2. Ζάχαρη ή Λίπος; Ανασκόπηση του νεφρικού σωληναριακού μεταβολισμού στο Health and Disease

Μεταβολισμός του τραυματισμένου νεφρού

Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, το εγγύς σωληνάριο είναι ο βασικός άξονας της επαναρρόφησης διαλυμένης ουσίας και άφθονα μιτοχόνδρια είναι απαραίτητα για την παραγωγή του ATP που απαιτείται για την υποστήριξη των μεταφορέων που απαιτούνται για την ανακύκλωση του φορτίου διαλυμένης ουσίας. Η παραγωγή ATP από μιτοχονδριακά ETC απαιτεί οξυγόνο. Επομένως, τα σωληνοειδή τμήματα, ειδικά τα εγγύς σωληνάρια, έχουν υψηλή ζήτηση οξυγόνου, καθιστώντας αυτά τα κύτταρα επιρρεπή σε νεφρική βλάβη. Το τμήμα S3 του εγγύς σωληνίσκου είναι ιδιαίτερα επιρρεπές σε τραυματισμό επειδή βρίσκεται βαθιά στο νεφρό και έχει χαμηλή ροή αίματος και τάση οξυγόνου. Η εξασθενημένη παροχή οξυγόνου λόγω αιμοδυναμικής διαταραχής (π.χ. σήψη και εξωσωματική κυκλοφορία) είναι βασικό χαρακτηριστικό πολλών νεφρικών βλαβών και οδηγεί σε σωληναριακή υποξία και διαταραχή της λειτουργίας. Η υψηλή έκφραση των μεταφορικών πρωτεϊνών στο εγγύς σωληνάριο καθιστά επίσης αυτό το σωληνοειδές τμήμα ευάλωτο σε τραυματισμό από τοξίνες (π.χ. υδράργυρος, μόλυβδος και αριστολοχικό οξύ) ή φάρμακα (π.χ. αμινογλυκοσίδες). Ο τραυματισμός μπορεί να συμβεί ως οξεία νεφρική βλάβη (ΑΚΙ) ή χρόνια νεφρική νόσο (ΧΝΝ), όπου ο τραυματισμός συντελείται, όπως σε υπέρταση ή διαβήτη. Στην κλινική πράξη, οι ασθενείς με ΑΚΙ διατρέχουν πολύ μεγαλύτερο κίνδυνο να αναπτύξουν ΧΝΝ και οι ασθενείς με ΧΝΝ είναι πιο πιθανό να αναπτύξουν ΑΚΙ, γεγονός που υποδηλώνει ότι οι δύο διαδικασίες είναι αλληλένδετες. Ωστόσο, μπορεί να υπάρχουν σημαντικές διαφορές στη διατροφική διαθεσιμότητα του νεφρού κατά την ανάρρωση από ΑΚΙ σε σύγκριση με τη ΧΝΝ. Ως εκ τούτου, η βιβλιογραφία για το μεταβολισμό της ΑΚΙ και της ΧΝΝ θα αναθεωρηθεί ξεχωριστά.

Νεφρικός Σωληναριακός Μεταβολισμός στην ΑΚΙ

Τα νεφρικά σωληνάρια με οξεία βλάβη μπορεί να υποστούν αποπτωτικό ή νεκρωτικό θάνατο ή να αποβληθούν λόγω μειωμένων συμφύσεων που προκύπτουν από αλλοιωμένη έκφραση της ιντεγκρίνης. Τα γύρω επιθηλιακά κύτταρα αποδιαφοροποιούνται, μεταναστεύουν και πολλαπλασιάζονται για να επιδιορθώσουν το κατεστραμμένο σωληναριακό επιθήλιο. Ο τρόπος με τον οποίο αυτά τα επιζώντα επιθηλιακά κύτταρα ανταποκρίνονται μπορεί να καθορίσει εάν ο νεφρός βιώνει επιτυχή επισκευή ή εξελίσσεται σε σωληναρισιακή διάμεση ίνωση.

ΑΚΙ και Αναερόβια Γλυκόλυση

Υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις ότι το FAO, η προτιμώμενη μεταβολική οδός για την παραγωγή ενέργειας στο εγγύς σωληνάριο, αναστέλλεται στο AKI, ευνοώντας το μεταβολισμό της γλυκόζης σε γαλακτικό (Εικόνα 3). Η γλυκόλυση αναφέρεται τεχνικά στον μεταβολισμό της γλυκόζης σε πυροσταφυλικό και ο όρος "αναερόβια γλυκόλυση" χρησιμοποιείται εδώ για να υποδηλώσει το μεταβολισμό της γλυκόζης σε πυροσταφυλικό ακολουθούμενο από γαλακτικό, σε αντίθεση με την οξείδωση της γλυκόζης (η γλυκόζη μεταβολίζεται σε πυροσταφυλικό και στη συνέχεια εισέρχεται στον κύκλο TCA ). Αυξημένη πρόσληψη γλυκόζης και αναερόβια γλυκόλυση έχουν επίσης περιγραφεί σε αρουραίους AKI που προκαλούνται από χλωριούχο υδράργυρο. Η βλάβη ισχαιμίας-επαναιμάτωσης (IRI) αυξάνει τα επίπεδα γαλακτικού και πυροσταφυλικού στον τραυματισμένο νεφρό και αυξάνει την έκφραση γλυκολυτικών ενζύμων όπως η εξοκινάση 2. Αυτές οι αλλαγές εμφανίζονται νωρίς στον αποδιαφοροποιημένο σωληνάριο, αλλά ενδείξεις υποξίας παραμένουν στα τελευταία στάδια των ατροφικών σωληναρίων. Έτσι, ο γλυκολυτικός μεταβολισμός υπάρχει σε επίμονα τραυματισμένα αποδιαφοροποιημένα σωληνάρια. Ωστόσο, δεν είναι σαφές εάν η γλυκόλυση είναι ο μηχανισμός που ευθύνεται για την αποτυχία της ανάκτησης των σωληναρίων ή αν απλώς αντανακλά τον επίμονο τραυματισμό.

