίο βελτιώνει τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα και μειώνει την αντίσταση στην ινσουλίνη στον διαβήτη τύπου Ι, ενώ διεγείρει την έκκριση ινσουλίνης στον τύπο 2 διαβήτης. Υπάρχει μια πολύπλοκη σχέση μεταξύ της εντερικής μικροχλωρίδας, του εντερικού μεταβολισμού, της παθογένεσης του διαβήτη και της διαβητικής νεφροπάθειας [98,105,106].

5. Η σημασία της διατροφής στην εξέλιξη της ΧΝΝ

Σε ασθενείς με ΧΝΝ, οι διαταραχές της σύστασης του σώματος είναι πολύ συχνές, που προκύπτουν από το υπερβολικό σωματικό λίπος (που οδηγεί σε παχυσαρκία) που συνοδεύεται από μυϊκή απώλεια. Και οι δύο αυτοί παράγοντες όχι μόνο επηρεάζουν τα προβλήματα των ασθενών στην καθημερινή ζωή αλλά και μειώνουν σημαντικά την πρόγνωσή τους. Αυτό οφείλεται σε μεγάλο βαθμό στις μεταβολικές αλλαγές που συμβαίνουν κατά την πορεία της νόσου, δηλαδή, όπως φαίνεται στη βιβλιογραφία, στην ανισορροπία στη μεταβολική ισορροπία των ινσουλινοεξαρτώμενων ιστών. Αυτό σημαίνει ότι στους μύες των ασθενών με ΧΝΝ υπάρχει αύξηση των καταβολικών διεργασιών (ρυθμιζόμενες από γλυκαγόνη, γλυκοκορτικοστεροειδή, κατεχολαμίνες ή προφλεγμονώδεις κυτοκίνες), συνοδευόμενη από αύξηση των αναβολικών διεργασιών στον λιπώδη ιστό. Τέτοιες αλλαγές προκαλούνται από τη μειωμένη φυσική δραστηριότητα των ασθενών (με μειωμένη μυϊκή δύναμη), την ανάπτυξη μεταβολικής οξέωσης και την αντίσταση στην ινσουλίνη [107-109]. Η διαδικασία εξέλιξης της νόσου επηρεάζεται από τη διατροφική κατάσταση του σώματος του ασθενούς, δηλαδή από την ισορροπία μεταξύ της κατανάλωσης, της απορρόφησης και της χρήσης των θρεπτικών συστατικών από τον οργανισμό. Τα βιβλιογραφικά δεδομένα εκτιμούν ότι ο υποσιτισμός είναι παρών σε περίπου 20 τοις εκατό όλων των ασθενών που έχουν διαγνωστεί με ΧΝΝ, γεγονός που συσχετίζεται ισχυρά με τη σοβαρότητα της νόσου [110,111]. Ως εκ τούτου, σε πολλές περιοχές του κόσμου συγκροτούνται ομάδες ή επιτροπές ερευνητών, γιατρών και διατροφολόγων για να προετοιμάσουν λεπτομερείς συστάσεις σχετικά με τη διατροφή που χρησιμοποιείται κατά τη θεραπεία της ΧΝΝ, π.χ., το National Kidney Foundation (NKF) [112], American Dietetic Association. , Academy of Nutrition and Dietetics (ADA) [113], η Διεθνής Εταιρεία Νεφρικής Διατροφής και Μεταβολισμού (ISRNM) [114] και η Ευρωπαϊκή Ένωση Νοσηλευτών Αιμοκάθαρσης και Μεταμοσχεύσεων/Ευρωπαϊκή Ένωση Νεφρικής Φροντίδας (EDTNA/ERCA) [115]. Οι συστάσεις αυτών των ομάδων αφορούν μια σειρά παραγόντων, από συστάσεις σχετικά με τις ενεργειακές αξίες της δίαιτας, έως συστάσεις για την ποσότητα των καταναλωτών μακροθρεπτικών συστατικών (πρωτεΐνη, φωσφόρος, κάλιο ή νάτριο), βιταμίνες (βιταμίνες C, B12, D, φολικό οξύ), στην κατανάλωση μετάλλων. Πολύ συχνά, η επιλογή των κατάλληλων αναλογιών της δίαιτας εξαρτάται από την τιμή του ρυθμού σπειραματικής διήθησης (eGFR), καθώς και από τη σοβαρότητα των συννοσηροτήτων. Ωστόσο, δεν λειτουργούν όλες οι χώρες σε όλο τον κόσμο με τον ίδιο τρόπο και περιλαμβάνουν τη σύσταση ομάδων ειδικών για την ανάπτυξη τέτοιων κατευθυντήριων γραμμών. Επιπλέον, πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι οι εκθέσεις που συντάσσονται από ομάδες εμπειρογνωμόνων από μεμονωμένες χώρες διαφέρουν μεταξύ τους. Αυτό σχετίζεται με την ποικιλομορφία των προϊόντων διατροφής που καταναλώνονται σε μια δεδομένη περιοχή του κόσμου, καθώς και με το προφίλ τους, π.χ. την κυριαρχία των προϊόντων φυτικής προέλευσης στη διατροφή, αλλά και τη διαθεσιμότητα εξειδικευμένων τροφίμων για τους ασθενείς και το εύρος χρηματοδότηση υπηρεσιών υγείας που επιτρέπουν την τροποποίηση της σύνθεσης της διατροφής των ασθενών με ΧΝΝ. Πολλά βιβλιογραφικά δεδομένα που υποστηρίζονται από έρευνες δείχνουν ότι η ρύθμιση της διατροφής σε ασθενείς με ΧΝΝ που σχετίζεται, μεταξύ άλλων, με μείωση της κατανάλωσης πρωτεϊνών, λιπών, υδατανθράκων ή αντιοξειδωτικών, επηρεάζει τη θεραπευτική επιτυχία. Ωστόσο, αλλαγές στα θρεπτικά συστατικά και στα μακρο- και μικροστοιχεία ή μέταλλα που περιέχουν μπορεί να επηρεάσουν σημαντικά τη σύνθεση και την καλή λειτουργία των μικροβιωμάτων αυτών των ασθενών και μπορεί να υπάρξουν συνοδευτικές αλλαγές στις ανοσοτροποποιητικές διεργασίες. Επομένως, είναι εξαιρετικά σημαντικό να διασφαλιστεί η σωστή ομοιόσταση της διατροφής των ασθενών και η λειτουργία των μικροβιωμάτων τους, προκειμένου να αυξηθεί η πρόγνωση και η θεραπευτική επιτυχία [111,116].

