9 κύριοι τύποι νεφρικών παθήσεων που σχετίζονται με την ανώμαλη ενεργοποίηση του συστήματος συμπληρώματος!

Αντίστοιχες ασθένειες και πιθανοί βιοδείκτες ή θεραπευτικές επιλογές

DKD

Το συμπλήρωμα δεν είναι η κύρια αιτία της DKD, αλλά μπορεί να προωθήσει την ανάπτυξη της DKD. Προηγούμενες μελέτες έχουν βρει ότι η υπεργλυκαιμία μπορεί να ενισχύσει το μονοπάτι της λεκτίνης του συμπληρώματος (MBL) και ορισμένες αναλύσεις του Μεντελίου έχουν δείξει ότι το σύστημα του συμπληρώματος παίζει αιτιολογικό ρόλο σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο (ΧΝΝ) με διαβήτη. Δείγματα νεφρικής βιοψίας από ασθενείς με DKD έδειξαν εστιακή εναπόθεση συμπληρώματος στα σπειράματα και η ανάλυση νεφρικής γονιδιακής έκφρασης βρήκε ενεργοποίηση γονιδίου του συμπληρώματος.

Κάντε κλικ στο Cistanche για νεφρική νόσο

Ωστόσο, επί του παρόντος δεν υπάρχουν αντίστοιχες συστάσεις για βιοδείκτες ή συστάσεις θεραπείας (με στόχο το σύστημα συμπληρώματος).

FSGS

Η πρόγνωση της εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρωσης (FSGS) σχετίζεται με τα επίπεδα C3 στο πλάσμα και οι νεφρικές βιοψίες δείχνουν ότι προϊόντα ενεργοποίησης του συμπληρώματος εναποτίθενται στη σκληρωτική περιοχή και τα ούρα περιέχουν επίσης υψηλά υποπροϊόντα ενεργοποίησης συμπληρώματος. Αξίζει να σημειωθεί ότι οι μεταλλάξεις των γονιδίων του συμπληρώματος δεν έχουν βρεθεί ότι είναι η αιτία του FSGS. Ωστόσο, το συμπλήρωμα ενεργοποιείται από μόλυνση, η οποία συχνά συνδέεται με την εμφάνιση και την ανάπτυξη του FSGS. Επομένως, ορισμένοι μελετητές πιστεύουν ότι η ενεργοποίηση του συμπληρώματος σχετίζεται με το FSGS, αλλά δεν είναι η αιτία του FSGS.

Νεφροπάθεια IgA και αγγειίτιδα που σχετίζεται με IgA με νεφρίτιδα

Τα τρέχοντα δεδομένα υποδηλώνουν ότι η ενεργοποίηση του συμπληρώματος είναι εξίσου σημαντική για τη νεφροπάθεια της ανοσοσφαιρίνης Α (IgA) και για την αγγειίτιδα που σχετίζεται με την IgA με νεφρίτιδα (IgAVN). Στις περισσότερες περιπτώσεις IgA νεφροπάθειας ή IgAVN, η ενεργοποίηση του συμπληρώματος καθοδηγείται από λεκτίνες 41-46 ή/και εναλλακτική ενεργοποίηση οδού 46-50, όπως επιβεβαιώνεται από μεγάλο αριθμό στοιχείων σε ορό, νεφρικό ιστό, ούρα και γενετικές μελέτες του IgAN, και μελέτες βιοψίας νεφρού, εντέρου και δέρματος του IgAVN. Και στις δύο περιπτώσεις, η ενεργοποίηση του συμπληρώματος που προκαλείται από την εναπόθεση του ανοσολογικού συμπλέγματος μεσαγγείου IgA είναι μια σημαντική αιτία σπειραματικής βλάβης.

Η συγκεκριμένη συσχέτιση μεταξύ της ενεργοποίησης του συμπληρώματος και της νεφροπάθειας IgA ή IgAVN χρειάζεται περαιτέρω επιβεβαίωση. Επειδή η μεσαγγειακή εναπόθεση C1q προβλέπει χειρότερα αποτελέσματα της νεφροπάθειας IgA μόνο σε ασιατικούς πληθυσμούς, είναι απαραίτητο να επιβεβαιωθεί περαιτέρω εάν υπάρχουν διαφορές στην ενεργοποίηση του συμπληρώματος μεταξύ των φυλών.