Σχήμα 3. Η νεφρική βλάβη μεταβάλλει τον μεταβολισμό των κυττάρων του εγγύς σωληναρίου καταστέλλοντας την οξείδωση των λιπαρών οξέων και αυξάνοντας την αναερόβια γλυκόλυση. (Α) Τα υγιή κύτταρα εγγύς σωληναρίου (PT) βασίζονται στη χρήση της οξείδωσης λιπαρών οξέων από υπεροξισώματα και μιτοχόνδρια για τη δημιουργία ATP. Οι μεταγραφικοί παράγοντες όπως το PCG-1 και το PPAR-a αυξάνουν τη μιτοχονδριακή βιογένεση και την έκφραση γονιδίων που σχετίζονται με την οξείδωση των λιπαρών οξέων. Αντίθετα, η γλυκόλυση δεν είναι μια μεγάλη πηγή ενέργειας στο μη τραυματισμένο εγγύς σωληνάριο. Η βλάβη των νεφρών βλάπτει τη λειτουργία των μιτοχονδρίων και μειώνει την έκφραση των PGC-a και PPAR-a (B). Επομένως, η οξείδωση των λιπαρών οξέων μειώνεται και τα τραυματισμένα PT κύτταρα βασίζονται στη γλυκόλυση για να βοηθήσουν στην κάλυψη των ενεργειακών απαιτήσεων Η αναερόβια γλυκόλυση οδηγεί σε αυξημένα επίπεδα γαλακτικού οξέος. Δημιουργήθηκε από το BioRender.com.

ΑΚΙ καιΟξείδωση γλυκόζης

Υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις ότι ο ρόλος της οξείδωσης της νεφρικής σωληναριακής γλυκόζης στο AkI δεν έχει μελετηθεί τόσο όσο η γλυκόλυση σε εγγύς σωληνάρια που παράγουν νεφρικά σωληνάρια. Η οξείδωση της γλυκόζης προωθείται από την πυροσταφυλική αφυδρογονάση (PDH), η οποία μετατρέπει το πυροσταφυλικό σε ακετυλοσυνένζυμο α, το οποίο εισέρχεται στον κύκλο TCA για να σχηματίσει κιτρικό άλας. Το pDH μπορεί να ανασταλεί με τη φωσφορυλίωση κινασών πυροσταφυλικής αφυδρογονάσης (PDKs) στις θέσεις S232, S293 και S300. Η υποξία απέκλεισε την PDH προκαλώντας PDKs. 7 ημέρες μετά την IRI, υπήρξε μια αύξηση στην ανασταλτική φωσφορυλίωση των υπομονάδων PDH Ela στα νεφρικά σωληνάρια, η οποία παρέμεινε μέχρι τις 14 ημέρες και συνοδεύτηκε από σωληναριακή ατροφία, αυξημένη έκφραση γλυκολυτικού ενζύμου και συσσώρευση γαλακτικού. Αυτό υποδηλώνει ότι το αυξημένο πυροσταφυλικό που προκαλείται από το μεταβολισμό της γλυκόζης στα τραυματισμένα από υποξία σωληνάρια παράγει γαλακτικό χωρίς να εισέλθει στον κύκλο TCA. Η πλατίνα (ένας χημειοθεραπευτικός παράγοντας που συχνά περιορίζεται λόγω νεφροτοξικότητας) αυξάνει επίσης τη φωσφορυλίωση της PDH ενώ μειώνει τη νεφρική λειτουργία. ο αναστολέας PDK διχλωροξικό (DCA) βελτιώνει τη νεφρική βλάβη που προκαλείται από τη σισπλατίνη, μειώνει τη σωληναριακή απόπτωση και αποτρέπει την ανασταλτική φωσφορυλίωση της PDH. Έτσι, οι προσπάθειες να αυξηθεί η είσοδος πυροσταφυλικού στον κύκλο TCA ή η οξείδωση της γλυκόζης μπορεί να είναι προστατευτικές για το νεφρό.

Ωστόσο, το DCA αύξησε επίσης τον υποδοχέα που ενεργοποιείται από τον πολλαπλασιαστή υπεροξισώματος (PPAR-), έναν ρυθμιστή του FAO, επομένως τα ευεργετικά αποτελέσματα μπορεί επίσης να οφείλονται σε αυτές τις μεταβολικές αλλαγές.

Κάντε κλικ εδώ για να μάθετε περισσότερα σχετικάοι επιπτώσεις του Cistanche στα νεφρά

AKI, Μιτοχονδριακή βλάβη και οξείδωση λιπαρών οξέων

Η μιτοχονδριακή βλάβη είναι ένα σημαντικό χαρακτηριστικό της ΑΚΙ και σχετίζεται στενά με το μεταβολισμό. Το τελευταίο βήμα στην παραγωγή ενέργειας από λιπαρά οξέα περιλαμβάνει το μιτοχονδριακό ETC και την αναγέννηση του NAD συν από την ανηγμένη του μορφή, NADH. Έτσι, η μειωμένη λειτουργία ETC σε κατεστραμμένα μιτοχόνδρια μειώνει το NAD plus, το οποίο απαιτείται για τη γλυκόλυση και τη διατήρηση της παραγωγής ATP από λιπαρά οξέα ή οξείδωση γλυκόζης. ζωικά μοντέλα AKI δείχνουν δομική και λειτουργική βλάβη στα μιτοχόνδρια, όπως αποδεικνύεται από τη διόγκωση και τον κατακερματισμό, καθώς και την απώλεια της πρωτεΐνης ETC και τη μειωμένη παραγωγή ATP. Πολλοί παράγοντες συμβάλλουν στην επαγόμενη από το AKI μιτοχονδριακή δυσλειτουργία. Η υποξία, ένα κοινό χαρακτηριστικό του AKI, οδηγεί σε αυξημένη συσσώρευση ενεργών ειδών οξυγόνου (ROS), που μπορεί να αναστείλουν τα ένζυμα ETC. Στο AKI, η ισορροπία μεταξύ της μιτοχονδριακής σύντηξης και της σχάσης διαταράσσεται, οδηγώντας σε μιτοχονδριακό κατακερματισμό, ο οποίος ευαισθητοποιεί τα κύτταρα στην απόπτωση. Επιπλέον, τα μοντέλα σήψης του AKI δείχνουν μειωμένη έκφραση του συνενεργοποιητή PPAR-1 (PGC-1), ενός επαγωγέα της μιτοχονδριακής βιογένεσης. Η αναστολή του PGC-1 σχετίζεται με παρόμοιο βαθμό μειωμένης νεφρικής λειτουργίας και αυξημένη μιτοχονδριακή βλάβη. Η γενετική διαγραφή της PGC-1 στα νεφρικά σωληνάρια επιδείνωσε την επαγόμενη από ενδοτοξίνη AKI, ενώ η υπερέκφραση της PGC-1 ήταν προστατευτική έναντι της ισχαιμικής νεφρικής βλάβης. Συμπερασματικά, το υποξικό περιβάλλον της ΑΚΙ και η κυτταρική απόκριση σε αυτούς τους τραυματισμούς οδηγούν σε διαταραχή της μιτοχονδριακής λειτουργίας. Επιπλέον, η αποκατάσταση της μιτοχονδριακής βιογένεσης με PGC-1 μπορεί να βελτιώσει την απόκριση στο AKI.