6. Πώς να αποκαταστήσετε τη συμβίωση της μικροβίωσης του εντέρου;

Πολλοί επιστήμονες συζητούν μεθόδους αποτελεσματικής αποκατάστασης της συμβίωσης της μικροχλωρίδας του εντέρου σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία ως ένα από τα αντίμετρα στη διαδικασία εξέλιξης της νόσου. Ωστόσο, οι μελέτες που έχουν πραγματοποιηθεί μέχρι σήμερα παρέχουν μόνο περιορισμένα στοιχεία και αντιφατικές πληροφορίες σχετικά με την αποτελεσματικότητα των ενεργειών που έλαβαν οι ερευνητές. Η πρώτη προφανής στρατηγική είναι η αλλαγή της διατροφής τέτοιων ασθενών. Για τη χρόνια νεφρική νόσο, αυτή η δίαιτα είναι μάλλον χαμηλή σε φυτικές ίνες, φώσφορο και κάλιο. Αυτό, φυσικά, μεταφράζεται σε ανεπάρκειες πρεβιοτικών ενώσεων, συμπεριλαμβανομένης της κατανάλωσης σωστών ποσοτήτων γαλακτοκομικών προϊόντων πλούσιων σε βακτήρια γαλακτικού οξέος ή φρούτων και λαχανικών πλούσια σε φυτικές ίνες. Αρκετές μελέτες κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι η συμπερίληψη τροφών με υψηλή περιεκτικότητα σε φυτικές ίνες στη διατροφή μείωσε τα επίπεδα ουραιμικών τοξινών στον οργανισμό ασθενών με νεφρική νόσο [117-120]. Μια άλλη προσέγγιση είναι η συμπερίληψη προβιοτικών, πρεβιοτικών, ακόμη και συμβιωτικών στη διατροφή (Πίνακας 3). Οι ζωντανοί μικροοργανισμοί θεωρούνται προβιοτικά, τα οποία, σε κατάλληλα επιλεγμένη ποσότητα, έχουν θετική επίδραση στην ανθρώπινη υγεία, αυτό ισχύει κυρίως για βακτήρια γαλακτικού οξέος, αλλά και για ορισμένα στελέχη ζύμης ή μούχλας. Αυτοί οι μικροοργανισμοί χαρακτηρίζονται από την ικανότητα να αποικίζουν διάφορα περιβάλλοντα στο ανθρώπινο σώμα, ιδιαίτερα τα έντερα, όπου παίζουν βασικό ρόλο στην τόνωση της διέλευσης των εντερικών επιθηλιακών κυττάρων και διασφαλίζουν τη σωστή ανάπτυξη των κοινών μικροοργανισμών. Τα πρεβιοτικά είναι συστατικά τροφίμων που επηρεάζουν επιλεκτικά την ανάπτυξη μιας συγκεκριμένης ομάδας ή τύπου μικροοργανισμού με προβιοτικές ιδιότητες στο γαστρεντερικό σωλήνα [121-123].