Επί του παρόντος, η κλινική έρευνα για τους αναστολείς του συμπληρώματος σε ασθενείς με νεφροπάθεια IgA και IgAVN θα πρέπει να ενισχυθεί περαιτέρω. Επί του παρόντος, κλινικές μελέτες φάσης 2 και φάσης 3 (n ＜ 200) υποδηλώνουν ότι οι αναστολείς του συμπληρώματος μπορούν να μειώσουν αποτελεσματικά τα επίπεδα πρωτεϊνουρίας σε ενήλικες ασθενείς με IgA νεφροπάθεια. Επιπλέον, οι αναστολείς του συμπληρώματος μπορεί να είναι πιο αποτελεσματικοί σε παιδιά με IgA νεφροπάθεια, επειδή τα παιδιά τείνουν να έχουν πλουσιότερα φλεγμονώδη συστατικά και λιγότερες σκληρωτικές βλάβες από τους ενήλικες.

MN

Η αιτία και ο κύριος οδηγός της μεμβρανώδους νεφροπάθειας (ΜΝ) είναι η παραγωγή αυτοαντισωμάτων και ο σχηματισμός ανοσοσυμπλεγμάτων, ακολουθούμενη από ενεργοποίηση του συμπληρώματος. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα της νεφρικής βιοψίας, σε ασθενείς με ΜΝ, η ενεργοποίηση του συμπληρώματος της κλασικής οδού είναι κυρίαρχη και η ενεργοποίηση άλλων οδών είναι σχετικά μικρότερη, γεγονός που οφείλεται σε μικρότερη εναπόθεση C1q. Ωστόσο, μια πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι αν και η εναπόθεση C1q είναι πράγματι μικρότερη στις συνήθεις εξετάσεις ανοσοφθορισμού, η εναπόθεση C1q θα αυξηθεί μετά τη θεραπεία με φορμαλίνη. Αυτό το εύρημα υποδηλώνει ότι η ενεργοποίηση της κλασικής οδού μπορεί να είναι πιο συχνή στη ΜΝ από ό,τι υποτίθεται προηγουμένως και απαιτείται περαιτέρω έρευνα.

Προς το παρόν, θα πρέπει να διεξαχθεί περισσότερη έρευνα σχετικά με την ενεργοποίηση του συμπληρώματος στη ΜΝ. Δεν υπάρχει συνιστώμενη θεραπεία (στοχεύοντας το σύστημα συμπληρώματος).

SLE και LN

Ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος (ΣΕΛ) και η νεφρίτιδα του λύκου (LN) σχετίζονται με πολλαπλές ενεργοποιήσεις του ανοσοποιητικού συστήματος, με την ενεργοποίηση του συμπληρώματος να είναι η κύρια αιτία εξωνεφρικής βλάβης, ενώ η νεφρική βλάβη σχετίζεται κυρίως με άλλες ενεργοποιήσεις του ανοσοποιητικού συστήματος.

Οι ειδικοί πιστεύουν ότι η δοκιμή συμπληρώματος σε ασθενείς με SLE και LN μπορεί να έχει κάποια κλινική σημασία, όπως ο έλεγχος εάν το C5 ενεργοποιείται στο πλάσμα ή εάν το C5 ενεργοποιείται σε δείγματα νεφρικής βιοψίας, κάτι που μπορεί να καθοδηγήσει τη βέλτιστη χρήση του eculizumab/ravulizumab. Ωστόσο, έχουν επιφυλάξεις σχετικά με την ενεργοποίηση του C3 και τη χρήση αναστολέων C3. Επιπλέον, οι ειδικοί προτείνουν ότι δεν αναμένονται δυσμενείς αλληλεπιδράσεις μεταξύ των αναστολέων του συμπληρώματος και των υφιστάμενων τυπικών θεραπειών για SLE και LN.