Τα μιτοχόνδρια απαιτούνται για τη δημιουργία του ATP μέσω του μεταβολισμού των λιπαρών οξέων, επομένως η επαγόμενη από το AKI μιτοχονδριακή δυσλειτουργία συμβάλλει στην εξασθενημένη FAO. Η δραστηριότητα pGC-1 μπορεί να ενισχύσει την κυτταρική αναπνοή, καθώς τα εγγύς σωληνάρια που υπερεκφράζουν την PGC-1 in vitro πειράματα εξασθένησαν τη βασική αναπνευστική αναστολή που επάγεται από τον TNF- -. Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, τα επίπεδα NAD plus, τα οποία είναι απαραίτητα για τον FAO, μειώνονται στο AKI. Η αυξημένη εξάντληση NAD συν μέσω σωληνοειδών PARPs συμβάλλει στη μείωση του NAD συν :NADH κατά τη διάρκεια ενός ισχαιμικού τραυματισμού σε τρωκτικά. Επιπλέον, μεταβολομικές μελέτες από τα ούρα ποντικών που έχουν τραυματιστεί από ίριδα έδειξαν μειωμένη έκφραση και επίπεδα NAD συν των ενζύμων που εμπλέκονται στη βιοσύνθεση NAD συν. Ωστόσο, η υπερέκφραση της PGC-1 προκάλεσε τη βιοσύνθεση NAD συν και διέσωσε τα επίπεδα NAD συν, υποδηλώνοντας ότι η εξασθενημένη PGC-1 στο AKI μπορεί να προάγει περαιτέρω τραυματισμό μειώνοντας τα επίπεδα NAD plus. Επιπλέον, ο εξασθενημένος μεταβολισμός των λιπαρών οξέων μετά από IRI αποδόθηκε στη μειωμένη δραστηριότητα του CPT1, του ενζύμου που περιορίζει τον ρυθμό του FAO. Η ενίσχυση της CPT1 με τη συνθετική ένωση C75, έναν αναστολέα της συνθάσης των λιπαρών οξέων, βελτιώνει τη νεφρική βλάβη στα τρωκτικά. Τα δεδομένα με αναστολείς πρέπει να επιβεβαιωθούν με τη χρήση γενετικών μεθόδων, αλλά αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι η διαταραχή του FAO μπορεί να προκαλέσει και όχι απλώς να αντανακλά νεφρική βλάβη.

Πρόσφατες μελέτες υποδεικνύουν ότι το υπεροξίσωμα μπορεί επίσης να παίζει ρόλο στη νεφρική απόκριση στην ΑΚΙ, ιδιαίτερα στην ισχαιμική ΑΚΙ. Το υπεροξισώμα κατά προτίμηση οξειδώνει το VLCFA, μια διαδικασία που παράγει υπεροξείδιο του υδρογόνου (H2O2) και απαιτεί μεγάλες ποσότητες καταλάσης για το μεταβολισμό του H2O2. Έτσι, τα υπεροξισώματα μπορεί να είναι σημαντικά για την υποστήριξη του μιτοχονδριακού FAO και της σάρωσης αντιδραστικών ειδών οξυγόνου (ROS), τα οποία είναι απορυθμισμένα στο AKI. Το υπεροξισωμικό FAO μετρήθηκε με οξείδωση λιγνοκαΐνης VLCFA και η μείωσή του ήταν ανάλογη με τη διάρκεια της ισχαιμίας. Σε ισχαιμικό και επαγόμενο από σισπλατίνη AKI, η εξάλειψη της αποακετυλάσης sirtuin 5 που εντοπίζεται στο υπεροξίσωμα ήταν προστατευτική, μειώνοντας τα μιτοχόνδρια αλλά αυξάνοντας τον υπεροξισωμικό FAO. Σε ένα μοντέλο τραυματισμού με σισπλατίνη, η θεραπεία με τον PPAR- πρόσδεμα βεταΐνη εξασθένησε τη νεφρική βλάβη και αύξησε την έκφραση υπεροξισωμικής πρωτεΐνης. Αν και αυτά τα δεδομένα υποστηρίζουν έναν προστατευτικό ρόλο για τα υπεροξισώματα στο AKI, απαιτούνται περαιτέρω μελέτες που επηρεάζουν πιο άμεσα τη λειτουργία των υπεροξισωμάτων για να προσδιοριστεί καλύτερα εάν η αύξηση του FAO του υπεροξισώματος είναι προστατευτική έναντι του AKI.

Συνολικά, αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι ο οξύς τραυματισμός του νεφρού αναστέλλει την οξείδωση των λιπαρών οξέων και της γλυκόζης, μειώνει τη λειτουργία των μιτοχονδρίων και αυξάνει τη γλυκόλυση που οδηγεί σε γαλακτικό (Εικόνα 3). Οι προσπάθειες για την αύξηση της βιογένεσης και της λειτουργίας των μιτοχονδρίων ή για την προώθηση της οξείδωσης των λιπαρών οξέων και της γλυκόζης στα νεφρικά σωληνάρια μπορεί να βελτιώσουν τη σωληναριακή βλάβη και τη νεφρική λειτουργία.

Τυποποιημένο Cistanche

Νεφρικός Σωληναριακός Μεταβολισμός σε ΧΝΝ

Οξείδωση ΧΝΝ και λιπαρών οξέων

Ο νεφρικός μεταβολισμός είναι σημαντικά απορυθμισμένος σε ασθενείς με ΧΝΝ. Η αμερόληπτη μεταγραφομική μικροδιατομή σωληναριακών ενδιάμεσων δειγμάτων από ασθενείς με διαβητική και υπερτασική ΧΝΝ έδειξε μειωμένη έκφραση γονιδίων που σχετίζονται με το μεταβολισμό των λιπαρών οξέων, της γλυκόζης και των αμινοξέων. Αν και επηρεάστηκαν όλες οι μεταβολικές οδοί, η έκφραση των ενζύμων που σχετίζονται με το μεταβολισμό των λιπαρών οξέων ήταν ιδιαίτερα μειωμένη. Πιο συγκεκριμένα, η γονιδιακή έκφραση των βασικών ρυθμιστών του FAO Cpt1a και Ppara μειώθηκε σε μοντέλα ΧΝΝ τόσο σε ανθρώπους όσο και σε ποντίκια. Σε μια άλλη μελέτη, τα επίπεδα CPT1A στα ανθρώπινα σωληνάρια μειώθηκαν με μείωση του ρυθμού σπειραματικής διήθησης (eGFR) (δείκτης νεφρικής λειτουργίας) και αύξηση του ρυθμού ίνωσης. Μια άλλη ομάδα ασθενών με ΧΝΝ είχε αυξημένη συσσώρευση ακυλκαρνιτινών βραχείας και μέσης αλυσίδας και μειωμένο eGFR, αλλά καμία αλλαγή στις ακυλκαρνιτίνες μακράς αλυσίδας που μεταφέρονται από το CPT1a. Ο αποκλεισμός του FAO στα νεφρικά σωληνάρια in vitro με χρήση ετομοξίρου ή ρανολαζίνης οδήγησε σε υψηλότερα επίπεδα κυτταρικού θανάτου και αποδιαφοροποίησης. Τα αποδιαφοροποιημένα νεφρικά σωληναριακά κύτταρα συμβάλλουν στην εξέλιξη της σωληναριδικής διάμεσης ίνωσης. ο μηχανισμός με τον οποίο η μειωμένη FAO οδηγεί σε σωληναριακή αποδιαφοροποίηση δεν είναι πλήρως κατανοητός, αλλά η καταστροφή της Cpt1a σε καλλιεργημένα ενδοθηλιακά κύτταρα οδηγεί σε αποδιαφοροποίηση μέσω μιας εξαρτώμενης οδού Smad7/TGF- -.