Τα πρεβιοτικά μπορούν να εμφανιστούν φυσικά σε πολλά φυτά ή τεχνητά ως πρόσθετα τροφίμων ή φαρμακευτικά παρασκευάσματα. Ένα χαρακτηριστικό των πρεβιοτικών είναι το γεγονός ότι δεν αφομοιώνονται από ένζυμα στο ανθρώπινο σώμα και μπορούν να χρησιμοποιηθούν μόνο από συγκεκριμένους μικροοργανισμούς εξοπλισμένους με ενζυματική συσκευή για την αποσύνθεσή τους. Η τελευταία ομάδα είναι συμβιωτική, δηλαδή ένας συνδυασμός pro και πρεβιοτικών, τα οποία μαζί εμφανίζουν συνεργιστική δράση επηρεάζοντας την ανάπτυξη φυσιολογικής εντερικής μικροχλωρίδας. Επιπλέον, έχει αποδειχθεί ότι μπορούν να συμμετάσχουν στη μείωση της συγκέντρωσης ανεπιθύμητων τοξινών ή μεταβολιτών στο ανθρώπινο σώμα και επίσης εμπλέκονται στις διαδικασίες πρόληψης σήψης αντιδράσεων στα έντερα και στον σχηματισμό δυσκοιλιότητας ή διάρροιας [{{0 }}].

Η έρευνα με τη χρήση προβιοτικών, πρεβιοτικών ή συνδυασμού τους σε συμβιωτικά για την εξέλιξη των νεφρικών παθήσεων είναι σχετικά καινοτόμος. Αρκετές μελέτες αναφέρουν ότι η χρήση προβιοτικών μείωσε τη συγκέντρωση των ουραιμικών τοξινών, ιδιαίτερα της θειικής p-κρεσόλης και της p-indoxyl sulphate σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο και ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση [124]. Έρευνα που διεξήχθη από την ομάδα Ranganathan [125] και την ομάδα Alatriste [126] έδειξε ότι η χρήση προβιοτικών σε ασθενείς με ΧΝΝ που δεν υποβλήθηκαν σε αιμοκάθαρση μείωσε το επίπεδο ουρίας στον ορό. Επιπλέον, η ανάλυση μεμονωμένων συστατικών του ανοσοποιητικού συστήματος που διεξήχθη από την ομάδα Wang [127] έδειξε ότι η χρήση προβιοτικών για περίοδο 6 μηνών επέτρεψε τη μείωση των TNFa, IL-5 και IL{{9 }} επίπεδα. Στην περίπτωση της χρήσης πρεβιοτικών, πολλές ερευνητικές ομάδες έχουν δείξει μείωση των επιπέδων p-κρεζυλ θειικού ορού και πλάσματος κατά σχεδόν 20 τοις εκατό [128-130] και μείωση του TMAO ορού σε ασθενείς με διάγνωση ΧΝΝ [131] . Η χρήση πρεβιοτικών επηρεάζει επιπλέον το ανοσοποιητικό σύστημα μειώνοντας τα επίπεδα TNFa και IL-6, όπως συνέβη με τη χορήγηση προβιοτικών [132].