APS

Το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο (APS) είναι μια αυτοάνοση νόσος που χαρακτηρίζεται από αρτηριακή, φλεβική ή μικροαγγειακή θρόμβωση ή υποτροπιάζουσα απώλεια εγκυμοσύνης που προκαλείται από αντισώματα σε μία ή περισσότερες πρωτεΐνες που δεσμεύουν τα φωσφολιπίδια (π.χ. βήτα-2 γλυκοπρωτεΐνη 1, προθρομβίνη, αννεξίνη Α5). . Το συμπλήρωμα έχει εμπλακεί στην παθογένεση τριών τύπων πρωτοπαθούς APS (αγγειακό, εγκυμοσύνη και καταστροφικό) και υπάρχουν ενδείξεις ενεργοποίησης της κλασικής οδού στο πρωτοπαθές APS, ακόμη και σε ασθενείς με APS σε ηρεμία (δηλ. χαμηλό κίνδυνο θρόμβωσης). Ορισμένες μελέτες υποδεικνύουν ότι τα υψηλότερα επίπεδα C5a και CSb{5}} στο πλάσμα σχετίζονται με υποτροπή της νόσου σε ασθενείς με APS. Μια σειρά πολυκεντρικών μελετών παρατήρησης έδειξε ότι τα χαμηλά επίπεδα C3 και C4 πριν από την εγκυμοσύνη συσχετίστηκαν με δυσμενή έκβαση εγκυμοσύνης, ενώ τα έντονα αυξημένα επίπεδα Bb και sC5b-9 στην αρχή της εγκυμοσύνης συσχετίστηκαν επίσης με δυσμενή έκβαση εγκυμοσύνης. Επί του παρόντος, αν και υπάρχει διπλή χρήση του eculizumab για τη θεραπεία του APS με άλλες θεραπευτικές επιλογές (όπως ενδοφλέβια ανοσοσφαιρίνη, ανταλλαγή πλάσματος ή κυκλοφωσφαμίδη), η απόδειξη της αποτελεσματικότητας είναι δύσκολο να αξιολογηθεί.

Συνοπτικά, για το καταστροφικό APS, οι αναστολείς του συμπληρώματος μπορεί να είναι μια κατάλληλη θεραπευτική επιλογή και η EULAR συνιστά να συμπεριληφθεί το eculizumab ως μία από τις θεραπευτικές επιλογές.

Αγγειίτιδα και νεφροπάθεια που σχετίζεται με το ANCA

In vivo, in vitro και κλινικά στοιχεία υποδεικνύουν ότι η ενεργοποίηση του συμπληρώματος εμπλέκεται στην αγγειίτιδα και τη νεφρική συμμετοχή που σχετίζεται με το κυτταροπλασματικό αντίσωμα κατά των ουδετερόφιλων (ANCA). Συνοπτικά, υπάρχουν ενδείξεις ότι οι εναλλακτικές και τερματικές οδοί του συμπληρώματος ενεργοποιούν το σύστημα του συμπληρώματος, οδηγώντας σε αγγειίτιδα και νεφρική συμμετοχή που σχετίζεται με το ANCA. Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι το Avacopan μπορεί να αποτρέψει τη νεφρική συμμετοχή σε αγγειίτιδα που σχετίζεται με το ANCA, αλλά η αναστολή του C6 δεν φαίνεται να επιτυγχάνει παρόμοια αποτελεσματικότητα.

Συνολικά, οι τρέχουσες μελέτες υποστηρίζουν τη χρήση του Avacopan στη θεραπεία της αγγειίτιδας που σχετίζεται με το ANCA και ορισμένα στοιχεία δείχνουν ότι το Avacopan μπορεί να θεραπεύσει τη νεφρίτιδα που σχετίζεται με το ANCA, να μειώσει τα επίπεδα λευκωματίνης στα ούρα των ασθενών και να βελτιώσει τον εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης (eGFR), αλλά αυτό χρειάζεται περαιτέρω επιβεβαίωση. Συνοπτικά, ορισμένοι ειδικοί προτείνουν ότι το Avacopan + rituximab ή η κυκλοφωσφαμίδη μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία της αγγειίτιδας και της νεφροπάθειας που σχετίζεται με το ANCA (νεφρική προσβολή).