Το AKI προκαλεί μιτοχονδριακή βλάβη και μειώνει το FAO, και οι προσπάθειες για μείωση της μιτοχονδριακής βλάβης ή βελτιστοποίηση του μεταβολισμού των λιπαρών οξέων έχουν βελτιώσει την απόκριση στο AKI, όπως περιγράφηκε προηγουμένως. Υπάρχουν αυξανόμενες ενδείξεις ότι η ενισχυμένη μιτοχονδριακή βιογένεση και/ή ο FAO μπορεί επίσης να είναι ευεργετική στο πλαίσιο της ΧΝΝ. Το ppargc1a είναι ένας ισχυρός επαγωγέας του Cpt1a και η γονιδιακή υπερέκφραση του στα νεφρικά σωληνάρια μειώνει τη σωληναριακή απόπτωση που προκαλείται από το φυλλικό οξύ. Η φαρμακολογική παρέμβαση με fenofibrate και etomoxir για την ενεργοποίηση του PPAR ή του αποκλεισμού της CPT1, αντίστοιχα, πραγματοποιήθηκε σε ένα μοντέλο μονόπλευρης απόφραξης ουρητήρα (UUO) στο οποίο η απολίνωση του ουρητήρα είχε ως αποτέλεσμα την ταχεία ανάπτυξη νεφρικής ίνωσης λόγω αντιπίεσης και φλεγμονής εντός 5-7 ημερών . Αν και πρόσφατα έχουν αναφερθεί επιδράσεις εκτός στόχου του etomoxir, αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι η ενίσχυση του FAO στα νεφρικά σωληνάρια από το Cpt1a ή το Ppara μπορεί να βελτιώσει την απόκριση σε νεφρική βλάβη.

Πρόσφατα, η γονιδιακή υπερέκφραση του Cpt1a στα νεφρικά σωληνάρια απέτρεψε τρία μοντέλα ΧΝΝ σε ποντίκια: νεφροπάθεια με φολικό οξύ, UUO και νεφροτοξικότητα που προκαλείται από αδενίνη. Η νεφροπάθεια με φολικό οξύ αποτελείται από μία μόνο ένεση φυλλικού οξέος που οδηγεί σε σωληναριακή κρυστάλλωση, με αποτέλεσμα σωληναριακή διάμεση ίνωση. Η αδενίνη, χορηγούμενη μέσω διατροφής για αρκετές εβδομάδες, προκάλεσε επίσης σωληναριακή εναπόθεση κρυστάλλων και ίνωση. Η υπερέκφραση cpt1a βελτίωσε τη μορφολογία των μιτοχονδρίων και την παραγωγή ΑΤΡ μετά από νεφροπάθεια με φολικό οξύ, επιπλέον της διάσωσης του FAO σε απομονωμένους ιστούς, όπως μετρήθηκε με μελέτες [14C]παλμιτικού. Αυτές οι κομψές μελέτες υποδεικνύουν έντονα ότι η αναστολή του FAO παίζει παθογόνο ρόλο στην εξέλιξη της σωληναριδικής διάμεσης ίνωσης.

Μοντέλα ΧΝΝ και οξείδωση λιπαρών οξέων

Κανένα μοντέλο ΧΝΝ τρωκτικού δεν μπορεί να αναπαράγει τέλεια ανθρώπινη ΧΝΝ. πολλά κοινώς χρησιμοποιούμενα μοντέλα ΧΝΝ έχουν ένα αρχικό συστατικό AKI (π.χ. IRI, νεφροπάθεια με φολικό οξύ και νεφροπάθεια με αριστολοχικό οξύ) και η επίδραση του FAO στην ΑΚΙ μπορεί να καθορίσει την εξέλιξη της ΧΝΝ. Πολλές μελέτες που σχετίζονται με τον FAO και τη ΧΝΝ έχουν χρησιμοποιήσει μοντέλα φυλλικού οξέος, γεγονός που εγείρει το ερώτημα: σε ποιο βαθμό η προστατευτική δράση του FAO οφείλεται στον ρόλο του στην οξεία φάση του τραυματισμού; Μια μελέτη έδειξε ότι η προστατευτική επίδραση της υπερέκφρασης Cpt1a παρέμεινε ακόμη και μετά τον ανασυνδυασμό που προκαλείται από τραυματισμό, υποδηλώνοντας ότι ο FAO μπορεί να δράσει μετά από οξύ τραυματισμό. Ωστόσο, μία ημέρα μετά την ένεση φυλλικού οξέος, χορηγήθηκε δοξυκυκλίνη σε επαγώγιμα Cpt1a ποντίκια που υπερέκφραζαν, εγείροντας το ερώτημα εάν το Cpt1a ρυθμίζει την οξεία φάση του τραυματισμού. το μοντέλο UUO είναι ένα κλασικό μοντέλο σωληναριδικής διάμεσης ίνωσης που είναι καταλληλότερο για την πρόκληση ταχέως προοδευτικής ίνωσης παρά για την εκτίμηση της επιθηλιακής βλάβης και αποκατάστασης. Δημοσιευμένες μελέτες υποδηλώνουν ενθαρρυντικά ότι η αυξημένη FAO μπορεί να είναι προστατευτική έναντι της ΧΝΝ, αλλά μελλοντικές μελέτες θα πρέπει επίσης να διερευνήσουν τον ρόλο του FAO σε πιο προοδευτικά μοντέλα που αντικατοπτρίζουν την υπερτασική νεφροσκλήρωση και/ή τη διαβητική νεφροπάθεια, δύο κύριες αιτίες νεφρικής νόσου τελικού σταδίου.