Λίγες μελέτες αναφέρουν επίσης τη χρήση προσροφητικών ενώσεων, συμπεριλαμβανομένης της AST-120, η οποία είναι ένα από του στόματος χορηγούμενο προσροφητικό άνθρακα που εμπλέκεται στην απομάκρυνση των ουραιμικών τοξινών [133,134]. Έχει αποδειχθεί ότι αυτή η ένωση προσροφά το θειικό π-ινδοξύλιο και του επιτρέπει να μειώσει τον ρυθμό μείωσης της νεφρικής λειτουργίας ή να καθυστερήσει την έναρξη της θεραπείας αιμοκάθαρσης. Ωστόσο, παρά την προηγμένη εργασία σε ζωικά μοντέλα, η χρήση αυτής της ένωσης

στον άνθρωπο έχει εγκριθεί μόνο σε λίγες ασιατικές χώρες όπως η Ιαπωνία, η Κορέα και οι Φιλιππίνες [135]. Η σύγχρονη ιατρική επίσης αναζητά ολοένα και περισσότερο νέες, εξαιρετικά καινοτόμες μεθόδους αποκατάστασης της εντερικής συμβίωσης. Αυτό ισχύει για τη χρήση των λεγόμενων in ευφυών βακτηρίων, των οποίων η γενετική τροποποίηση επιτρέπει την παροχή θεραπευτικών παραγόντων στο σώμα ή την πρόσληψη ουραιμικών τοξινών [24,136,137]. Χρησιμοποιείται επίσης θεραπεία μεταμόσχευσης εντερικής μικροχλωρίδας, η οποία έχει χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία της χρόνιας διάρροιας που προκαλείται από κλωστρίδια, και οι τροποποιήσεις της σε ζωικά μοντέλα επιτρέπουν καλά αποτελέσματα στην αποκατάσταση της ισορροπίας της εντερικής μικροχλωρίδας σε άλλες ασθένειες [138,139].

Εκτός από τις διατροφικές εκτιμήσεις, θα πρέπει επίσης να δοθεί σημαντική προσοχή στο επίπεδο σωματικής δραστηριότητας σε ασθενείς με ΧΝΝ. Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, σε αυτή την ομάδα ασθενών ο μεταβολισμός των μυών είναι σημαντικά μειωμένος και υπάρχει υπερβολική συσσώρευση λίπους στο σώμα που συνήθως προκαλείται από περιορισμό της κίνησης ή καθιστική ζωή. Εξαιτίας αυτού του γεγονότος αναπτύσσονται πολλές συννοσηρότητες, όπως καρδιαγγειακά νοσήματα, υπέρταση και διαβήτης. Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι η ενεργοποίηση των ατόμων με ΧΝΝ τους επιτρέπει να διατηρήσουν την ευημερία και να βελτιώσουν τη λειτουργική τους ικανότητα (ιδιαίτερα στο πλαίσιο της βελτίωσης της αερόβιας ικανότητας, της νεφρικής λειτουργίας και της μείωσης του κινδύνου άλλων συννοσηροτήτων) [140].

Λόγω του αυξανόμενου αριθμού περιπτώσεων ανάπτυξης ΧΝΝ μεταξύ των ανθρώπων, η έρευνα έχει επίσης αρχίσει να προσδιορίζει εάν η εξέλιξη αυτής της νόσου επηρεάζεται σημαντικά από άλλες πτυχές της ανθρώπινης ζωής, συμπεριλαμβανομένων όχι μόνο του τρόπου ζωής αλλά και των εθισμών. Ένα τέτοιο παράδειγμα είναι μια μελέτη της επίδρασης του καπνίσματος στην ανάπτυξη ΧΝΝ. Ωστόσο, τα αποτελέσματα που προέκυψαν δεν είναι μονοσήμαντα. Σε μελέτες των Yacoub και Habib, το κάπνισμα έχει αποδειχθεί ότι αυξάνει σημαντικά τον κίνδυνο ΧΝΝ σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου, ειδικά σε ασθενείς που έχουν διαγνωστεί με υπερτασική νεφροπάθεια. Ωστόσο, έρευνα που διεξήχθη από την ομάδα Xia με βάση τη μετα-ανάλυση των διαθέσιμων βιβλιογραφικών δεδομένων έδειξε ότι το κάπνισμα είναι ένας ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για ΧΝΝ. Απαιτείται περαιτέρω ολοκληρωμένη έρευνα για να διαπιστωθεί εάν η διακοπή του καπνίσματος μπορεί να μειώσει τη συχνότητα εμφάνισης ΧΝΝ στον γενικό ενήλικο πληθυσμό [141,142].