TMA και HUS

Η θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια (TMAs) περιλαμβάνει το aHUS και το δευτερογενές HUS, αλλά η ορολογία αυτού του τύπου νόσου πρέπει να ενημερωθεί. Το Εθνικό Ίδρυμα Νεφρού (NKF) πιστεύει ότι τα TMA προκαλούν σύγχυση και δεν αντικατοπτρίζουν διαισθητικά την παθογένεια. Συνιστάται η υποδιαίρεση τους ανάλογα με το εάν το συμπλήρωμα εμπλέκεται στην παθογένεση των TMA.

Επί του παρόντος, τα περισσότερα στοιχεία υποστηρίζουν ότι η ενεργοποίηση του συμπληρώματος (διαταραχές εναλλακτικής και τερματικής οδού) είναι μια σημαντική αιτία του aHUS. Άλλες αιτίες (όπως ανεπάρκεια κοβαλαμίνης-c, χρήση ιντερφερόνης και αναστολέων αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα) μπορούν επίσης να προκαλέσουν TMA. Οι μελετητές πιστεύουν ότι τα TMA θα πρέπει να επαναταξινομηθούν ανάλογα με την αιτία της νόσου. Μόνο με την αποσαφήνιση της αιτίας του TMA και του HUS μπορεί να προσδιοριστεί η θεραπεία τους, όπως εάν θα σταματήσει η χρήση της ιντερφερόνης και θα ξεκινήσει η χρήση αναστολέων του συμπληρώματος. Ωστόσο, για το aHUS, η έναρξη των αναστολέων C5 είναι το χρυσό πρότυπο για τη θεραπεία του.

C3 σπειραματονεφρίτιδα και IC-MPGN

Η σπειραματονεφρίτιδα C3 και η μεμβρανοπολλαπλασιαστική σπειραματονεφρίτιδα του ανοσοσυμπλέγματος (IC-MPGN) σχετίζονται και οι δύο με την ανώμαλη ενεργοποίηση του συμπληρώματος. Ωστόσο, αξίζει να σημειωθεί ότι η αιτιολογία του IC-MPGN σε ενήλικες ασθενείς είναι συνήθως δευτερογενής, συχνά δευτερογενής σε λοίμωξη, ενώ η πρωτοπαθής IC-MPGN εμφανίζεται συχνά σε παιδιά. Επιπλέον, εάν η νόσος δεν ελεγχθεί, το IC-MPGN μπορεί να εξελιχθεί σε σπειραματονεφρίτιδα C3 και η μόλυνση είναι ο κύριος παράγοντας εξέλιξης της νόσου.

Αν και εξακολουθεί να υπάρχει διαμάχη σχετικά με τον ειδικό μηχανισμό της σπειραματονεφρίτιδας C3 και του IC-MPGN, όσον αφορά τη θεραπεία, οι αναστολείς συμπληρώματος + υποστηρικτική θεραπεία (αναστολείς αλδοστερόνης αγγειοτενσίνης ρενίνης, διατροφική παρέμβαση, μυκοφαινολάτη μοφετίλ, κ.λπ.) μπορούν να θεραπεύσουν αποτελεσματικά τη σπειραματονεφρίτιδα C3 και την IC- MPGN. Ωστόσο, κατά την επιλογή των κατάλληλων αναστολέων του συμπληρώματος, οι γιατροί θα πρέπει να δίνουν προσοχή σε σχετικούς βιοδείκτες. Ορισμένες περιπτώσεις υποδηλώνουν ότι οι ασθενείς με υψηλότερα επίπεδα sC5b-9 έχουν καλύτερη ανταπόκριση στην εκουλιζουμάμπη. Για αργά εξελισσόμενη σπειραματονεφρίτιδα C3 και IC-MPGN, η αποτελεσματικότητα της εκουλιζουμάμπης είναι περιορισμένη. Η βραχυπρόθεσμη αναστολή εναλλακτικής οδού συμπληρώματος μπορεί να είναι ευεργετική για ασθενείς με υψηλές βαθμολογίες δραστηριότητας, χαμηλό δείκτη χρονιότητας, πρωτεϊνουρία, νεφρωσικό σύνδρομο ή μειωμένο eGFR. Αυτοί οι ασθενείς μπορούν να συμμετάσχουν σε κλινικές μελέτες που σχετίζονται με το Avacopan, το Iptacopan ή το Pegtacopplan.