Cistanche Tubulosa

Οξείδωση λιπαρών οξέων και σωληναρισιακή διάμεση ίνωση

Αρκετοί μηχανισμοί υποδηλώνουν ότι η αύξηση του FAO μπορεί να μειώσει τη σωληναρισιακή διάμεση ίνωση. Η συσσώρευση λιπιδίων στους νεφρούς, είτε μέσω μειωμένου μεταβολισμού, αυξημένης πρόσληψης ή αυξημένης σύνθεσης, είναι χαρακτηριστικό της ανθρώπινης ΧΝΝ. Εκτός από την υπορρύθμιση του μεταβολισμού των λιπιδίων, η έκφραση του υποδοχέα λιπαρών οξέων CD36 ρυθμίζεται προς τα πάνω στη ΧΝΝ. Το γονίδιο CD36 ή η φαρμακολογική αναστολή σε ποντίκια είναι προστατευτικό έναντι των υπερτασικών μοντέλων ΧΝΝ. Αρκετές ερευνητικές ομάδες έχουν προτείνει ότι η περίσσεια λιπιδίων στα νεφρά προάγει την εξέλιξη της ΧΝΝ μέσω ενισχυμένης φλεγμονής, οξειδωτικού στρες και στρες στο ενδοπλασματικό δίκτυο (ER). Σύμφωνα με αυτό, τα ποντίκια με έλλειψη CD36 σε δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά προστατεύτηκαν επίσης από νεφρική βλάβη που προκαλείται από UUO με κατασταλμένες οδούς που μεσολαβούν στη φλεγμονή (π.χ. NF-κB) και το οξειδωτικό στρες. Τα ποντίκια που δεν είχαν εγγύς σωληναριακή ακετυλοτρανσφεράση καρνιτίνης, ένα ένζυμο που εξάγει περίσσεια ακυλοσυνενζύμων από τα μιτοχόνδρια, ανέπτυξαν αυθόρμητα απόπτωση, ίνωση και αυξημένο οξειδωτικό στρες. Αυτά τα ευρήματα επιταχύνθηκαν από μια δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά και σχετίστηκαν με μειωμένη λειτουργία των μιτοχονδρίων. Ωστόσο, η υπερέκφραση του CD36, ενώ αυξάνει τη συσσώρευση λιπαρού οξέος στα νεφρικά σωληνάρια, δεν είχε σημαντική επίδραση στον τραυματισμό που προκαλείται από στρεπτοζοτοκίνη, στο μοντέλο διαβήτη τύπου Ι ή στην ίνωση που προκαλείται από νεφροπάθεια με φυλλικό οξύ. Υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις που υποστηρίζουν το ρόλο του CD36 και της λιποτοξικότητας στην εξέλιξη της ΧΝΝ, αλλά η ακριβής συμβολή μπορεί να εξαρτάται από το μοντέλο τραυματισμού και άλλους τροποποιητικούς παράγοντες (π.χ. δίαιτα).

Ένας άλλος υποτιθέμενος μηχανισμός με τον οποίο η CPT1a και ο FAO μπορούν να μειώσουν την ίνωση είναι μέσω της οδού σηματοδότησης TGF. Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, τα ενδοθηλιακά κύτταρα που στερούνται Cpt1a έχουν αυξημένη αποδιαφοροποίηση μέσω της οδού TGF-/Smad7. Ομοίως, πρωτογενή νεφρικά σωληναριακά κύτταρα από ποντίκια που υπερέκφραζαν Cpt1a εμφάνισαν εξασθενημένη αποδιαφοροποίηση σε απόκριση στον TGF- 1. Αυτά τα δεδομένα in vitro πρέπει να επικυρωθούν in vivo και το ερώτημα εάν αυτές οι επιδράσεις της CPT1a εξαρτώνται από τον FAO παραμένει.

Η μειωμένη FAO μπορεί επίσης να προάγει τη σωληναριακή ατροφία μέσω της μειωμένης παραγωγής ATP, συστατικού της σωληναριακής διάμεσης ίνωσης. Η εξαρτώμενη από το Etomoxir αναστολή του FAO σε κύτταρα σωληναρίων in vitro αναστέλλει την παραγωγή ATP και αυξάνει την απόπτωση. Αυτό υποδηλώνει ότι η μειωμένη FAO μπορεί να οδηγήσει σε κυτταρικό θάνατο μέσω της μειωμένης παραγωγής ATP. Στα νεφρικά σωληνάρια, η αύξηση του Cpt1a βελτίωσε τη μορφολογία των μιτοχονδρίων μέσω ΕΜ, υποδηλώνοντας ότι η αύξηση του FAO μπορεί επίσης να ασκήσει προστατευτική δράση βελτιώνοντας τη λειτουργία των μιτοχονδρίων. Έτσι, ο FAO μπορεί να μειώσει τον σωληναριακό τραυματισμό και τη σωληναριακή διάμεση εξέλιξη μειώνοντας το οξειδωτικό στρες και τη φλεγμονή που προκαλείται από τη λιποτοξικότητα, μειώνοντας τη σωληναριακή σηματοδότηση TGF και βελτιώνοντας τη σωληναριακή επιβίωση μέσω βελτιωμένης παραγωγής ATP και μιτοχονδριακής λειτουργίας. Ωστόσο, η σχέση μεταξύ του FAO και της σωληναριδικής διάμεσης ίνωσης στη ΧΝΝ απαιτεί περαιτέρω μελέτες για την επιβεβαίωση αυτών των πιθανών μηχανισμών.

ΧΝΝ και Αναερόβια Γλυκόλυση

Τα ένζυμα που σχετίζονται με την αναερόβια γλυκόλυση είναι αυξημένα τόσο σε ανθρώπινα όσο και σε ζωικά μοντέλα ΧΝΝ. Αυτό δεν προκαλεί έκπληξη, καθώς η μιτοχονδριακή βλάβη είναι αναπόσπαστο μέρος της ΧΝΝ και η γλυκόλυση που οδηγεί στην παραγωγή γαλακτικού μπορεί να παράγει ΑΤΡ χωρίς την ανάγκη για λειτουργικά μιτοχόνδρια. Ο ρόλος της γλυκόλυσης στην εξέλιξη της ΧΝΝ είναι ασαφής. Στο μοντέλο UUO, η αναστολή της γλυκόλυσης από 2-δεοξυγλυκόζη και η έγχυση φακοϊού PKM2 RNAi ή θεραπεία με zymosan μειώνει την ίνωση καθώς και την ενεργοποίηση των μυοϊνοβλαστών. Ο μηχανισμός θεωρείται ότι διαμεσολαβείται από νεφρικούς ινοβλάστες (NRK-49F), με αυξημένη περιεκτικότητα σε γαλακτικό στους νεφρικούς ινοβλάστες και ενεργοποίηση μυοϊνοβλαστών (αυξημένη έκφραση ινονεκτίνης, -SMA και δείκτης πολλαπλασιασμού PCNA) μετά τη θεραπεία με PKM2. Μια άλλη ομάδα χρησιμοποίησε επίσης πορφύρα σε ποντίκια που είχαν τραυματιστεί από UUO και ανέφεραν μειωμένη ίνωση και σωληναριακή απόπτωση, αν και η in vitro επίδραση στην παραγωγή στρωματικού σώματος παρατηρήθηκε μόνο στους ινοβλάστες και όχι στα επιθηλιακά κύτταρα. Αυτές οι μελέτες υποδεικνύουν ότι ο αποκλεισμός της γλυκόλυσης αποτρέπει την ίνωση στο μοντέλο UUO, αν και τα ευεργετικά αποτελέσματα φαίνεται να προκαλούνται κυρίως μέσω των ινοβλαστών και όχι των κυττάρων των σωληναρίων.