cistanche wirkungΓιανεφρική ενίσχυση

7. Συμπεράσματα

Η παθογένεση των χρόνιων νεφρικών παθήσεων περιλαμβάνει όχι μόνο την απορρύθμιση του ανοσοποιητικού, αλλά και τη γενετική ευαισθησία των ατόμων που πάσχουν από αυτό το είδος νόσου. Επιπλέον, ένας αριθμός περιβαλλοντικών παραγόντων εμπλέκεται στη διαδικασία εξέλιξης πολλών νεφρικών παθήσεων, οι οποίοι μπορεί να επηρεάσουν άμεσα και έμμεσα την εντερική μικροχλωρίδα και τις αλληλεπιδράσεις του με το ανθρώπινο σώμα. Αυτός είναι ο λόγος για τον οποίο η έρευνα που συνδυάζει μια ολοκληρωμένη προσέγγιση για το ρόλο της εντερικής μικροχλωρίδας σε διάφορα στάδια της εμφάνισης της νεφρικής νόσου γίνεται τόσο σημαντική. Ωστόσο, αυτό απαιτεί τη συμμετοχή γενετικών, ανοσολογικών και διατροφικών προσεγγίσεων στον προσδιορισμό των αλληλεπιδράσεων στον άξονα εντέρου-νεφρού. Μόνο συγκρίνοντας έναν μεγάλο αριθμό κατάλληλα επιλεγμένων ασθενών με συγκεκριμένες νεφρικές παθήσεις, ενεργούς και ανενεργούς μικροοργανισμούς που κατοικούν στα έντερα και τη συμμετοχή τους στη διαδικασία ανοσορύθμισης θα είναι δυνατό όχι μόνο να κατανοήσουμε τον επιπολασμό και την εξέλιξη της νόσου αλλά και να αναπτύξουμε αποτελεσματικά μεθόδους διάγνωσης και θεραπείας. Η έρευνα θα πρέπει επίσης να λάβει υπόψη διατροφικούς παράγοντες, οι οποίοι, όπως έχουν δείξει πολλές μελέτες, έχουν πολύ σημαντικό αντίκτυπο στη διαφοροποίηση των μικροοργανισμών και στην ανάπτυξη εντερικής δυσβίωσης. Η διατήρηση της εντερικής μικροχλωρίδας σε συνθήκες συμβίωσης είναι μια πρόκληση για ένα υγιές άτομο και είναι επίσης μια απαραίτητη πτυχή για την καταπολέμηση κάθε είδους ασθένειας και η εμφάνιση συγκεκριμένων ειδών, γενών ή ο αριθμός των αναλογιών μεμονωμένων βακτηριακών οικογενειών μπορεί να στο μέλλον να γίνουν πιθανοί διαγνωστικοί βιοδείκτες και αναμφίβολα θεραπευτικοί στόχοι που αντιμετωπίζει αυτή τη στιγμή η σύγχρονη ιατρική.

Συνεισφορές συγγραφέα: Conceptualization, PM, SM, JW, EG και IK-G.; γραφή—προετοιμασία πρωτότυπου σχεδίου, PM., SM, JW, EG και AB. συγγραφή 一 κριτική και επιμέλεια, IK-G. και WZ Όλοι οι συγγραφείς έχουν διαβάσει και έχουν συμφωνήσει με τη δημοσιευμένη έκδοση του χειρογράφου.

Χρηματοδότηση: Αυτή η εργασία υποστηρίχθηκε από την Ερευνητική Χορήγηση Αρ.

Σύγκρουση συμφερόντων: Οι συγγραφείς δηλώνουν ότι δεν υπάρχει σύγκρουση συμφερόντων.