Περίληψη και μελλοντικές προοπτικές

Υπάρχουν πολλές ενδείξεις ότι η ενεργοποίηση ή η απορρύθμιση του συμπληρώματος παίζει ρόλο στην παθογένεση ολοένα και περισσότερων νεφρικών παθήσεων. Ωστόσο, σε διαφορετικές ασθένειες, το σύστημα του συμπληρώματος παίζει διαφορετικούς ρόλους, όπως ο πρωταγωνιστής, ο υποστηρικτικός ρόλος και μπορεί επίσης να είναι η αιτία της νόσου (aHUS) ή ο υποκινητής της χρόνιας νεφρικής βλάβης (όπως DKD και FSGS). Οι νεφρικές παθήσεις στις οποίες το σύστημα του συμπληρώματος παίζει πρωταγωνιστικό ρόλο είναι συνήθως σπάνιες ή/και έχουν σημαντική ετερογένεια. Επομένως, μόνο η παγκόσμια πολυεθνική συνεργασία μπορεί να επιτύχει ερευνητικές ανακαλύψεις. Οι ειδικοί συνοψίζουν τις ακόλουθες 3 μελλοντικές ερευνητικές προτεραιότητες.

Πώς το Cistanche αντιμετωπίζει τη νεφρική νόσο;

Cistancheείναι ένα παραδοσιακό κινέζικο φυτικό φάρμακο που χρησιμοποιείται εδώ και αιώνες για τη θεραπεία διαφόρων παθήσεων υγείας, μεταξύ των οποίωννεφρόασθένεια. Προέρχεται από τα αποξηραμένα στελέχη τουCistanchedeserticola, φυτό ιθαγενές στις ερήμους της Κίνας και της Μογγολίας. Τα κύρια ενεργά συστατικά του κιστανιού είναιφαινυλαιθανοειδέςγλυκοσίδες, εχινακοσίδη, καιακτεοσίδη, που έχει διαπιστωθεί ότι έχουν ευεργετικές επιδράσεις σενεφρόυγεία.

Η νεφρική νόσος, επίσης γνωστή ως νεφρική νόσος, αναφέρεται σε μια κατάσταση κατά την οποία τα νεφρά δεν λειτουργούν σωστά. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε συσσώρευση άχρηστων προϊόντων και τοξινών στο σώμα, οδηγώντας σε διάφορα συμπτώματα και επιπλοκές. Το Cistanche μπορεί να βοηθήσει στη θεραπεία της νεφρικής νόσου μέσω αρκετών μηχανισμών.

Πρώτον, το κιστάνσε έχει βρεθεί ότι έχει διουρητικές ιδιότητες, που σημαίνει ότι μπορεί να αυξήσει την παραγωγή ούρων και να βοηθήσει στην αποβολή των άχρηστων προϊόντων από το σώμα. Αυτό μπορεί να βοηθήσει στην ανακούφιση από την επιβάρυνση των νεφρών και στην πρόληψη της συσσώρευσης τοξινών. Προάγοντας τη διούρηση, η κιστάνα μπορεί επίσης να βοηθήσει στη μείωση της υψηλής αρτηριακής πίεσης, μια κοινή επιπλοκή της νεφρικής νόσου.

Επιπλέον, το κιστάνι έχει αποδειχθεί ότι έχει αντιοξειδωτική δράση. Το οξειδωτικό στρες, που προκαλείται από μια ανισορροπία μεταξύ της παραγωγής ελεύθερων ριζών και της αντιοξειδωτικής άμυνας του οργανισμού, παίζει βασικό ρόλο στην εξέλιξη της νεφρικής νόσου. βοηθούν στην εξουδετέρωση των ελεύθερων ριζών και στη μείωση του οξειδωτικού στρες, προστατεύοντας έτσι τα νεφρά από βλάβες. Οι φαινυλαιθανοειδείς γλυκοσίδες που βρίσκονται στο cistanche είναι ιδιαίτερα αποτελεσματικοί στην απομάκρυνση των ελεύθερων ριζών και στην αναστολή της υπεροξείδωσης των λιπιδίων.