Herba CistancheκαιΕκχύλισμα Cistanche

Άλλες μελέτες υποδεικνύουν ότι η αναερόβια γλυκόλυση μπορεί να είναι αβλαβής στη ΧΝΝ. Σε αντίθεση με την προστατευτική επίδραση του αποκλεισμού της PKM στο AKI, ο ενεργοποιητής PKM TEPP-46 μείωσε την έκφραση της φιμπρονεκτίνης και άλλων γονιδίων που σχετίζονται με τη μήτρα σε σωληνάρια ποντικών που έλαβαν στρεπτοζοτοκίνη. Το TEPP-46 βελτίωσε επίσης τον τραυματισμό των ποδοκυττάρων και το πάχος της βασικής μεμβράνης, επομένως η σωληναριακή προστασία μπορεί να οφείλεται σε μειωμένη σπειραματική βλάβη και πρωτεϊνουρία, αντί να επηρεάζει άμεσα τη σωληναριακή γλυκόλυση. Μια άλλη μελέτη χρησιμοποίησε μια νέα γενετική προσέγγιση για να διερευνήσει το ρόλο της γλυκόλυσης στη νεφρική βλάβη. Τα διαγονιδιακά ποντίκια που περιέχουν σημειακές μεταλλάξεις στο βασικό γλυκολυτικό ένζυμο 6-φωσφογλυκόζη-2 κινάση/φρουκτόζη-2,6-διφωσφατάση (PFKFB2) απενεργοποίηση είχαν μειωμένη γλυκολυτική ικανότητα. Αυτά τα διαγονιδιακά ποντίκια με μειωμένη γλυκόλυση δεν προστατεύτηκαν από UUO ή ίνωση που προκαλείται από φυλλικό οξύ, η οποία επιδεινώθηκε σε διαγονιδιακά ποντίκια με τραυματισμό UUO. Το μοντέλο UUO στοχεύει στα άπω σωληνάρια και, αν και όχι αποκλειστικά, τα άπω σωληνάρια είναι πιο διατεθειμένα να βασίζονται στη γλυκόλυση για τον μεταβολισμό, επομένως ο πιο κοντινός τραυματισμός που σχετίζεται με τα σωληνάρια μπορεί να έχει διαφορετικό αποτέλεσμα. Μια άλλη πιθανότητα είναι ότι ορισμένες γλυκολυτικές ικανότητες μπορεί να είναι σημαντικές για την απόκριση τραυματισμού. Εάν ο τραυματισμός είναι αρκετά σοβαρός, μπορεί να απαιτηθεί γλυκόλυση για να παράγει προσωρινά ενέργεια μέχρι να γίνει αποκατάσταση. Μελλοντικές μελέτες θα πρέπει να διερευνήσουν κατά πόσον ο αποκλεισμός της γλυκολυτικής ικανότητας μετά την αρχική νεφρική βλάβη μπορεί να μειώσει την εξέλιξη της σωληναριδικής διάμεσης ίνωσης.

βιβλιογραφικές αναφορές

1. Coca, SG; Singanamala, S.; Parikh, CR Χρόνια νεφρική νόσος μετά από οξεία νεφρική βλάβη: Συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. Kidney Int. 2012, 81, 442–448.

2. Bonventre, JV Μηχανισμοί ισχαιμικής οξείας νεφρικής ανεπάρκειας. Kidney Int. 1993, 43, 1160–1178.

3. Ash, SR; Cuppage, FE Μετατόπιση προς αναερόβια γλυκόλυση στον αναγεννητικό νεφρό αρουραίου. Είμαι. J. Pathol. 1970, 60, 385–402.

4. Lan, R.; Geng, Η.; Singha, PK; Saikumar, Ρ.; Bottinger, EP; Weinberg, JM; Venkatachalam, MA Μιτοχονδριακή Παθολογία και Γλυκολυτική Μετατόπιση κατά την Ατροφία του Εγγύς Σωληναρίου μετά από ισχαιμική ΑΚΙ. Μαρμελάδα. Soc. Nephrol. 2016, 27, 3356–3367.

5. Eklund, Τ.; Wahlberg, J.; Ungerstedt, U.; Hillered, L. Διάμεσο γαλακτικό, ινοσίνη και υποξανθίνη σε νεφρό αρουραίου κατά τη διάρκεια της νορμοθερμικής ισχαιμίας και της επανακυκλοφορίας. Acta Physiol. Scand. 1991, 143, 279-286.

6. Zhou, HL; Zhang, R.; Anand, Ρ.; Stomberski, CT; Qian, Ζ.; Hausladen, Α.; Wang, L.; Rhee, ΕΡ; Parikh, SM; Karumanchi, SA; et al. Ο μεταβολικός επαναπρογραμματισμός από το σύστημα αναγωγάσης S-nitroso-CoA προστατεύει από τραυματισμό των νεφρών. Nature 2019, 565, 96–100.

7. Devalaraja-Narashimha, Κ.; Padanilam, BJ PARP-1 Αναστέλλει τη γλυκόλυση σε ισχαιμικούς νεφρούς. Μαρμελάδα. Soc. Nephrol. 2008, 20, 95–103.

8. Kim, J.; Devalaraja-Narashimha, Κ.; Το Padanilam, BJ TIGAR ρυθμίζει τη γλυκόλυση στα ισχαιμικά εγγύς σωληνάρια των νεφρών. Είμαι. J. Physiol. Physiol. 2015, 308, F298–F308.

9. Kim, JW; Tchernyshyov, Ι.; Semenza, GL; Dang, CV HIF-1-διαμεσολαβούμενη έκφραση της πυροσταφυλικής αφυδρογονάσης κινάσης: Ένας μεταβολικός διακόπτης που απαιτείται για την κυτταρική προσαρμογή στην υποξία. Cell Metab. 2006, 3, 177–185.