Επιπλέον, το cistanche έχει βρεθεί ότι έχει αντιφλεγμονώδη αποτελέσματα. Η φλεγμονή είναι ένας άλλος βασικός παράγοντας για την ανάπτυξη και την εξέλιξη της νεφρικής νόσου. Οι αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες του Cistanche βοηθούν στη μείωση της παραγωγής προφλεγμονωδών κυτοκινών και αναστέλλουν την ενεργοποίηση των υποχρεωτικών οδών για τη φλεγμονή, ανακουφίζοντας έτσι τη φλεγμονή στα νεφρά.

Επιπρόσθετα, το cistanche έχει αποδειχθεί ότι έχει ανοσοτροποποιητικά αποτελέσματα. Στη νεφρική νόσο, το ανοσοποιητικό σύστημα μπορεί να απορυθμιστεί, οδηγώντας σε υπερβολική φλεγμονή και βλάβη των ιστών. Το Cistanche βοηθά στη ρύθμιση της ανοσολογικής απόκρισης ρυθμίζοντας την παραγωγή και τη δραστηριότητα των ανοσοκυττάρων, όπως τα Τ κύτταρα και τα μακροφάγα. Αυτή η ρύθμιση του ανοσοποιητικού βοηθά στη μείωση της φλεγμονής και στην πρόληψη περαιτέρω βλάβης στα νεφρά.

Επιπλέον, το cistanche έχει βρεθεί ότι βελτιώνει τη νεφρική λειτουργία προάγοντας την αναγέννηση των νεφρικών σωλήνων με κύτταρα. Τα νεφρικά σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο στη διήθηση και την επαναρρόφηση των άχρηστων προϊόντων και των ηλεκτρολυτών. Στη νεφρική νόσο, αυτά τα κύτταρα μπορεί να καταστραφούν, οδηγώντας σε βλάβη της νεφρικής λειτουργίας. Η ικανότητα του Cistanche να προάγει την αναγέννηση αυτών των κυττάρων βοηθά στην αποκατάσταση της σωστής νεφρικής λειτουργίας και στη βελτίωση της συνολικής υγείας των νεφρών.

Εκτός από αυτές τις άμεσες επιδράσεις στα νεφρά, το κιστανάκι έχει βρεθεί ότι έχει ευεργετικές επιδράσεις σε άλλα όργανα και συστήματα του σώματος. Αυτή η ολιστική προσέγγιση της υγείας είναι ιδιαίτερα σημαντική στη νεφρική νόσο, καθώς η πάθηση επηρεάζει συχνά πολλά όργανα και συστήματα. Το che έχει αποδειχθεί ότι έχει προστατευτικές επιδράσεις στο ήπαρ, την καρδιά και τα αιμοφόρα αγγεία, τα οποία επηρεάζονται συνήθως από νεφρική νόσο. Προάγοντας την υγεία αυτών των οργάνων, το cistanche βοηθά στη βελτίωση της συνολικής νεφρικής λειτουργίας και στην πρόληψη περαιτέρω επιπλοκών.

Συμπερασματικά, το cistanche είναι ένα παραδοσιακό κινέζικο φυτικό φάρμακο που χρησιμοποιείται εδώ και αιώνες για τη θεραπεία της νεφρικής νόσου. Τα ενεργά συστατικά του έχουν διουρητικά, αντιοξειδωτικά, αντιφλεγμονώδη, ανοσοτροποποιητικά και αναγεννητικά αποτελέσματα, τα οποία βοηθούν στη βελτίωση της νεφρικής λειτουργίας και προστατεύουν τα νεφρά από περαιτέρω βλάβες. , το cistanche έχει ευεργετικά αποτελέσματα σε άλλα όργανα και συστήματα, καθιστώντας το μια ολιστική προσέγγιση για τη θεραπεία της νεφρικής νόσου.