10. Lu, C.-W.; Lin, S.-C.; Chen, K.-F.; Lai, Υ.-Υ.; Tsai, S.-J. Η επαγωγή της πυροσταφυλικής αφυδρογονάσης κινάσης-3 από τον επαγόμενο από την υποξία παράγοντα-1 Προωθεί τη μεταβολική αλλαγή και την αντίσταση στα φάρμακα. J. Biol. Chem. 2008, 283, 28106–28114.

11. Galgamuwa, R.; Hardy, Κ.; Dahlstrom, JE; Blackburn, AC; Wium, Ε.; Rooke, Μ.; Cappello, JY; Tummala, Ρ.; Patel, HR; Chuah, Α.; et al. Το διχλωροξικό προλαμβάνει τη νεφροτοξικότητα που προκαλείται από τη σισπλατίνη χωρίς να διακυβεύεται οι αντικαρκινικές ιδιότητες της σισπλατίνης. Μαρμελάδα. Soc. Nephrol. 2016, 27, 3331–3344.

12. Funk, JA; Schnellmann, RG Επίμονη διαταραχή της μιτοχονδριακής ομοιόστασης μετά από οξεία νεφρική βλάβη. Είμαι. J. Physiol. Physiol. 2012, 302, F853–F864.

13. Emma, ​​F.; Montini, G.; Parikh, SM; Salviati, L. Μιτοχονδριακή δυσλειτουργία σε κληρονομική νεφρική νόσο και οξεία νεφρική βλάβη. Nat. Αιδ. Nephrol. 2016, 12, 267–280.

14. Che, R.; Yuan, Υ.; Huang, S.; Zhang, A. Μιτοχονδριακή δυσλειτουργία στην παθοφυσιολογία των νεφρικών παθήσεων. Είμαι. J. Physiol. Νεφρών. Physiol. 2014, 306, F367–F378.

15. Brooks, C.; Wei, Q.; Cho, SG; Dong, Z. Ρύθμιση της μιτοχονδριακής δυναμικής σε οξεία νεφρική βλάβη σε κυτταροκαλλιέργεια και μοντέλα τρωκτικών. J. Clin. Ερευνήστε. 2009, 119, 1275–1285.

16. Tran, Μ.; Tam, D.; Bardia, Α.; Bhasin, Μ.; Rowe, GC; Kher, Α.; Zsengeller, ZK; Akhavan-Sharif, MR; Khankin, EV; Saintgeniez, Μ.; et al. Το PGC-1 προάγει την ανάρρωση μετά από οξεία νεφρική βλάβη κατά τη διάρκεια συστηματικής φλεγμονής σε ποντίκια. J. Clin. Ερευνήστε. 2011, 121, 4003–4014.

17. Tran, MT; Zsengeller, ZK; Berg, ZKZAH; Khankin, EV; Bhasin, MK; Kim, W.; Clish, CB; Stillman, AHBIE; Karumanchi, SA; Rhee, CBCEP; et al. Το PGC1 οδηγεί τη βιοσύνθεση NAD συνδέοντας τον οξειδωτικό μεταβολισμό με την προστασία των νεφρών. Nat. Cell Biol. 2016, 531, 528–532.

18. Martin, DR; Lewington, AJ; Hammerman, MR; Padanilam, BJ Η αναστολή της πολυμεράσης πολυ(ADP-ριβόζης) εξασθενεί την ισχαιμική νεφρική βλάβη σε αρουραίους. Είμαι. J. Physiol. Κανονικός. Ενσωμάτωση. Comp. Physiol. 2000, 279, R1834–R1840.

19. Idrovo, JP; Yang, WL; Nicastro, J.; Coppa, GF; Wang, P. Η διέγερση της παλμιτοϋλτρανσφεράσης 1 της καρνιτίνης βελτιώνει τη νεφρική λειτουργία και εξασθενεί τη βλάβη των ιστών μετά από ισχαιμία/επαναιμάτωση. J. Surg. Res. 2012, 177, 157–164.

20. Gulati, S.; Singh, AK; Irazu, C.; Orak, J.; Rajagopalan, PR; Fitts, CT; Singh, Ι. Τραυματισμός ισχαιμίας-επαναιμάτωσης: Βιοχημικές αλλοιώσεις σε υπεροξισώματα νεφρού αρουραίου. Αψίδα. Biochem. Biophys. 1992, 295, 90–100.

21. Chiba, Τ.; Peasley, KD; Cargill, KR; Maringer, KV; Bharathi, SS; Mukherjee, Ε.; Zhang, Υ.; Holtz, Α.; Basisty, N.; Yagobian, SD; et al. Το Sirtuin 5 Ρυθμίζει την οξείδωση των λιπαρών οξέων του εγγύς σωληναρίου για προστασία από το AKI. Μαρμελάδα. Soc. Nephrol. 2019, 30, 2384–2398.

22. Negishi, Κ.; Noiri, Ε.; Sugaya, Τ.; Li, S.; Megyesi, J.; Nagothu, Κ.; Portilla, D. Ένας ρόλος της πρωτεΐνης που δεσμεύει τα λιπαρά οξέα του ήπατος στην οξεία νεφρική ανεπάρκεια που προκαλείται από σισπλατίνη. Kidney Int. 2007, 72, 348–358.

23. Kang, HM; Ahn, SH; Choi, Ρ.; Κο, Υ.-Α.; Han, SH; Chinga, F.; Park, ASD; Tao, J.; Sharma, Κ.; Pullman, J.; et al. Η ελαττωματική οξείδωση των λιπαρών οξέων στα επιθηλιακά κύτταρα των νεφρικών σωληναρίων έχει βασικό ρόλο στην ανάπτυξη της ίνωσης των νεφρών. Nat. Med. 2015, 21, 37–46.

24. Miguel, V.; Tituana, J.; Herrero, JI; Herrero, L.; Serra, D.; Cuevas-Delgado, P.; Barbas, C.; Rodriguez-Puyol, D.; Marquez Exposito, L.; Ruiz-Ortega, Μ.; et al. Η υπερέκφραση Cpt1a του νεφρικού σωληναρίου προστατεύει από την ίνωση των νεφρών αποκαθιστώντας τη μιτοχονδριακή ομοιόσταση. J. Clin. Ερευνήστε. 2021.

25. Lovisa, S.; LeBleu, VS; Tampe, Β.; Sugimoto, Η.; Vadnagara, Κ.; Carstens, JL; Wu, C.-C.; Hagos, Υ.; Burckhardt, BC; Pentcheva Hoang, Τ.; et al. Η μετάβαση από το επιθηλιακό σε μεσεγχυματικό προκαλεί διακοπή του κυτταρικού κύκλου και παρεγχυματική βλάβη στη νεφρική ίνωση. Nat. Med. 2015, 21, 998–1009.

26. Grande, MT; Sanchez-Laorden, B.; Lopez-Blau, C.; De Frutos, CA; Boutet, Α.; Arevalo, Μ.; Rowe, RG; Weiss, SJ; Lopez-Novoa, JM; Η μερική μετάβαση από το επιθηλιακό σε μεσεγχυματικό σαλιγκάρι από το Nieto, MA προκαλεί νεφρική ίνωση σε ποντίκια και μπορεί να στοχευτεί στην αναστροφή της εγκατεστημένης νόσου. Nat. Med. 2015, 21, 989–997.

27. Xiong, J.; Kawagishi, Η.; Yan, Υ.; Liu, J.; Wells, QS; Edmunds, LR; Fergusson, MM; Yu, Ζ.-Χ.; Rovira, II; Βρετανία, EL; et al. Μια Μεταβολική Βάση για Μετάβαση από Ενδοθηλιακό σε Μεσεγχυματικό. ΜοΙ. Cell 2018, 69, 689–698.e7.

28. O'Connor, RS; Guo, L.; Ghassemi, S.; Snyder, NW; Worth, AJ; Weng, L.; Kam, Υ.; Philipson, Β.; Trefely, S.; Nunez-Cruz, S.; et al. Ο αναστολέας CPT1a, το etomoxir επάγει σοβαρό οξειδωτικό στρες σε συγκεντρώσεις που χρησιμοποιούνται συνήθως. Sci. Απ. 2018, 8, 6289.

29. Hua, W.; Huang, Η.-Ζ.; Tan, L.-T.; Wan, J.-M.; Gui, Η.-Β.; Zhao, L.; Ruan, X.-Z.; Chen, Χ.-Μ.; Du, X.-G. Προκαλούμενη από CD36 απόπτωση ποδοκυττάρων που προκαλείται από λιπαρά οξέα μέσω οξειδωτικού στρες. PLoS ONE 2015, 10, e0127507.

30. Herman-Edelstein, Μ.; Scherzer, Ρ.; Tobar, Α.; Levi, Μ.; Gafter, U. Αλλοιωμένος μεταβολισμός νεφρικών λιπιδίων και νεφρική συσσώρευση λιπιδίων στην ανθρώπινη διαβητική νεφροπάθεια. J. Lipid Res. 2014, 55, 561–572.

31. Yang, Χ.; Okamura, DM; Lu, Χ.; Chen, Υ.; Moorhead, J.; Varghese, Ζ.; Ruan, XZ CD36 στη χρόνια νεφρική νόσο: Νέες ιδέες και θεραπευτικές ευκαιρίες. Nat. Αιδ. Nephrol. 2017, 13, 769–781.

32. Souza, ACP; Bocharov, AV; Baranova, IN; Vishnyakova, TG; Huang, YG; Wilkins, KJ; Hu, Χ.; Street, JM; Alvarez-Prats, Α.; Mullick, AE; et al. Ο ανταγωνισμός του υποδοχέα καθαρισμού CD36 από το πεπτίδιο 5Α αποτρέπει την εξέλιξη της χρόνιας νεφρικής νόσου σε ποντίκια ανεξάρτητα από τη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης. Kidney Int. 2016, 89, 809–822.

33. Moorhead, JF; Chan, MK; El-Nahas, Μ.; Varghese, Z. Λιπιδική νεφροτοξικότητα σε χρόνια προοδευτική σπειραματική και σωληναριδική νόσο. Lancet 1982, 2, 1309–1311.

34. Ruan, XZ; Varghese, Ζ.; Moorhead, JF Μια ενημέρωση για την υπόθεση της λιπιδικής νεφροτοξικότητας. Nat. Αιδ. Nephrol. 2009, 5, 713-721.

35. Okamura, DM; Pennathur, S.; Pasichnyk, Κ.; López-Guisa, JM; Collins, S.; Febbraio, Μ.; Heinecke, J.; Το Eddy, AA CD36 Ρυθμίζει το οξειδωτικό στρες και τη φλεγμονή στην υπερχοληστερολαιμική ΧΝΝ. Μαρμελάδα. Soc. Nephrol. 2009, 20, 495–505.

36. Kruger, C.; Nguyen, Τ.-Τ.; Breaux, C.; Guillory, Α.; Mangelli, Μ.; Fridianto, KT; Kovalik, J.-P.; Burk, DH; Noland, RC; Mynatt, R.; et al. Η ειδική κατάλυση εγγύς σωληναριακών κυττάρων της ακετυλοτρανσφεράσης καρνιτίνης προκαλεί νόσο των σωληναρίων και δευτεροπαθή σπειραματοσκλήρωση. Διαβήτης 2019, 68, 819–831.

37. Ding, Η.; Jiang, L.; Xu, J.; Bai, F.; Zhou, Υ.; Yuan, Q.; Luo, J.; Zen, Κ.; Yang, J. Η αναστολή της αερόβιας γλυκόλυσης καταστέλλει την ενεργοποίηση των νεφρικών διάμεσων ινοβλαστών και τη νεφρική ίνωση. Είμαι. J. Physiol. Renal Physiol. 2017, 313, F561–F575.

38. Wei, Q.; Su, J.; Dong, G.; Zhang, Μ.; Huo, Υ.; Οι αναστολείς της γλυκόλυσης Dong, Z. καταστέλλουν τη νεφρική διάμεση ίνωση μέσω αποκλίνουσες επιδράσεις στους ινοβλάστες και στα σωληναριακά κύτταρα. Είμαι. J. Physiol. Renal Physiol. 2019, 316, F1162–F1172.

39. Qi, W.; Keenan, ΗΑ; Li, Q.; Ishikado, Α.; Kannt, Α.; Sadowski, Τ.; Yorek, MA; Wu, IH; Lockhart, S.; Coppey, LJ; et al. Η ενεργοποίηση της πυροσταφυλικής κινάσης Μ2 μπορεί να προστατεύσει από την εξέλιξη της διαβητικής σπειραματικής παθολογίας και της μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας. Nat. Med. 2017, 23, 753–762.

40. Lee, Μ.; Harley, G.; Κατερέλος, Μ.; Gleich, Κ.; Sullivan, MA; Laskowski, Α.; Coughlan, Μ.; Fraser, SA; Mount, PF; Power, DA Η μετάλλαξη των ρυθμιστικών θέσεων φωσφορυλίωσης στο PFKFB2 επιδεινώνει τη νεφρική ίνωση. Sci. Απ. 2020, 10, 14531.

Leslie S. Gewin 1,2,3